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柴胡皂苷D诱导内质网应激增强胶质瘤细胞替莫唑胺敏感性的机制

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中国药理学通报 2024年第6期40卷 1105-1114页

作者：刘桂梅郑蕊刘晓斌刘永仙王亚萍张玉富张静靳小燕刘雨思延安大学基础医学院陕西延安716000 延安大学附属医院肝胆外科陕西延安716000

目的探讨柴胡皂苷D(saikosaponin D,SSD)联合替莫唑胺(temozolomide,TMZ)对神经胶质瘤细胞(glioblastoma,GBM)的协同增敏作用及分子机制。方法CCK-8法结合HE染色分析RG-2、U251、LN-4283种GBM细胞系对SSD、TMZ敏感性差异并筛选最佳配伍浓度。通过克隆形成实验、HE染色结合Hoechst荧光染色检测联合给药对GBM细胞增殖影响。单丹磺酰胺(monodansylcadaverine,MDC)染色观察GBM细胞自噬小体形成。Western blot结合ICC法检测内质网应激相关因子及凋亡、自噬蛋白表达与分布变化。结果GBM细胞对TMZ敏感性顺序为RG-2>U251>LN-428。SSD联合TMZ给药结果显示出对GBM细胞系增殖的协同抑制作用,并经细胞克隆形成实验证实。与TMZ组相比,Hoechst荧光染色显示联合给药组细胞核亮染数目明显增加。MDC荧光染色发现SSD/TMZ组胞质出现致密浓染绿色颗粒,且较TMZ组相比明显增多。Western blot结果显示,较TMZ组相比,SSD/TMZ组内质网应激标志蛋白GRP78、CHOP、p-PERK、ATF6表达增高(P<0.05);凋亡蛋白caspase-12、caspase-9、caspase-3、cleaved caspase-3、Bax及自噬蛋白LC3、Beclin-1表达均明显增高(P<0.05)并经ICC实验验证。结论SSD可协同TMZ抑制GBM细胞增殖且诱导其发生凋亡与自噬,通过激活内质网应激途径提高GBM细胞对TMZ化疗敏感性。

关键词：柴胡皂苷D 替莫唑胺神经胶质瘤增殖凋亡自噬内质网应激

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hUMSCs外分泌上清联合替莫唑胺在不同胶质瘤细胞系中的协同增敏作用

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中国病理生理杂志 2024年第3期40卷 385-394页

作者：刘雨思王明明张玉富靳小燕贺晶史海燕陈美霓张静延安大学基础医学院陕西延安716000 延安大学附属医院陕西延安716000 西安医学院第二附属医院陕西西安710038 陕西干细胞工程有限公司陕西西安710075

目的:探讨人脐带间充质干细胞外分泌上清(hUMSC-CM)联合替莫唑胺(TMZ)在不同胶质瘤细胞系中的协同增敏作用及潜在机制。方法:采用2种血清剥夺法(24和48 h分批次撤血清法)收集hUMSC-CM并制备成冻干粉,设置5种浓度(0、1、3、6和9 g/L)处... 详细信息

目的:探讨人脐带间充质干细胞外分泌上清(hUMSC-CM)联合替莫唑胺(TMZ)在不同胶质瘤细胞系中的协同增敏作用及潜在机制。方法:采用2种血清剥夺法(24和48 h分批次撤血清法)收集hUMSC-CM并制备成冻干粉,设置5种浓度(0、1、3、6和9 g/L)处理大鼠恶性胶质瘤细胞系RG-2、人星形细胞瘤细胞系U251和人胶质母细胞瘤细胞系LN-428。通过CCK-8实验检测hUMSC-CM作用于胶质瘤细胞24、48和72 h后的肿瘤抑制可行性及敏感度。HE染色结合CCK-8法确定6种浓度(0、25、50、100、200和400µmol/L)的TMZ作用于胶质瘤细胞48 h后化疗敏感性的差异。筛选出低、高2种浓度(3和9 g/L)的hUMSC-CM和低、中、高3种浓度(50、100和200µmol/L)的TMZ配伍,作用于胶质瘤细胞后检测细胞活力和病理形态学变化。TUNEL染色检测细胞凋亡;流式细胞术分析细胞周期变化;Western blot检测凋亡相关蛋白cleaved caspase-3、cleaved caspase-8和cleaved PARP1,以及自噬相关蛋白beclin-1和LC3的表达变化,探讨hUMSC-CM与TMZ体外联合给药协同增敏的作用机制。结果:3种胶质瘤细胞系对hUMSC-CM和TMZ的敏感度为RG-2>U251>LN-428。hUMSC-CM(3和9 g/L)与TMZ(50、100和200µmol/L)配伍给药对胶质瘤细胞生长的抑制作用比单独给药组显著增强(P<0.05),且随着配伍药物剂量的增加而增强。其中,9 g/L hUMSC-CM(C9)与50µmol/L TMZ(T50)配伍可有效抑制胶质瘤细胞生长。与C9或T50组相比,CCK-8实验显示C9+T50组细胞活力显著下降(P<0.05),HE染色和TUNEL检测结果显示C9+T50组细胞形态变化明显,出现典型凋亡形态学特征,流式细胞术结果显示C9+T50可诱导胶质瘤细胞周期发生阻滞,Western blot结果显示C9+T50组细胞中cleaved caspase-3、cleaved caspase-8、cleaved PARP1、beclin-1和LC3-II/LC3-I水平显著升高(P<0.01)。结论:(1)hUMSC-CM与TMZ配伍给药对胶质瘤细胞的抑制作用具有广谱性,且两者之间存在增敏作用,在不同细胞系中呈现不同的增敏效果。(2)hUMSC-CM提高胶质瘤细胞对TMZ敏感度的机制可能与调节caspase-8/caspase-3/PARP1信号通路及自噬通路、诱导胶质瘤细胞发生凋亡和自噬有关。

关键词：脐带间充质干细胞替莫唑胺胶质瘤细胞凋亡自噬 caspase-8/caspase-3/PARP1信号通路

人脐带间充质干细胞运载呼肠孤病毒对人慢性髓系白血病K562细胞溶瘤作用的研究

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中国病理生理杂志 2024年第6期40卷 1043-1051页

作者：刘雨思贺晶杜娟靳小燕张静张玉富延安大学基础医学院陕西延安716000 延安大学附属医院陕西延安716000 西安医学院第二附属医院陕西西安710038 陕西干细胞工程有限公司陕西西安710075

目的:探讨人脐带间充质干细胞(hUMSCs)运载3型呼肠孤病毒(Reo3)对人慢性髓系白血病K562细胞的溶瘤效应。方法:流式细胞术检测hUMSCs和K562细胞表面Reo3易感受体——连接黏附分子A(JAM-A)表达情况,电镜观察Reo3感染hUMSCs 72 h后胞内病... 详细信息

目的:探讨人脐带间充质干细胞(hUMSCs)运载3型呼肠孤病毒(Reo3)对人慢性髓系白血病K562细胞的溶瘤效应。方法:流式细胞术检测hUMSCs和K562细胞表面Reo3易感受体——连接黏附分子A(JAM-A)表达情况,电镜观察Reo3感染hUMSCs 72 h后胞内病毒包涵体分布。将不同(0、1、2和3)感染复数(MOI)的Reo3感染hUMSCs 24、48、72、96和120 h后利用CCK-8法筛选最适MOI。选择最适滴度的Reo3感染hUMSCs 24、48、72、96和120 h后收集上清液,利用小鼠成纤维细胞系L929结合半数组织培养感染剂量(TCID50)法测定各组上清液中Reo3病毒滴度以确定最适感染时间。将K562细胞分为对照组、hUMSCs组、Reo3组和hUMSCs-Reo3组,hUMSCs组和hUMSCs-Reo3组设置hUMSCs与K562细胞作用的低、中、高比例(5∶1、10∶1和20∶1)。CCK-8法分析hUMSCs-Reo3与K562细胞共培养24、48、72 h后K562细胞活力的变化。流式细胞术评估细胞凋亡。利用L929细胞确定抗Reo3单克隆抗体的半数效应浓度(EC50);验证在体外抗体存在条件下hUMSCs-Reo3对K562细胞溶瘤作用的变化。Western blot检测运载体作用于K562细胞后胞内Bcl-2、Bax、survivin和cleaved caspase-3蛋白水平。构建K562细胞的BALB/c裸鼠皮下荷瘤模型(每组6只),分析hUMSCs-Reo3在体内对K562细胞的抑瘤效果。结果:hUMSCs和K562细胞表面JAM-A分子表达量分别为11.0%和99.0%。电镜显示Reo3感染hUMSCs 72 h后胞内出现大量病毒包涵体。在120 h范围内,与未感染组相比,MOI=1的Reo3对hUMSCs活力无显著影响,故最佳MOI为1;TCID50结果显示,MOI=1的Reo3感染hUMSCs 48 h后细胞裂解液中病毒滴度最高,故最适感染时间为48 h。hUMSCs-Reo3作用24、48和72 h后K562细胞活力呈现剂量与时间依赖性抑制。抗Reo3单克隆抗体的EC50为1∶34;在体外不同浓度(1∶34、1∶300和1∶600)抗体存在条件下,hUMSCs仍能运载Reo3抑制K562细胞活力并诱导凋亡发生。与对照组相比,hUMSCs-Reo3作用48 h后K562细胞中Bcl-2和survivin表达水平显著下调(P<0.05),Bax和cleaved caspase-3表达水平显著上调(P<0.05或P<0.01)。在BALB/c裸鼠荷瘤模型中,荷瘤体积测定、肿瘤组织和主要脏器病理学分析及小动物活体成像仪检测组织蛋白酶B/L活性结果表明,运载体在体内对K562细胞具有溶瘤效应而对正常组织无不良影响。结论:hUMSCs可有效运载Reo3,该运载体系在体内、外实验中能够释放足量Reo3抑制K562细胞恶性增殖并促进细胞凋亡,从而发挥溶瘤效应。

关键词：人脐带间充质干细胞呼肠孤病毒慢性髓系白血病溶瘤作用细胞凋亡荷瘤模型

姜黄素对大鼠脊髓损伤后微生物多样性及脊髓转录组学的影响

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微生物学通报 2024年

作者：王青燕郝琴高慧张欣马佳蕊张振显梁家兴靳雅惠沈娟杨彦玲延安大学医学院

【背景】脊髓损伤是一种中枢神经系统的严重创伤，除了导致运动、感觉、自主神经功能障碍外，还会引起胃肠道功能障碍，不利于后续功能恢复。先前的研究表明，姜黄素对脊髓损伤具有一定的治疗作用，但姜黄素对脊髓损伤后肠道菌群是否具... 详细信息

【背景】脊髓损伤是一种中枢神经系统的严重创伤，除了导致运动、感觉、自主神经功能障碍外，还会引起胃肠道功能障碍，不利于后续功能恢复。先前的研究表明，姜黄素对脊髓损伤具有一定的治疗作用，但姜黄素对脊髓损伤后肠道菌群是否具有调节作用及治疗相关通路鲜有报道。【目的】观察姜黄素对脊髓损伤大鼠行为学和组织形态学的影响，并利用高通量测序技术探讨姜黄素对盲肠组织微生物及其代谢产物和代谢通路的影响，探究姜黄素对脊髓损伤大鼠脊髓损伤后微生物多样性及脊髓转录组学的影响。【方法】将50只6-8周、220 g-240 g左右雌性SD大鼠随机分为假手术组、脊髓损伤模型组、脊髓损伤后姜黄素低、中、高剂量给药组。假手术组无脊髓损伤，模型组和姜黄素组建立脊髓损伤模型，在脊髓损伤模型建立后30 min分别腹腔注射姜黄素50、100和200 mg/kg，每天1次，连续治疗1周，术后采用大鼠脊髓损伤评分（basso， beattie & bresnahan locomotor rating scale， BBB scale）量表评定运动功能、苏木精-伊红染色观察大鼠脊髓组织形态学变化、通过对16S rRNA基因的V3+V4可变区进行高通量测序，分析α及β多样性、菌群的相对丰富程度以及短链脂肪酸含量，评估治疗前后对肠道菌群的影响。【结果】中等剂量姜黄素100 mg/kg可使脊髓损伤后肢体运动功能明显改善，对受损脊髓有一定的保护和修复作用；姜黄素给药可改善脊髓损伤后微生物群多样性，提高短链脂肪酸水平；脊髓损伤后大鼠肠道菌群信号转导通路发生变化，在应用姜黄素后部分信号通路恢复表达。【结论】姜黄素可以影响脊髓损伤大鼠肠道微生物多样性、提高短链脂肪酸水平对脊髓损伤大鼠起到治疗作用。

关键词：脊髓损伤姜黄素肠道菌群

肠道菌群在脊髓损伤后认知功能障碍中的研究进展

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微生物学通报 2024年

作者：田春平王青燕高慧马佳蕊吴佳俊杜嘉妮胡倩倩杨彦玲延安大学医学院

脊髓损伤作为一种破坏性的中枢神经系统疾病，除了会损害患者的运动、感觉能力外还会引起不同程度的认知功能障碍，对患者的生活质量造成重大影响。近年来的研究表明肠道菌群与中枢神经系统功能之间存在密切的联系，尤其是在脊髓损伤患... 详细信息

脊髓损伤作为一种破坏性的中枢神经系统疾病，除了会损害患者的运动、感觉能力外还会引起不同程度的认知功能障碍，对患者的生活质量造成重大影响。近年来的研究表明肠道菌群与中枢神经系统功能之间存在密切的联系，尤其是在脊髓损伤患者中引起认知功能异常的机制方面引起了广泛关注。因此本文将围绕脊髓损伤后肠道菌群发生改变进而影响认知功能，从下丘脑-垂体-肾上腺轴、神经递质及免疫系统三个途径，探讨肠道菌群在脊髓损伤后认知功能障碍中的研究进展。

关键词：脊髓损伤肠道菌群认知功能障碍微生物-肠-脑轴

ADAMDEC1通过Wnt/β-catenin信号通路调控胰腺癌细胞的生长和转移

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中国病理生理杂志 2024年第8期40卷 1369-1377页

作者：黄小勇樊心悦徐向荣蔺晓银刘雨思史海燕杜娟景红梅延安大学医学院陕西延安716000 延安市宝塔区人民医院陕西延安716000 延安市人民医院陕西延安716000

目的:探究敲减解整联蛋白及金属蛋白酶(a disintegrin and metalloproteinase,ADAM)结构域样癸蛋白1(ADAM domain-like decysin 1,ADAMDEC1)对胰腺癌细胞增殖、迁移和侵袭能力的影响。方法:利用GEPIA和UALCAN在线数据库对ADAMDEC1在胰腺癌组织中的表达情况进行分析。Western blot检测人胰腺癌细胞系(MIA PaCa-2和PANC-1)和胰腺导管细胞系(hTERT-HPNE)中ADAMDEC1的蛋白表达水平。采用CCK-8实验、集落形成实验、细胞划痕实验和Transwell实验检测敲减ADAMDEC1对胰腺癌细胞增殖、迁移和侵袭能力的影响;Western blot检测敲减ADAMDEC1对胰腺癌细胞中迁移、侵袭及Wnt/β-catenin信号通路相关蛋白表达水平的影响。此外,通过恢复性实验,检测Wnt/β-catenin信号通路激动剂CHIR-99021对敲减ADAMDEC1抑制胰腺癌细胞生长和转移作用的影响。结果:(1)ADAMDEC1在胰腺癌中高表达;(2)敲减ADAMDEC1表达后,胰腺癌细胞增殖、迁移和侵袭能力显著下降;(3)敲减ADAMDEC1后,E-cadherin蛋白表达增加,而基质金属蛋白酶9、N-cadherin和vimentin蛋白表达减少,Wnt/β-catenin信号通路相关蛋白表达亦减少;(4)CHIR-99021与ADAMDEC1小干扰RNA共处理胰腺癌细胞,可逆转敲减ADAMDEC1对胰腺癌细胞增殖、迁移和侵袭能力的抑制作用。结论:ADAMDEC1在胰腺癌中高表达,可通过Wnt/β-catenin信号通路调控胰腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭。

关键词：胰腺癌 ADAMDEC1蛋白细胞增殖细胞迁移细胞侵袭 Wnt/β-catenin信号通路

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掺氮碳量子点用于柳氮磺吡啶的快速检测

分析测试学报 2024年第7期43卷 1052-1057页

作者：赵艳孙雪花延安大学医学院陕西延安716000 陕西省化学反应工程重点实验室延安大学化学化工学院陕西延安716000

以微波法一步合成制备出荧光性能强、荧光量子产率为89.38%的掺氮碳量子点(N-CDs),并通过荧光猝灭法建立了快速准确测定柳氮磺吡啶(SSZ)的新方法。通过透射电子显微镜、傅里叶红外光谱对碳量子点进行表征,结果显示N-CDs的平均粒径为2.91... 详细信息

以微波法一步合成制备出荧光性能强、荧光量子产率为89.38%的掺氮碳量子点(N-CDs),并通过荧光猝灭法建立了快速准确测定柳氮磺吡啶(SSZ)的新方法。通过透射电子显微镜、傅里叶红外光谱对碳量子点进行表征,结果显示N-CDs的平均粒径为2.91 nm,主要由C、O、N元素组成,大量羰基、羟基和羧基存在于N-CDs表面。在最佳条件下,柳氮磺吡啶浓度在0.1~2μmol/L和3~200μmol/L范围内线性良好,检出限为0.2μmol/L。将所建方法用于柳氮磺吡啶肠溶片中柳氮磺吡啶含量的测定,回收率为97.3%~102%。

关键词：微波法掺氮碳量子点荧光猝灭柳氮磺吡啶

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功能性便秘与儿童急性阑尾炎阑尾腔内粪石形成的相关性

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临床儿科杂志 2024年第6期42卷 533-537页

作者：范娜王春晖张安定曾令超李元霞林燕尚磊张鑫慧贺小宝齐可江逊空军军医大学第二附属医院唐都医院儿科陕西西安710000 延安大学医学院陕西延安716000

目的探讨功能性便秘(FC)与儿童急性阑尾炎(AA)阑尾腔内粪石形成的相关性。方法回顾性分析2022年8月至2023年6月收治确诊为AA患儿的临床资料。根据阑尾腔内有无粪石分为合并粪石AA组和无粪石AA组,比较两组间FC相关临床特征,分析影响儿... 详细信息

目的探讨功能性便秘(FC)与儿童急性阑尾炎(AA)阑尾腔内粪石形成的相关性。方法回顾性分析2022年8月至2023年6月收治确诊为AA患儿的临床资料。根据阑尾腔内有无粪石分为合并粪石AA组和无粪石AA组,比较两组间FC相关临床特征,分析影响儿童AA阑尾腔内粪石形成的因素。结果共纳入AA患儿192例,男114例、女78例,中位年龄6.0(4.0~9.0)岁。其中合并粪石AA组72例、无粪石AA组120例。与无粪石AA组相比,合并粪石AA组大便潴留发生率(≥4岁)较高、FC患病率较高、平均便秘时间较长、偏食发生率较高,差异有统计学意义(P<0.05)。二元logistic回归分析结果显示,便秘时间长、偏食是儿童AA阑尾腔内粪石形成的独立危险因素(P<0.05)。结论长期便秘及偏食对儿童AA阑尾腔内粪石的形成有一定相关性。

关键词：急性阑尾炎阑尾粪石功能性便秘儿童

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儿童肠道准备质量的影响因素及其研究进展

中华消化内镜杂志 2024年第3期41卷 248-252页

作者：范娜李元霞江逊延安大学医学院延安716000 空军军医大学第二附属医院儿科西安710038

随着儿童消化内镜技术的快速发展,结肠镜检查已成为儿科消化系统疾病诊治的重要手段。良好的肠道准备作为结肠镜检查顺利进行的必要前提,其影响因素在成人中已有广泛的研究。由于儿童与成人具有明显不同的生理心理特点,其肠道准备的影... 详细信息

随着儿童消化内镜技术的快速发展,结肠镜检查已成为儿科消化系统疾病诊治的重要手段。良好的肠道准备作为结肠镜检查顺利进行的必要前提,其影响因素在成人中已有广泛的研究。由于儿童与成人具有明显不同的生理心理特点,其肠道准备的影响因素也与成人有很大的差异,而目前有关儿童肠道准备影响因素的研究仍较少。故现就患儿个体因素、既往疾病史、肠道准备方案、肠道准备宣教、肠道准备期间排便情况及肠道准备与结肠镜检查间隔时间等方面,对影响儿童肠道准备质量的相关因素进行综述。

关键词：内窥镜检查,胃肠道儿童肠道准备影响因素