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狼毒化学成分基于Mpro靶点的虚拟筛选及抗SARS-CoV-2活性分析

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中华中医药学刊 2024年第6期42卷 14-19,I0004页

作者：肖斌张梅芳罗昆张维库韩亚如吴思韩晓燕杜冠华折占飞内蒙古医科大学鄂尔多斯临床医学院中心实验室内蒙古鄂尔多斯017000 中国海洋大学青岛海洋生物医药研究院山东青岛266100 中日友好医院临床医学研究所北京100050 中国医学科学院北京协和医学院药物研究所药物靶点与新药筛选北京市重点实验室北京100050

目的对瑞香狼毒和狼毒大戟中的化学成分进行基于新型冠状病毒(Severe Acute Respiratory Syndrome-coronavirus-2,SARS-CoV-2)3CL水解酶(Mpro)的抑制剂虚拟筛选以及体外活性验证以为发现抗新型冠状病毒疾病(Corona Virus Disease 2019,COVID-19)治疗药物提供参考。方法以瑞香狼毒和狼毒大戟中的天然产物为研究对象,以Mpro为靶点,以Mpro晶体结构(PDB ID:6LU7)中的配体小分子N3为阳性对照,采用AutoDock Vina进行分子对接,对结合亲和力和结合构象进行分析并进行基于SARS-CoV-2 Mpro蛋白的体外抑制活性测试。结果与N3(亲和力为-7.7 kcal/Mol)相比,双黄酮类化合物狼毒素和异狼毒素呈现了最高的Mpro靶点亲和力(-9.7 kcal/Mol),且优于利托那韦、更昔洛韦、利巴韦林、氯喹、达芦那韦、阿巴卡韦等已知抗病毒药物以及其他天然产物的亲和力。对接构象分析发现二者均能有效占据Mpro蛋白结合位点并形成若干重要的氢键结合,其中以异狼毒素为最优,这对于二者与Mpro靶点的结合以及Mpro靶点抑制构象的稳定起着重要作用。异狼毒素在50μM浓度下显示出优于狼毒素的较好的Mpro体外抑制活性。结论狼毒素和异狼毒素具有基于Mpro靶点抑制SARS-CoV-2病毒的潜在活性,可作为结构优化和抗SARS-CoV-2体内外活性研究的先导化合物。

关键词：新型冠状病毒瑞香狼毒狼毒大戟冠状病毒3CL水解酶虚拟筛选

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基于网络药理学和血清药理学探讨海牡方治疗非小细胞肺癌的作用机制

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中国现代应用药学 2024年第13期41卷 1781-1789页

作者：马伟平李昕刘明刘红兵天津市第一中心医院药学部天津300000 中国海洋大学医药学院海洋药物教育部重点实验室山东青岛266003 青岛海洋科学与技术国家实验室海洋药物与生物制品功能实验室山东青岛266237 国家药品监督管理局海洋中药质量研究与评价重点实验室山东青岛266000

目的通过运用网络药理学和血清药理学方法探讨海牡方(Haimufang Decoction,HMF)治疗非小细胞肺癌(nonsmall cell lung cancer,NSCLC)的主要成分、核心靶点、关键信号通路以阐明其可能的作用机制。方法分别采用TCMSP和DisGeNET等数据... 详细信息

目的通过运用网络药理学和血清药理学方法探讨海牡方(Haimufang Decoction,HMF)治疗非小细胞肺癌(nonsmall cell lung cancer,NSCLC)的主要成分、核心靶点、关键信号通路以阐明其可能的作用机制。方法分别采用TCMSP和DisGeNET等数据库检索、汇总HMF的化合物成分、作用靶点及NSCLC疾病相关靶点;将药物的作用靶点与疾病的靶点取交集获得共有靶点,并上传至STRING数据平台构建蛋白质-蛋白质相互作用(protein-protein interaction,PPI)网络筛选核心靶点;运用DAVID数据库对核心靶点进行GO及KEGG富集分析,并采用Cytoscape 3.9.1软件构建HMF“药味-成分-靶点-通路”网络,预测HMF可能的作用机制;最后通过HMF含药血清对NSCLC NCI-H1975细胞的细胞周期阻滞和细胞凋亡诱导试验验证HMF对肺癌的作用及其潜在机制。结果从HMF中鉴定了65个化合物,筛选出24-酮胆固醇、槲皮素、邻苯二甲酸二异丁酯等47个主要化合物,PPI网络分析结果显示,肿瘤蛋白p53、肿瘤坏死因子、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3等共55个可能是HMF治疗NSCLC的核心靶蛋白,涉及癌症通路等多条信号通路。在随后的验证实验中,癌症通路中的细胞周期阻滞和凋亡诱导已被证实参与抑制NSCLC。结论 HMF通过多成分、多靶点和多途径信号通路的方式发挥治疗NSCLC的作用,为HMF的作用机制和临床应用提供了理论基础。

关键词：网络药理学海牡方含药血清细胞周期细胞凋亡

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多环芳烃光动力降解产物的细胞毒性检验

安全与环境学报 2023年第2期23卷 603-610页

作者：武娟智锦锦刘珊卢娜刘利高江明薛长湖唐庆娟青岛海洋生物医药研究院新药筛选与评价中心山东青岛266100 中国海洋大学食品科学与工程学院山东青岛266003

对多环芳烃的光动力降解产物进行细胞毒性评价,将8种多环芳烃(菲、蒽、萘、■、荧蒽、苯并[a]芘、苯并[k]荧蒽和苯并[a]蒽)水溶液分为对照组和光动力试验组,分别与小鼠成纤维细胞L929细胞系共培养一段时间,通过倒置显微镜观察细胞形态... 详细信息

对多环芳烃的光动力降解产物进行细胞毒性评价,将8种多环芳烃(菲、蒽、萘、■、荧蒽、苯并[a]芘、苯并[k]荧蒽和苯并[a]蒽)水溶液分为对照组和光动力试验组,分别与小鼠成纤维细胞L929细胞系共培养一段时间,通过倒置显微镜观察细胞形态的变化,磺酰罗丹明B试验计算细胞存活率,根据细胞核染色和Annexin V-FITC/PI染色配合流式细胞仪分析细胞凋亡情况来综合评价多环芳烃的光动力降解产物的细胞毒性。结果表明:经倒置显微镜观察,光动力试验组的死细胞数量变少;在25.0 ng/mL、12.5 ng/mL、3.1 ng/mL和1.6 ng/mL下,细胞存活率较之对照组分别增高了21.35%、20.22%、20.22%和20.23%;经细胞核染色发现,在50.0 ng/mL和25.0 ng/mL下,光动力试验组的细胞凋亡率分别为40%和14%,较之对照组明显降低;经Annexin V-FITC/PI染色及流式细胞仪分析,在50.0 ng/mL下,光动力试验组的细胞凋亡率比对照组降低了32.67%。试验结果证实了多环芳烃的光动力降解产物较之未降解的多环芳烃的细胞毒性降低。

关键词：环境工程学多环芳烃光动力降解产物细胞毒性

在线固相萃取/液相色谱-质谱联用法测定肝素类药物生物效价

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分析化学 2019年第8期47卷 1267-1275页

作者：刘若男朱黎刘堂荣邹旋许哲管华诗中国海洋大学医药学院海洋药物教育部重点实验室山东省糖科学与糖工程重点实验室青岛海洋科学与技术试点国家实验室海洋创新药物筛选与评价平台海洋药物与生物制品功能实验室青岛海洋生物医药研究院

利用酶催化反应,结合在线SPE/液相色谱-质谱联用分析系统,建立了一种通过定量酶反应过程测定生物效价的分析方法,用于评价肝素类药物抗IIa因子效价和抗Xa因子效价。本方法采用在线C;柱富集纯化样品后,在另一根C;柱上,以水-乙腈体系为流... 详细信息

利用酶催化反应,结合在线SPE/液相色谱-质谱联用分析系统,建立了一种通过定量酶反应过程测定生物效价的分析方法,用于评价肝素类药物抗IIa因子效价和抗Xa因子效价。本方法采用在线C;柱富集纯化样品后,在另一根C;柱上,以水-乙腈体系为流动相进行分离,并采用电喷雾正离子模式,以多反应检测（MRM）方式进行定量分析。方法学考察结果表明,酶反应产物对硝基苯胺（pNA）在3～1000μg/L浓度范围内线性关系良好,方法的定量限为3μg/L,准确度（相对回收率）为88.8%～100.6%,日内与日间精密度（相对标准偏差）分别为1.1%～5.4%（n=6）和3.8%～10.9%（n=18）,无明显基质效应。以肝素钠标准品为对照品,测定了2个肝素钠供试品的生物效价,均达到药典标准要求。本方法较紫外分光光度法具有更好的灵敏度和良好的重现性,酶试剂及底物用量更少,可作为测定肝素类药物生物效价的新方法,为肝素类药物生产过程中的质量控制提供技术支持。

关键词：质谱生物效价肝素在线固相萃取高效液相色谱

基于药效团和分子对接的FLT3抑制剂筛选方法

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中国海洋药物 2023年第3期42卷 10-22页

作者：杨婷付磊李燕楠刘利杨金波初燕燕邱培菊中国海洋大学海洋药物教育部重点实验室医药学院山东青岛266003 青岛海洋科学与技术国家实验室海洋药物筛选与评价创新中心山东青岛266237 青岛海洋生物医药研究所山东青岛266071

目的建立虚拟筛选与生物检测相结合的方法来筛选FLT3抑制剂。方法建立了基于药效团和对接的虚拟筛选方法用于筛选靶向FLT3的化合物,并建立FLT3-ITD过表达的细胞模型进一步验证抑制剂的药效及作用机制。结果通过筛选商业化合物库,成功发... 详细信息

目的建立虚拟筛选与生物检测相结合的方法来筛选FLT3抑制剂。方法建立了基于药效团和对接的虚拟筛选方法用于筛选靶向FLT3的化合物,并建立FLT3-ITD过表达的细胞模型进一步验证抑制剂的药效及作用机制。结果通过筛选商业化合物库,成功发现了1个含有3-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶骨架的化合物(命名74),可以选择性地抑制表达FLT3-ITD的BaF3细胞和AML细胞增殖。进一步研究表明,在细胞实验中,74也能克服FLT3-ITD-D835V、-D835Y、-F691L、-N676K等二次突变。机制研究表明,74通过抑制FLT3介导的通路抑制AML细胞的生长。结论74是1个潜在的抑制FLT3-ITD的苗头分子,它的发现验证了FLT3筛选方法的准确性,并可用来寻找海洋来源的FLT3抑制剂。

关键词：急性髓系白血病 FLT3-ITD 3-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶骨架分子对接海洋药物

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质谱技术在酶抑制剂筛选中的研究进展

药学学报 2019年第5期54卷 818-827页

作者：朱黎邹旋刘堂荣刘若男许哲中国海洋大学医药学院海洋药物教育部重点实验室山东省糖科学与糖工程重点实验室山东青岛266003 青岛海洋科学与技术试点国家实验室海洋药物与生物制品功能实验室海洋创新药物筛选与评价平台山东青岛266237 青岛海洋生物医药研究院山东青岛266071

酶是调控人体机能使机体进行正常生命活动的物质,酶抑制剂能特异性调节酶的活性并可能成为药物发现的起点。目前,质谱具有对酶反应进行快速定量分析的优势,使其在酶抑制剂筛选发现新药领域发展迅猛。本文综述了近几年国内外应用质谱以... 详细信息

酶是调控人体机能使机体进行正常生命活动的物质,酶抑制剂能特异性调节酶的活性并可能成为药物发现的起点。目前,质谱具有对酶反应进行快速定量分析的优势,使其在酶抑制剂筛选发现新药领域发展迅猛。本文综述了近几年国内外应用质谱以及质谱联用技术(前沿亲和色谱、固定化酶磁珠、超滤、表面等离子体共振、毛细管电泳和微流控芯片)筛选酶抑制剂的方法。按照两种不同筛选原理进行阐述:活性筛选和亲和筛选。

关键词：质谱药物发现抑制剂筛选酶活性测定

桂枝甘草龙骨牡蛎汤HPLC-DAD指纹图谱研究

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中国新药杂志 2015年第11期24卷 1304-1307,1320页

作者：魏宝红马大龙马晓青张鹏刘红兵高鹏代龙中国海洋大学国家海洋药物工程技术研究中心青岛266071 青岛海洋生物医药研究院股份有限公司青岛266071 山东中医药大学济南250355

目的:研究桂枝甘草龙骨牡蛎汤汤剂的HPLC-DAD指纹图谱,建立该方汤剂质量评价方法。方法:采用HPLC-DAD方法,色谱柱为Thermo Fisher Hypersil GOLD C18(250 mm×4.6μm,5μm),流动相为乙腈-0.1%磷酸水梯度洗脱,流速为0.8 m L·min-1,检测... 详细信息

目的:研究桂枝甘草龙骨牡蛎汤汤剂的HPLC-DAD指纹图谱,建立该方汤剂质量评价方法。方法:采用HPLC-DAD方法,色谱柱为Thermo Fisher Hypersil GOLD C18(250 mm×4.6μm,5μm),流动相为乙腈-0.1%磷酸水梯度洗脱,流速为0.8 m L·min-1,检测波长为254 nm,柱温为25℃;以肉桂酸为参照峰,测定10批桂枝甘草龙骨牡蛎汤剂及各缺味药材阴性对照色谱图;采用《中药色谱指纹图谱相似度评价系统》2004 A版对10批桂枝甘草龙骨牡蛎汤HPLC指纹图谱进行评价。结果:建立了该方汤剂指纹图谱;确定了9个共有峰,指认其中4个共有峰分别为:甘草苷、肉桂酸、桂皮醛、甘草酸铵;10批桂枝甘草龙骨牡蛎汤HPLC指纹图谱相似度均大于0.95。结论:该方法灵敏度高、稳定性和准确性良好,体现了桂枝甘草龙骨牡蛎汤组分的整体特征,为桂枝甘草龙骨牡蛎汤制剂质量标准的建立提供了可靠的科学依据。

关键词：桂枝甘草龙骨牡蛎汤 HPLC—DAD 指纹图谱经典名方质量控制

海洋天然产物Leucamide A衍生物的合成及生物活性评价

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有机化学 2004年第Z1期24卷 381-382页

作者：王文龙姚德勇邢雅成南发俊中国科学院上海生命科学院上海药物研究所国家新药筛选中心上海201203 青岛大学化工学院青岛266071 青岛大学化工学院青岛266071 中国科学院上海生命科学院上海药物研究所国家新药筛选中心上海201203

　　Leucamide是从澳大利亚海绵中分离的海洋活性环肽[1],含有极其罕见的4,2-噻唑-甲基噁唑串联结构单元,类似结构在具抗菌活性的Microcin B17和抗癌药物博来霉素中也存在,并且该结构单元与DNA的特定部位结合,可能是产生生物活性的主要... 详细信息

　　Leucamide是从澳大利亚海绵中分离的海洋活性环肽[1],含有极其罕见的4,2-噻唑-甲基噁唑串联结构单元,类似结构在具抗菌活性的Microcin B17和抗癌药物博来霉素中也存在,并且该结构单元与DNA的特定部位结合,可能是产生生物活性的主要原因.因此Leucamide A独特的4,2-噻唑-甲基噁唑串联结构单元引起了我们极大的兴趣.……

关键词：海洋天然产物衍生物合成结构单元生物活性噻唑抗菌活性抗癌药物甲基串联博来霉素澳大利亚兴趣海绵

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基于数据驱动分析的抗病毒中药分布规律

中草药 2021年第16期52卷 4959-4972页

作者：魏雅雯李谨彤任夏付先军山东中医药大学青岛中医药科学院海洋中药研究中心山东青岛266000 山东中医药大学药学院山东济南250355 山东中医药大学中医文献与文化研究院山东济南250355 山东省中医药组学工程技术研究中心山东济南250355 山东中医药大学中医药经典理论教育部重点实验室山东济南250355

目的挖掘抗病毒中药分布规律,为中药抗病毒活性筛选和当前疫情防控候选方药筛选提供依据。方法以《抗病毒中草药的研究与应用》以及中国知网(CNKI)、Web of Science中的抗病毒中药文献为信息来源,对相关信息进行标准化处理,通过频数分... 详细信息

目的挖掘抗病毒中药分布规律,为中药抗病毒活性筛选和当前疫情防控候选方药筛选提供依据。方法以《抗病毒中草药的研究与应用》以及中国知网(CNKI)、Web of Science中的抗病毒中药文献为信息来源,对相关信息进行标准化处理,通过频数分析、共现分析及系统发育树构建方法挖掘具有抗病毒作用的中药药性、科属、有效成分及活性分布规律。结果共筛选出511味抗病毒中药,包含了新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019,COVID-19)"三药三方"所涉及的48味中药中的41味。它们多具有性寒、味苦,归肺经、肝经等药性,其中板蓝根、黄芩、金银花等最常见;涉及冠状病毒科数据135条,高频中药为柴胡、甘草、板蓝根等,且发现2003年非典时期研究最多的中药为板蓝根、苦豆子,而2020年COVID-19疫情时期,对桑白皮的研究占据首位;抗病毒中药的有效成分以多糖类、黄酮类为主;具有抗病毒作用的中药共涉及564个基原物种,在系统发育树上具有明显的聚集性,主要分布在种子植物门的菊分支和蔷薇分支,其中菊科、唇形科、豆科、蔷薇科等的抗病毒中药最多。结论抗病毒中药以味苦、性寒,归肺经、肝经为主,来源菊科、唇形科、豆科等科属中药更有可能具有抗病毒作用,其有效组分多为黄芪多糖、板蓝根多糖、槲皮素、咖啡酸、熊果酸等多糖类或黄酮类成分,而且这些规律与抗COVID-19疫情中推广使用的"三药三方"基本一致,这为抗病毒中药活性筛选,尤其为当前COVID-19疫情防控候选中药的筛选提供了参考依据。

关键词：中药抗病毒数据挖掘系统发育树新型冠状病毒肺炎严重急性呼吸综合征冠状病毒2 三药三方