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生长激素受体基因突变与非生长激素缺乏性矮身材的相关研究

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中华儿科杂志 2006年第11期44卷 859-864页

作者：宋昉戴耀华鲍秀兰陈晓丽金煜炜首都儿科研究所医学遗传研究室北京100020

目的了解生长激素受体(GHR)基因突变与非生长激素缺乏性矮小的相关性,以及GHR基因突变患儿的临床特点。方法(1)选择47例(男33例,女14例,年龄2～16岁)非生长激素缺乏而又显著矮小的患儿作为研究对象;80例身高正常的儿童(男49例,女31例,年... 详细信息

目的了解生长激素受体(GHR)基因突变与非生长激素缺乏性矮小的相关性,以及GHR基因突变患儿的临床特点。方法(1)选择47例(男33例,女14例,年龄2～16岁)非生长激素缺乏而又显著矮小的患儿作为研究对象;80例身高正常的儿童(男49例,女31例,年龄1～17岁)作为对照组。(2)应用PCR-SSCP和基因测序技术检测GHR突变。(3)通过家系成员和正常对照人群的基因分析以及氨基酸同源序列分析等,推测突变基因的性质。结果(1)在47例矮小患儿中有5例、4种不同的GHR基因突变:H56R、G148E、IVS6-30,-31CA>TG和IVS8+10G>C。5例患儿均为杂合突变,杂合突变个体的检出频率为10.6%(5/47)。(2)对照组的基因分析显示这些突变非多态性改变,初步认为H56R和G148E突变可能对蛋白功能产生影响。(3)确定了1种多态性突变:G168G(GGA>GGG)。该位点基因频率的分布在矮小儿童组和正常对照组之间的差异无统计学意义,但与西方白种人之间的差异有统计学意义。提示该突变可能是单核苷酸多态性改变,与身高没有相关关系。但该位点的等位基因存在人种的差异。结论非生长激素缺乏性矮身材患儿存在GHR基因杂合突变。

关键词：侏儒症受体促生长素突变序列分析 DNA 生长激素

运用MLPA技术分析脊髓性肌萎缩症患儿SMN1基因的部分缺失

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中华医学杂志 2015年第6期95卷 430-434页

作者：张文慧曹延延宋昉瞿宇晋白晋丽金煜炜王红首都儿科研究所遗传研究室北京100020

目的通过对运动神经元生存基因1（SMN1）部分缺失的脊髓性肌萎缩症（SMA）病例进行分析，探讨SMN1基因突变的多样性。方法采用多重连接探针扩增（MLPA）技术分析2011至2013年期间在首都儿科研究所遗传研究室进行基因诊断的7例临床疑似SM... 详细信息

目的通过对运动神经元生存基因1（SMN1）部分缺失的脊髓性肌萎缩症（SMA）病例进行分析，探讨SMN1基因突变的多样性。方法采用多重连接探针扩增（MLPA）技术分析2011至2013年期间在首都儿科研究所遗传研究室进行基因诊断的7例临床疑似SMA患儿的SMN基因拷贝数。选取SMN1和SMN2基因均为2拷贝的样品作为阴性对照，SMN1基因0拷贝同时SMN2基因2拷贝的样品为阳性对照。应用Coffalyser（版本22．02．2012）软件分析处理MLPA结果。根据MLPA试剂盒的说明判定SMN1和SMN2基因外显子7、8，以及SMN基因（SMN1＋SMN2）外显子1、4、6、8的拷贝数。结果7例SMA患儿的SMN1基因均发生了部分缺失。部分缺失类型共分为两种，类型一为SMN1基因仅外显子7缺失，类型二为SMN1基因外显子1、4、7缺失。两种类型的部分缺失均包含了SMN1基因外显子7的缺失。结论SMN1基因部分缺失进一步表明SMN基因结构不稳定。SMN1基因外显子7的缺失为SMA发病的主要原因。

关键词：脊髓性肌萎缩儿童基因缺失运动神经元生存基因多重连接探针扩增技术

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Angelman综合征的遗传学诊断

中华医学遗传学杂志 2009年第5期26卷 495-498页

作者：刘立军白晋丽瞿宇晋金煜炜王红宋昉首都儿科研究所遗传研究室北京100020

目的探讨Angelman综合征（Angelmansyndrome，AS）的遗传学诊断，为临床诊断和遗传咨询提供信息。方法应用甲基化特异性PCR（methylationspecificPCR，MS-PCR）对16例临床疑似AS病例进行基因诊断，并选择15号染色体特定区域内、外的短... 详细信息

目的探讨Angelman综合征（Angelmansyndrome，AS）的遗传学诊断，为临床诊断和遗传咨询提供信息。方法应用甲基化特异性PCR（methylationspecificPCR，MS-PCR）对16例临床疑似AS病例进行基因诊断，并选择15号染色体特定区域内、外的短串联重复序列作为遗传标记对MS—PCR诊断阳性的AS核心家系进行连锁分析，以进一步确定其分子病理学类型。结果应用MS-PCR技术诊断10例AS患儿，家系连锁分析显示10例AS患儿中有9例为15q11-13片段缺失型，1例为印记缺陷型。结论MS-PCR检测能够诊断大部分AS，家系连锁分析可进一步区分其具体的分子病理学类型。开展相关的遗传诊断对临床诊断、遗传咨询以及产前诊断都具有积极的作用。

关键词： Angelman综合征甲基化特异性PCR 短串联重复序列

一例由染色体不平衡易位t（5;15）导致的Prader-Willi综合征

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中华医学遗传学杂志 2010年第6期27卷 664-667页

作者：白晋丽王红杨艳玲宋昉北京首都儿科研究所遗传研究室 100020

目的对1例临床疑似Prader-willi综合征（Prader-Wil syndrome,PWS）的患儿进行遗传学诊断和分型.方法应用染色体核型分析结合甲基化特异性PCR（methylation-specific PCR,MS-PCR）及短串联重复序列（short tandem repeat,STR）家系连锁分析方法对患儿进行诊断和分子病理学分型.结果患儿染色体核型为45,XX,der（5）t（5;15）（q35;q13）,-15,存在5号与15号染色体之间的不平衡易位;甲基化特异性PCR及STR家系连锁分析方法进一步证实患儿为父源15号染色体不平衡易位导致的15q缺失型Prader-Willi综合征.结论临床疑似PWS的患儿应进行遗传学检查,以便获得确诊.细胞遗传学及分子遗传学方法的有效结合对于临床诊断、分辨不同病理类型、遗传咨询以及产前诊断都具有积极的作用.

关键词： Prader—Willi综合征 15号染色体甲基化特异性聚合酶链反应不平衡易位

基于脊髓性肌萎缩症注册队列人群的基因诊断技术应用调查分析

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中华检验医学杂志 2021年第8期44卷 743-748页

作者：白晋丽瞿宇晋宋昉曹延延贾妮王嘉金煜炜王红首都儿科研究所遗传研究室北京100020 首都儿科研究所儿童早期综合发展研究室北京100020

目的调查分析基于中国罕见病注册系统中脊髓性肌萎缩症(SMA)队列人群相关基因诊断技术的应用现况和发展趋势。方法本项横断面调查研究以2016年7月至2018年12月在首都儿科研究所注册登记的200例SMA患儿为研究对象,通过查阅注册信息、基... 详细信息

目的调查分析基于中国罕见病注册系统中脊髓性肌萎缩症(SMA)队列人群相关基因诊断技术的应用现况和发展趋势。方法本项横断面调查研究以2016年7月至2018年12月在首都儿科研究所注册登记的200例SMA患儿为研究对象,通过查阅注册信息、基因检测报告以及电话随访等方式获得患儿基本信息、疾病分型、基因型、基因诊断相关信息等。按照检测时间分层后,分别统计采用不同基因诊断技术的人数和构成比,采用Pearson相关分析基因诊断技术的应用与时间的相关性。结果除3例资料不全的病例,共纳入197例SMA病例。SMAⅠ、Ⅱ和Ⅲ型的患儿分别为37例(18.8%)、115例(58.4%)和45例(22.8%),SMN1基因纯合缺失和复合杂合变异病例分别为185(93.9%)和12例(6.1%)。2004—2017年SMA基因诊断技术有7种:以多重连接探针扩增技术(MLPA)为主,占54.1%(100/185),其次是聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)和一代测序,分别为22.7%(42/185)和10.3%(19/185),等位基因特异性PCR(AS-PCR)、实时定量PCR(qPCR)、全外显子组测序(WES)及变性高效液相色谱分析(DHPLC)分别9、6、5和4例,占2.2%~4.9%。MLPA的应用从2010年开始逐步增加(r=0.95,P0.05)。定量检测技术(MLPA、qPCR和DHPLC)的应用从2010年开始逐渐增高(r=0.94,P<0.05),定性检测技术(PCR-RFLP、一代测序、AS-PCR和WES)从2004年开始逐渐下降(r=-0.94,P<0.05)。纯合缺失与复合杂合变异的基因重复检测率分别为12.4%(23/185)和41.7%(5/12),差异有统计学意义(χ^(2)=5.86,P<0.05)。基因检测结果显示,同时提供SMN1、SMN2基因定量分析报告的构成比在2008—2015年为56.8%(21/37),2016—2017年上升至69.1%(56/81)。结论SMA基因检测技术从定性检测技术逐步发展为以MLPA和qPCR为主的定量检测技术。SMA定量检测报告不仅提供了SMN1致病基因的定量结果,也提供了SMN2修饰基因的定量结果。

关键词：肌萎缩,脊髓性分子诊断技术 SMN1基因 SMN2基因

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NMD逃逸机制及其在疾病治疗中的应用

遗传 2020年第4期42卷 354-362页

作者：程苗苗曹延延首都儿科研究所遗传室北京100020

无义介导的mRNA降解(nonsense-mediated mRNA decay, NMD)是指在病理或正常生理情况下mRNA上出现了提前终止密码子(premature termination codon, PTC),从而导致mRNA降解。它是一种广泛存在的mRNA质量监控机制。近年来,在多种疾病中发... 详细信息

无义介导的mRNA降解(nonsense-mediated mRNA decay, NMD)是指在病理或正常生理情况下mRNA上出现了提前终止密码子(premature termination codon, PTC),从而导致mRNA降解。它是一种广泛存在的mRNA质量监控机制。近年来,在多种疾病中发现某些PTC并未触发NMD,这种现象被称为NMD逃逸(NMD escape),然而其确切机制尚不十分清楚。目前公认的两个学说为:(1) PTC通读,即蛋白的翻译可以顺利通过PTC直至正常的终止密码子,产生全长蛋白;(2)翻译的重新启动,即蛋白翻译在PTC下游的潜在起始点重新开始直至终止密码子,产生N端截短蛋白。目前,通过利用PTC通读,越来越多的药物或小分子已被成功用于无义变异相关疾病的治疗。本文主要综述了NMD逃逸的机制及其在疾病治疗中的应用和进展,以期为进一步了解NMD逃逸及其相关应用概况提供参考。

关键词： NMD逃逸无义突变提前终止密码子 PTC通读

脊髓性肌萎缩症SMN1基因2+0基因型携带者的家系研究

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遗传 2021年第2期43卷 160-168页

作者：曹延延程苗苗宋昉瞿宇晋白晋丽金煜炜王红首都儿科研究所遗传室北京100020

脊髓性肌萎缩症(spinal muscular atrophy, SMA)是一种儿童时期较为常见的神经肌肉病,属于常染色体隐性遗传。绝大多数SMA由运动神经元存活基因1 (survival motor neuron 1, SMN1)的纯合缺失突变所致。而SMN1的2+0基因型个体作为一种特... 详细信息

脊髓性肌萎缩症(spinal muscular atrophy, SMA)是一种儿童时期较为常见的神经肌肉病,属于常染色体隐性遗传。绝大多数SMA由运动神经元存活基因1 (survival motor neuron 1, SMN1)的纯合缺失突变所致。而SMN1的2+0基因型个体作为一种特殊的SMA携带者,给携带者筛查以及家系的遗传咨询带来了巨大的挑战。已有研究表明,g.27134T>G和g.27706_27707delAT多态位点变异对于Ashkenazi犹太人群中的2+0基因型个体具有提示作用。为进一步探究这两个多态位点是否在中国人群也具有特异性,本研究纳入了44例家系成员和204例已知SMN1基因拷贝数的对照样本。44例家系成员来自于9个无关的SMN1基因纯合缺失的SMA家系,先证者双亲之一疑似为2+0基因型携带者。利用多重连接探针扩增(multiplex ligation-dependent probe amplification,MLPA)和短串联重复(short tandem repeat, STR)连锁分析进行基因型的鉴定以及多态位点的筛查,最终通过对家系三代成员或多子女家系两代成员的分析确定了9个家系中的10例个体为2+0基因型携带者,多态位点筛查显示1例携带3拷贝SMN1基因的个体同时存在g.27134T>G和g.27706_27707delAT多态位点的变异。因此,本研究通过对2+0基因型携带者的鉴定,为家系遗传病的诊断提供了精准的遗传咨询。g.27134T>G和g.27706_27707delAT多态位点可能与中国人群2+0基因型个体的关联度较低,尚需寻找中国人群特异的多态位点以提高2+0基因型携带者的检出率。

关键词：脊髓性肌萎缩 SMN1基因 2+0基因型 STR连锁分析多态位点

运动神经元存活基因1点突变的鉴定及其对全长运动神经元存活基因1转录表达的影响

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中华神经科杂志 2013年第2期46卷 100-106页

作者：白晋丽瞿宇晋李尔珍金煜伟曹延延王红宋昉首都儿科研究所遗传研究室北京100020 首都儿科研究所附属儿童医院神经内科

目的对2例脊髓性肌萎缩症（SMA）患者及其核心家系进行运动神经元存活基因1（SMN1）的点突变分析，评估2种SMN1点突变对全长SMN1基因（SMN1-fl）转录水平的影响，结合患者表型初步预测点突变对SMN蛋白及功能的影响。方法采用多重连接依... 详细信息

目的对2例脊髓性肌萎缩症（SMA）患者及其核心家系进行运动神经元存活基因1（SMN1）的点突变分析，评估2种SMN1点突变对全长SMN1基因（SMN1-fl）转录水平的影响，结合患者表型初步预测点突变对SMN蛋白及功能的影响。方法采用多重连接依赖性探针扩增技术、RT—PCR、克隆测序结合基因组序列分析进行SMN1基因拷贝数和点突变分析，利用患者父母的基因分析明确突变的传递关系。通过实时定量PCR技术分析患者体内SMN1-fl的转录水平。以50名无神经肌肉萎缩病史的个体作为健康对照组，健康个体为含2个SMN1基因拷贝的个体，而健康携带者为纯合缺失患儿的父母（含1个SMN1基因拷贝）。结果2例SMA患者的表型为Ⅱ型和Ⅲ型，SMN1基因分别存在***19GlyfsX21和***2Gly突变，突变均来自患者父亲。健康个体、健康携带者、携带***19GlyfsX21突变的患者和携带***2Gly突变的患者，其SMN1-flm RNA表达量分别为23．5±4．9、14．1±4．5、4．9±2．4和13．9±3．6。t检验结果表明，携带上述突变的2例患者，其SMN1-fl mRNA表达量均明显低于健康个体（t=3．322，P=0．011；t=6．964，P=0．000），而与健康携带者相比，***2Gly突变的患者SMN1-fl mRNA表达量差异无统计学意义（t=0．058，P=0．955），携带***19GlyfsX21突变的患者其SMN1-flm RNA表达量显著下降，差异有统计学意义（t=3．725，P=0．004）。结论共发现2种SMN1基因突变，***19GIyfsX21为国际尚未见报道的新突变，***2Gly突变首次在中国患者中发现。前者可能通过无义突变介导的mRNA降解途径使SMN1-fl mRNA转录水平显著下降，而后者则并不影响SMN1-flm RNA转录水平，对SMN蛋白功能的影响尚待研究。

关键词：肌萎缩脊髓性运动神经存活蛋白质1 点突变基因剂量核酸扩增技术

脊髓性肌萎缩症患儿中运动神经元生存基因转化的遗传分析

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中华医学遗传学杂志 2011年第6期28卷 606-611页

作者：贺圣晰葛绣山瞿宇晋金煜炜王红白晋丽宋昉首都儿科研究所医学遗传学研究室北京100020

目的探讨脊髓性肌萎缩症（spinalmuscularatrophy，SMA）患儿运动神经元生存基因1（survivalmotorneuron1，SMNj）向SMN2基因的转化及其与临床表型的关系。方法对417例SMNl第7外显子纯合缺失的患儿，应用聚合酶链反应-限制性片段长度多... 详细信息

目的探讨脊髓性肌萎缩症（spinalmuscularatrophy，SMA）患儿运动神经元生存基因1（survivalmotorneuron1，SMNj）向SMN2基因的转化及其与临床表型的关系。方法对417例SMNl第7外显子纯合缺失的患儿，应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态方法筛查SMNl第8外显子是否纯合缺失，并通过基因组测序、多重连接探针扩增以及克隆测序等方法进行转化基因类型的研究和验证。结果在417例患儿中，31例（7．4％）未发现第8外显子纯合缺失，基因组测序等实验证实这些患者均携带SMNl／SMNZ融合基因。根据基因互换的位置，共存在5种不同的转化类型：SMN2-17b／SMNlE8、sMN2-17a／SMNl17b、SMN2-E7／SMNl17a、SMNl16／SMN2E1／sMNlITa以及SMN2-E7／SMNl17a／SMN217b。SMN基因转化在I型～Ⅲ型患儿中均存在，10例经转化后SMN2拷贝数为3的I型～Ⅲ型患儿的平均生存年龄为5岁4月。结论中国SMA人群中存在SMNl基因的部分转化，并在一定程度上影响了患儿（尤其是I型）的生存。

关键词：脊髓性肌萎缩症运动神经元生存基因基因转化