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肝内胆管癌的多组学研究进展

中华肝胆外科杂志 2024年第4期30卷 312-317页

作者：康美清吴忠均廖锐重庆医科大学附属第一医院肝胆外科重庆400016

肝内胆管癌(ICC)是肝内第二常见的原发恶性肿瘤,起病隐匿,病死率高。近年来高通量测序技术被广泛应用于ICC的多组学研究,不仅发现了许多新的致病机制,还为ICC的分层分型、预后评估以及临床综合治疗提供了依据。本文综述ICC在基因组学、... 详细信息

肝内胆管癌(ICC)是肝内第二常见的原发恶性肿瘤,起病隐匿,病死率高。近年来高通量测序技术被广泛应用于ICC的多组学研究,不仅发现了许多新的致病机制,还为ICC的分层分型、预后评估以及临床综合治疗提供了依据。本文综述ICC在基因组学、表观组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学、单细胞测序组学及整合组学中的研究进展,为ICC的临床诊疗提供参考。

关键词：胆管上皮癌多组学研究肿瘤微环境分子表型

SIRT7抑制胰腺癌细胞上皮-间充质转化的作用和机制研究

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中华肿瘤杂志 2024年第6期46卷 566-582页

作者：王梦迪高天杨黄蔚杨云凯王艳天津医科大学基础医学院生物化学与分子生物学系天津市医学表观遗传学协同创新中心天津市医学表观遗传学重点实验室免疫微环境与疾病教育部重点实验室天津300070 首都医科大学基础医学院生物化学与分子生物学系肿瘤侵袭和转移机制研究北京市重点实验室北京100069 国家癌症中心国家肿瘤临床医学研究中心中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院恶性肿瘤与微生物组学重点实验室分子肿瘤学国家重点实验室北京100021

目的探讨SIRT7在胰腺癌细胞上皮-间充质转化(EMT)中的作用和机制。方法使用siRNA或质粒转染将胰腺癌细胞分为siControl组、siSIRT7组、过表达SIRT7组、siSIRT7+siCOL4A1组和siSIRT7+siSLUG组。EdU实验、细胞划痕实验和Transwell实验分... 详细信息

目的探讨SIRT7在胰腺癌细胞上皮-间充质转化(EMT)中的作用和机制。方法使用siRNA或质粒转染将胰腺癌细胞分为siControl组、siSIRT7组、过表达SIRT7组、siSIRT7+siCOL4A1组和siSIRT7+siSLUG组。EdU实验、细胞划痕实验和Transwell实验分别检测细胞的增殖、迁移和侵袭能力,实时荧光聚合酶链反应(qRT-PCR)和Western blot法检测EMT标志物和肿瘤干细胞标志物的表达水平。对敲低SIRT7的胰腺癌细胞进行转录组测序(RNA-seq),探究SIRT7调控的信号通路和靶基因,采用qRT-PCR验证靶基因的转录水平。定量染色质免疫共沉淀实验(q-ChIP)和染色质免疫共沉淀聚合酶链反应(ChIP-PCR)鉴定SIRT7直接调控的靶基因。免疫组织化学法检测人胰腺癌组织(2013-2016年购自武汉塞维尔生物科技有限公司)中SIRT7及靶基因的表达。癌症基因组图谱(TCGA)数据库数据分析SIRT7及其靶基因的表达相关性。KM-Plotter网站用以分析SIRT7和靶基因在胰腺癌中的生存相关性。GeneMANIA、STRING和ENCORI在线工具用以分析SIRT7相关蛋白及miRNAs等。结果EdU实验结果显示,过表达SIRT7组PANC-1和BxPC-3细胞增殖率分别为(19.33±0.35)%和(17.00±1.89)%,均低于对照组[分别为(31.60±1.37)%和(24.33±0.78)%,均P实验结果表明,过表达SIRT7组细胞相对迁移率为(76.67±2.74)%,低于对照组细胞[(100.00±2.13)%,P实验中(BxPC-3细胞),过表达SIRT7组细胞迁移数为(28.33±2.62)个,低于于对照组[(45.66±1.69)个,P实验结果表明,过表达SIRT7组细胞侵袭数为(16.33±2.05)个和(34.66±1.69)个,低于对照组[分别为(54.33±4.64)个和(58.66±5.90)个,均P肿瘤干细胞标志物增多。RNA-seq分析显示,SIRT7参与调控多种恶性肿瘤相关信号通路,其中包括胰腺癌通路和EMT通路。q-ChIP和ChIP-PCR结果显示,SIRT7可直接结合到靶基因COL4A1和SLUG等的启动子区域;EdU、Transwell和Western blot实验也证明SIRT7与靶基因COL4A1和SLUG在胰腺癌细胞中的功能呈负性相关。免疫组化结果显示,SIRT7在胰腺癌组织中表达下调,COL4A1、SLUG、SOX2在胰腺癌组织中表达上调。GeneMANIA、STRING和ENCORI在线网站分析结果显示,有众多潜在的SIRT7相互作用蛋白和相关miRNA。结论在胰腺癌中,SIRT7可以通过抑制COL4A1和SLUG等靶基因的转录,从而抑制胰腺癌细胞的EMT,胰腺癌中SIRT7是一个潜在的肿瘤抑制基因。

关键词：胰腺肿瘤 SIRT7 上皮-间充质转化

EP联合方案耐药小细胞肺癌细胞株的构建及机制探讨

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陆军军医大学学报 2024年第18期46卷 2092-2100页

作者：刘明菩王红梅伍元丽周端方周维英重庆医科大学药学院药理学系重庆400016 重庆医科大学药物代谢研究重庆市重点实验室重庆400016 重庆医科大学附属第一医院药学部重庆400016 重庆市妇幼保健院药学部重庆401147

目的构建依托泊苷(etoposide,VP-16)联合顺铂(cisplatin,DDP)化疗方案(EP联合方案)耐药的小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)细胞株H446/EP,并进行耐药特性鉴定及机制探讨。方法以药物浓度递增法,使用VP-16联合DDP处理NCI-H446细胞构建H446/EP细胞株。以H446/EP与NCI-H446细胞为研究对象,MTT法检测细胞活力,计算H446/EP细胞耐药指数(resistance index,RI);细胞克隆实验、Incucyte细胞增殖(无标记)法检测细胞增殖能力;转录组学测序后,对2种细胞差异表达基因进行富集分析;Western blot检测细胞耐药、DNA损伤修复(repair of DNA damage,DDR)、自噬标志分子的蛋白表达量。结果MTT结果显示,H446/EP细胞对VP-16、DDP与DOX的RI分别为6.14、3.43与1.96;细胞克隆实验与Incucyte细胞增殖(无标记)法结果显示,H446/EP细胞增殖能力显著高于NCI-H446细胞(P学测序、通路富集分析显示差异表达基因在肿瘤化疗耐药、DDR、自噬相关通路富集;Western blot结果显示,相比NCI-H446细胞,H446/EP细胞MRP1、BCRP、RAD51、γ-H2AX及LC3-II/LC3-I蛋白表达量显著升高,p62蛋白表达量显著降低(P及自噬水平升高可能是SCLC对EP联合方案产生耐药的机制。

关键词：小细胞肺癌多药耐药顺铂依托泊苷

结直肠癌类器官的反应性T细胞受体筛选及功能鉴定

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免疫学杂志 2024年第3期40卷 279-285页

作者：梅瑶瑶王应明韩晓建申美莹李娅魏正强金艾顺重庆医科大学基础医学院免疫学教研室 400016 重庆医科大学肿瘤免疫调节与免疫干预重庆市重点实验室 400016 重庆医科大学附属第一医院乳腺外科 400016 重庆医科大学附属第一医院胃肠外科 400016

目的本研究通过建立基于结直肠癌(colorectal cancer,CRC)类器官模型以及CRC反应性肿瘤浸润淋巴细胞(tumor-infiltrating lymphocyte,TIL)扩增和分离,筛选肿瘤特异性T细胞受体(T cell receptor,TCR)并进行功能验证,为结直肠癌个体化过继... 详细信息

目的本研究通过建立基于结直肠癌(colorectal cancer,CRC)类器官模型以及CRC反应性肿瘤浸润淋巴细胞(tumor-infiltrating lymphocyte,TIL)扩增和分离,筛选肿瘤特异性T细胞受体(T cell receptor,TCR)并进行功能验证,为结直肠癌个体化过继性T细胞免疫治疗的临床转化提供技术平台和研究基础。方法通过体外3D培养技术构建结肠癌患者组织来源的类器官模型,并利用HE染色和免疫组化进行形态学和特征分子表达检测。随后,将CRC类器官与TIL共培养,通过流式细胞技术分选反应性TIL,通过单个T细胞受体基因克隆技术分析反应性TCR克隆特征。进一步通过细胞毒性实验对TCR功能进行验证。结果通过形态学、代表性分子(CK20和CDX2)表达水平验证了结直肠癌类器官与患者肿瘤具有高度相似性。成功筛选到CD137表达上调和IFN-γ分泌增加的结直肠癌反应性T细胞,其中TCR2-T展现出较好的肿瘤反应性和体外肿瘤杀伤功能。结论建立了基于CRC-Org的反应性TCR筛选和功能验证平台,为结直肠癌个体化T细胞治疗转化应用提供技术平台。

关键词：结直肠癌类器官肿瘤反应性T细胞 T细胞受体抗肿瘤

基于LCK募集和活化的嵌合抗原受体T细胞的结构优化及其功能研究

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免疫学杂志 2024年第1期40卷 33-38页

作者：邹琳陈思吟杜丽陶崑重庆医科大学基础医学院免疫学教研室 400016 肿瘤免疫基础与转化研究重庆市重点实验室 400016 重庆医科大学附属第一医院临床分子医学检测中心 400016

目的通过对二代嵌合抗原受体(CAR)进行淋巴细胞特异蛋白酪氨酸激酶(LCK)结构改造,探讨能否增强二代CD137 CAR-T细胞的活化水平及杀伤肿瘤细胞效率,为制备新型二代CAR-T细胞奠定基础。方法利用基因工程技术,构建靶向人表皮生长因子受体... 详细信息

目的通过对二代嵌合抗原受体(CAR)进行淋巴细胞特异蛋白酪氨酸激酶(LCK)结构改造,探讨能否增强二代CD137 CAR-T细胞的活化水平及杀伤肿瘤细胞效率,为制备新型二代CAR-T细胞奠定基础。方法利用基因工程技术,构建靶向人表皮生长因子受体-2(HER2)的CD137-LCK2 CAR和CD137-PYAP2 CAR的慢病毒载体,经慢病毒包装、感染活化T细胞后制备出CD137-LCK2和CD137-PYAP2 CAR-T细胞。采用流式细胞术、酶联免疫吸附实验、细胞毒性实验分别检测新构建的CAR-T细胞在活化分子CD137的表达水平、表型分布、分泌的细胞因子水平及对表达HER2的肿瘤细胞的杀伤效率。结果相较于二代CD137 CAR-T细胞,经过结构改造的靶向HER2的CD137-LCK2和CD137-PYAP2 CAR-T细胞能够上调活化分子CD137的表达、增加细胞因子IFN-γ的分泌、增强对靶细胞的杀伤能力,且均有统计学差异;同时能够维持在记忆状态、受抗原刺激后可迅速活化增殖分化。结论靶向HER2的CD137-LCK2和CD137-PYAP2 CAR-T细胞有望比二代CD137 CAR-T细胞能更有效活化并发挥抗肿瘤效应。

关键词：嵌合抗原受体T细胞淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶细胞毒性

Maresin-1改善青少年期抑郁小鼠的抑郁样行为和神经炎症

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重庆医科大学学报 2024年第4期49卷 465-470页

作者：陈羽佳石磊徐何雁王余娜杜宁彭志平邱大川夏铸况利重庆医科大学附属第一医院精神科重庆400016 重庆医科大学附属大学城医院心理卫生中心重庆401331 重庆医科大学基础医学院放射医学科重庆400016 重庆医科大学附属第一医院核医学科重庆400016

目的:阐明Maresin-1(MaR1)对慢性社交挫败(chronic social defeated stress,CSDS)诱导青少年期(5~8周)小鼠抑郁样行为的影响,验证其在CSDS诱导的神经炎症中的作用,为理解抑郁症的分子机制和探索生物标志物提供参考。方法:利用多种方法... 详细信息

目的:阐明Maresin-1(MaR1)对慢性社交挫败(chronic social defeated stress,CSDS)诱导青少年期(5~8周)小鼠抑郁样行为的影响,验证其在CSDS诱导的神经炎症中的作用,为理解抑郁症的分子机制和探索生物标志物提供参考。方法:利用多种方法来检测CSDS诱导10 d后C57BL/6J小鼠的抑郁样行为和神经炎症。并每2 d注射1次MaR1(5μg/kg)治疗小鼠,以观察其对CSDS诱导的抑郁样行为和神经炎症的影响。行为学实验后进行PET-CT扫描并对PET图像进行定量分析;收集小鼠脑组织样本进行免疫荧光染色,采用Image J对海马区域Iba-1细胞、TSPO免疫荧光强度进行统计;将小鼠海马体在冰上分离,并立即在液氮中快速冷冻,然后储存在-80℃下进行随后的RNA提取,试剂盒检测肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白细胞介素1β(interleukin-1 beta,IL-1β)和IL-4含量。结果:与对照组相比,CSDS应激后,小鼠表现出低糖水偏好比(P=0.003)低社会交互比(P=0.000)、更长的不动时间(P=0.002),在海马区域,小胶质细胞活化,表现为SUV值升高(P=0.020),Iba-1和TSPO的免疫荧光强度增强(P=0.000)和促炎细胞因子IL-1β和TNF-α升高(P=0.016、0.036)。而MaR1改善了上述CSDS诱导的抑郁样行为,抑制小胶质细胞的激活和减少促炎因子的表达。结论:MaR1能够缓解CSDS诱导的青少年期小鼠抑郁样行为,抑制小胶质细胞的活化。神经炎症是青少年抑郁症的潜在致病因素,具有抗炎特性的药物如MaR1有潜力作为临床相关的抗抑郁药,需要进一步地研究。

关键词：青少年抑郁症小胶质细胞 [18F]DPA-714PET Maresin-1

RgpB通过抑制自噬小体与溶酶体融合避免Cx43降解参与食管癌化疗耐药

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南方医科大学学报 2024年第9期44卷 1670-1676页

作者：杜越张秀森周克旭金星原翔高社干河南省微生态与食管癌防治重点实验室//河南省肿瘤表观遗传重点实验室河南洛阳471003 河南科技大学第一附属医院//河南科技大学临床医学院河南洛阳471003

目的探讨牙龈卟啉单胞菌(Pg)的毒力因子RgpB在食管鳞癌化疗耐药中的作用机制。方法采用免疫沉淀-质谱联用技术筛选与Pg的毒力因子RgpB互作的自噬调节因子;运用免疫共沉淀实验探索RgpB和自噬调节因子TBC1D5之间的相互作用;采用蛋白免疫... 详细信息

目的探讨牙龈卟啉单胞菌(Pg)的毒力因子RgpB在食管鳞癌化疗耐药中的作用机制。方法采用免疫沉淀-质谱联用技术筛选与Pg的毒力因子RgpB互作的自噬调节因子;运用免疫共沉淀实验探索RgpB和自噬调节因子TBC1D5之间的相互作用;采用蛋白免疫印迹法测定Pg感染对食管癌细胞膜受体分子Cx43表达的影响;使用细胞免疫荧光检测Lamp1、Cx43与TBC1D5的关系;利用自噬双荧光观察Pg感染对自噬小体与溶酶体融合的影响;使用平板克隆及CCK-8法检测Pg感染及Cx43抑制剂在使用化疗药后对食管癌细胞系增殖作用的影响。结果免疫沉淀-质谱联用技术筛选出与RgpB互作的自噬调节因子TBC1D5;免疫共沉淀结果显示,Pg分泌的毒力因子RgpB可与自噬调节因子TBC1D5直接结合并相互作用;蛋白免疫印迹法结果显示,感染Pg后食管癌细胞膜Cx43表达量高于未感染组(P及CCK-8法结果显示,使用化疗药后,Cx43抑制剂能够逆转Pg感染对食管癌细胞系的促进作用。结论Pg入侵食管癌,其毒力因子RgpB阻碍自噬小体与溶酶体融合,从而使膜受体分子Cx43免受溶酶体降解,导致食管癌化疗耐药。

关键词：食管鳞状细胞癌牙龈卟啉单胞菌 RgpB Cx43 化疗耐药

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基线水平CCL19树突状细胞可有效预测肺腺癌患者免疫治疗的敏感性

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南方医科大学学报 2024年

作者：朱名扬王博康张秀森周克旭苗泽宇孙江涛河南科技大学临床医学院河南科技大学第一附属医院肿瘤医院河南科技大学肿瘤研究所河南省肿瘤表观遗传重点实验室

目的探讨肺腺癌微环境基线水平CCL19+树突状细胞（CCL19+DC）与肺腺癌患者接受免疫治疗疗效及肺腺癌患者CD8+T细胞浸润的相关性。方法回顾性分析2020年1月～2023年12月在河南科技大学第一附属医院住院的肺腺癌患者资料，并收集行免疫... 详细信息

目的探讨肺腺癌微环境基线水平CCL19+树突状细胞（CCL19+DC）与肺腺癌患者接受免疫治疗疗效及肺腺癌患者CD8+T细胞浸润的相关性。方法回顾性分析2020年1月～2023年12月在河南科技大学第一附属医院住院的肺腺癌患者资料，并收集行免疫治疗的肺腺癌患者组织标本96例。应用免疫荧光法检测96例肺腺癌组织中CCL19+DC及CD8+T细胞的浸润状况。受试者工作特征（ROC）曲线评估基线水平CCL19+DC对肺腺癌免疫治疗疗效预测价值，并进行敏感性分析。采用卡方检验分析肺腺癌组织中基线水平CCL19+DC与免疫疗效及CD8·+T细胞浸润的相关性。采用Pearson相关性分析评价基线水平CCL19+DC表达与细胞毒性T细胞（CTL）浸润相关性。将PC9肺腺癌细胞、CD8+T细胞及DC（过表达CCL19和/或抗PD-1处理）进行分组体外共培养，采用流式细胞学方法检测T细胞各表面分子（GranzymeB、Perforin、IFN-γ、Ki-67）表达情况。结果免疫荧光结果显示，PR/CR组（Respond）的患者肺腺癌组织中CCL19+DC浸润高于PD/SD组（Unrespond）患者，表现出更好的免疫治疗疗效，ROC曲线下面积为0.785，敏感度为75.6%，特异度为62.8%。CCL19+DC高表达患者肺腺癌组CD8+T细胞表面分子Granzyme B（P及Ki-67（P及单独使用anti-PD1处理组中CD8+T淋巴细胞杀伤及增殖功能标志物增加（P及增殖功能标志物水平显著增加（P及CTL细胞浸润呈正相关，并且肺腺癌微环境中CCL19+DC可以提升CD8+T细胞杀伤及增殖功能标志物水平，发挥潜在抗肿瘤免疫作用。因此，肺腺癌微环境中基线水平CCL19+DC可以有效预测肺腺癌免疫治疗的敏感性。

关键词：肺腺癌 CCL19 树突状细胞免疫治疗 CD8 T细胞

GM130通过14-3-3ζ对卵巢癌细胞增殖的影响及机制研究

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中国肿瘤外科杂志 2024年第2期16卷 170-177页

作者：郑依果易永芬罗祎重庆医科大学基础医学院分子医学与肿瘤研究中心重庆400016 重庆医科大学分子医学检测中心重庆400016 重庆医科大学附属第一医院病理科重庆400042 重庆医科大学附属第一医院妇科重庆400042

目的探讨高尔基体基质蛋白130(GM130)通过14-3-3ζ对卵巢癌细胞增殖的影响及可能机制。方法采用免疫组化法检测在20例正常卵巢上皮组织和42例卵巢上皮恶性肿瘤中GM130和14-3-3ζ的表达,分析二者相关性。采用Western blot和RT-PCR法检测... 详细信息

目的探讨高尔基体基质蛋白130(GM130)通过14-3-3ζ对卵巢癌细胞增殖的影响及可能机制。方法采用免疫组化法检测在20例正常卵巢上皮组织和42例卵巢上皮恶性肿瘤中GM130和14-3-3ζ的表达,分析二者相关性。采用Western blot和RT-PCR法检测卵巢癌SKOV3/A2780细胞株GM130和14-3-3ζ蛋白及其mRNA表达情况,筛选出高表达细胞株。采用免疫荧光染色法检测GM130与14-3-3ζ在卵巢癌细胞中的共表达情况。将设计好的重组表达质粒shRNA-GM130片段稳转进入卵巢癌细胞中,采用Western blot和RT-PCR筛选出降低GM130的最佳片段。细胞分为三组:空白组(WT)、对照组(NC)、低表达组(313),采用CCK法和流式细胞术分别检测各组卵巢癌细胞生殖情况及周期变化情况,采用Western blot法检测各组14-3-3ζ、GRASP65、P115及增殖相关蛋白表达水平。结果GM130和14-3-3ζ在卵巢恶性肿瘤组织中的表达水平高于正常卵巢组织(P肿瘤组织中,GM130和14-3-3ζ呈正相关关系(r=0.873,P及其mRNA在SKOV3细胞中的表达量高于A2780细胞(P及其mRNA在SKOV3细胞和A2780细胞中比较差异无统计学意义(P>0.05)。后续实验选用SKOV3细胞。免疫荧光共定位染色显示,GM130与14-3-3ζ主要在胞质表达,前者近核膜部分呈堆叠样表达量较高,后者胞核中表达较少,二者可能存在共定位关系。转染313组片段后,对GM130的抑制效果最好。转染质粒313组细胞增殖能力降低,细胞在G1期阻滞的数量增多,G2期阻滞数量减少,S期阻滞的细胞数量稍减少,GM130、14-3-3ζ、P115、Cyclin A、Cdc25A蛋白相对表达水平降低,P21蛋白相对表达水平升高(P<0.05)。结论抑制GM130可抑制卵巢癌细胞增殖,其机制可能与抑制14-3-3ζ表达,影响卵巢癌细胞周期有关。

关键词：卵巢癌高尔基体基质蛋白130 14-3-3ζ 细胞增殖细胞周期