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环状RNA在儿童肾母细胞瘤中的表达谱、生物学功能和临床意义

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生物化学与生物物理进展 2023年第3期50卷 463-472页

作者：田小毛向彬刘丰魏光辉重庆医科大学附属儿童医院泌尿外科儿童泌尿生殖发育与组织工程重点实验室儿童发育疾病研究教育部重点实验室国家儿童健康与疾病临床医学研究中心儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地儿科学重庆市重点实验室重庆400014

肾母细胞瘤(Wilms瘤)是儿童时期最常见的肾脏恶性肿瘤。传统的分层诊疗方案无法实现指导精准风险分层的目标,尤其是对于那些没有高危因素的患儿。例如,具有相同临床表型并接受相同治疗的患儿可能存在明显不同的预后,这表明该疾病比以前... 详细信息

肾母细胞瘤(Wilms瘤)是儿童时期最常见的肾脏恶性肿瘤。传统的分层诊疗方案无法实现指导精准风险分层的目标,尤其是对于那些没有高危因素的患儿。例如,具有相同临床表型并接受相同治疗的患儿可能存在明显不同的预后,这表明该疾病比以前认识的要复杂得多。这种个体异质性需要更深入的分子表型研究来确定新的标志物和靶点。环状RNA(circular RNA,circ RNA)是一类新发现的非编码RNA。大量研究报道,失调的环状RNA主要依赖mi RNA“海绵”机制调节癌细胞的多种表型,包括增殖、侵袭、迁移、周期阻滞或化疗耐药等。该分子也有希望成为癌症诊断标志物和治疗靶点。与成人癌症相比,对肾母细胞瘤中环状RNA的研究仍处于起步阶段。本文基于现有文献,系统综述了环状RNA在肾母细胞瘤中的表达模式、生物学功能和临床意义等方面的最新进展,并探讨了目前研究的局限性和今后的研究方向。

关键词： Wilms瘤肾母细胞瘤环状RNA 竞争内源性RNA

T细胞活化免疫球蛋白抑制V型结构域在幼年特发性关节炎中作用的初步研究

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中国当代儿科杂志 2023年第3期25卷 272-277页

作者：肖丽萍周丽娜陈俊杰张燕唐雪梅周娟重庆医科大学附属儿童医院风湿免疫科/国家儿童健康与疾病临床医学研究中心/儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地/儿童感染免疫重庆市重点实验室/儿童发育疾病研究教育部重点实验室重庆400014

目的分析T细胞活化免疫球蛋白抑制V型结构域(V-domain Ig suppressor of T cell activation,VISTA)在幼年特发性关节炎(juvenile idiopathic arthritis,JIA)患儿外周血的表达情况,探讨其在发病中的作用。方法前瞻性收集不同亚型JIA患儿... 详细信息

目的分析T细胞活化免疫球蛋白抑制V型结构域(V-domain Ig suppressor of T cell activation,VISTA)在幼年特发性关节炎(juvenile idiopathic arthritis,JIA)患儿外周血的表达情况,探讨其在发病中的作用。方法前瞻性收集不同亚型JIA患儿(47例)及健康儿童(10例)的外周血,利用流式细胞术检测CD14+单核细胞、CD4+T淋巴细胞、CD8+T淋巴细胞上VISTA、干扰素-γ(interfern-γ,IFN-γ)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)的表达情况。结果VISTA在JIA患儿中的表达水平比健康儿童低(P免疫细胞表达VISTA差异有统计学意义,单核细胞表面VISTA表达水平更高(P免疫调节作用可能是未来治疗JIA的途径之一。

关键词：幼年特发性关节炎 T细胞活化免疫球蛋白抑制V型结构域单核细胞淋巴细胞儿童

NDUFA13失活在诱导小鼠自发性肝炎病理进程中的作用及机制

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南方医科大学学报 2021年第1期41卷 55-63页

作者：徐小惠李锐曾欣王欣薛炳乾黄道超黄轶重庆医科大学附属儿童医院儿科研究所//重庆市儿童感染与免疫重点实验室//儿童发育疾病研究教育部重点实验室//国家儿童健康与疾病临床医学研究中心//儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地重庆400014

目的构建线粒体蛋白(NDUFA13)基因肝特异性敲除小鼠,探讨NDUFA13表达失活在小鼠自发性肝炎病理进程中的作用及可能机制。方法采用Cre/loxP转基因技术,将NDUFA13 flox基因编辑小鼠NDUFA13fl/fl与Alb-Cre转基因小鼠杂交,得到肝脏特异性NDU... 详细信息

目的构建线粒体蛋白(NDUFA13)基因肝特异性敲除小鼠,探讨NDUFA13表达失活在小鼠自发性肝炎病理进程中的作用及可能机制。方法采用Cre/loxP转基因技术,将NDUFA13 flox基因编辑小鼠NDUFA13fl/fl与Alb-Cre转基因小鼠杂交,得到肝脏特异性NDUFA13杂合敲除(NDUFA13fl/-;Alb-Cre)小鼠。经PCR扩增及琼脂糖凝胶电泳,对鼠尾与肝脏DNA基因进行分型鉴定。以同窝NDUFA13fl/fl小鼠为对照,将肝脏特异性NDUFA13fl/-小鼠作为研究对象,10只/组,分别在4周龄、2年龄时各处死5只,获取小鼠肝组织样本,通过HE染色分析肝组织病理变化,免疫组化分析NDUFA13、NF-κB/p65、NF-κB/p-p65及炎症小体NLRP3的表达,ROS染色试剂盒分析细胞总ROS及线粒体ROS水平;免疫组化与免疫荧光分析免疫细胞标志物CD45、MPO、F4/80以及炎症因子IL1β、IL33的表达情况。结果PCR鉴定结果显示成功建立肝特异性NDUFA13杂合敲除小鼠;HE染色显示4周龄与2年龄NDUFA13fl/-小鼠肝组织均损伤严重;免疫组化检测显示,4周龄与2年龄NDUFA13fl/-小鼠NDUFA13蛋白表达显著下调(P免疫组化与免疫荧光结果显示,肝组织CD45、MPO、F4/80等炎症细胞标志物的聚集以及IL1β、IL33等炎症因子的分泌均明显增多(P<0.05)。结论NDUFA13蛋白表达失活可诱导小鼠自发性肝炎病理表型,其机制可能与活化的ROS/NF-κB/NLRP3信号通路相关。

关键词： NDUFA13 基因敲除小鼠模型 NLRP3 自发性肝炎

肝细胞线粒体NDUFA13蛋白缺陷可诱导小鼠自发性慢性肝纤维化

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南方医科大学学报 2021年第4期41卷 529-535页

作者：徐小惠曾欣李锐冯金梅黄道超黄轶重庆医科大学附属儿童医院儿科研究所//国家儿童健康与疾病临床医学研究中心//儿童发育疾病研究教育部重点实验室//儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地//儿童感染免疫重庆市重点实验室重庆400014

目的探究肝细胞线粒体NDUFA13蛋白表达缺失在诱导小鼠肝脏纤维化发生中的作用及可能机制。方法以肝脏特异性NDUFA13杂合敲除小鼠品系(NDUFA13fl/-;Alb-Cre)作为研究对象,以同窝NDUFA13fl/fl小鼠作为对照,8只/组,进行长达两年的实验观察... 详细信息

目的探究肝细胞线粒体NDUFA13蛋白表达缺失在诱导小鼠肝脏纤维化发生中的作用及可能机制。方法以肝脏特异性NDUFA13杂合敲除小鼠品系(NDUFA13fl/-;Alb-Cre)作为研究对象,以同窝NDUFA13fl/fl小鼠作为对照,8只/组,进行长达两年的实验观察,分别在实验早期和晚期处死小鼠获取肝组织样本。采用HE染色、Masson染色观察不同时期小鼠的肝组织病理变化及纤维化表型。Western blot检测肝组织中NDUFA13蛋白表达水平。免疫荧光分析巨噬细胞标志物F4/80与转化生长因子TGF-β1、肿瘤坏死因子TNF-α与白介素IL-1β的表达。免疫组化分析肝星型细胞活化标志物α-SMA、基质金属蛋白酶MMP-9与基质金属蛋白酶组织抑制剂TIMP-1、胶原纤维Collagen-Ⅰ与Collagen-Ⅲ的表达情况。结果HE染色、Masson染色发现4周龄NDUFA13fl/-小鼠肝组织炎症浸润明显但未出现纤维化表型;2年龄NDUFA13fl/-小鼠肝组织严重损伤且伴大量胶原纤维产生。Western Blot结果显示2年龄NDUFA13fl/-小鼠肝组织中NDUFA13蛋白表达水平较对照小鼠明显降低(P免疫荧光与免疫组化结果显示,NDUFA13fl/-小鼠肝组织中巨噬细胞F4/80聚集增多并伴随大量TGF-β1产生(P<0.05),以及TNF-α、IL-1β等炎症因子大量分泌(P<0.05);同时,α-SMA、Collagen-Ⅰ及Collagen-Ⅲ表达明显增多(P<0.05),基质金属蛋白酶MMP-9表达降低(P<0.05),而其抑制剂TIMP-1表达明显增加(P<0.05)。结论肝细胞线粒体NDUFA13蛋白缺陷能够诱导小鼠自发的慢性肝纤维化病理表型,可能与巨噬细胞/炎症因子信号诱导的肝星状细胞异常活化有关。

关键词： NDUFA13缺陷巨噬细胞炎症因子肝星状细胞肝纤维化

辛伐他汀预处理对人偏肺病毒感染的预防作用及相关机制

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解放军医学杂志 2020年第2期45卷 125-132页

作者：张盼吴婷婷陈素花杨晖赵耀重庆医科大学附属儿童医院儿科研究所/儿童发育疾病研究教育部重点实验室/国家儿童健康与疾病临床医学研究中心/儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地/儿童感染免疫重庆市重点实验室重庆400014

目的探讨辛伐他汀预处理对人偏肺病毒(hMPV)感染的作用及相关机制。方法体外实验使用人支气管上皮细胞16HBE,体内实验使用BALB/c小鼠,均随机分为对照组、辛伐他汀组、hMPV组及hMPV+辛伐他汀组,各组经相应处理后,显微镜观察病毒荧光表达... 详细信息

目的探讨辛伐他汀预处理对人偏肺病毒(hMPV)感染的作用及相关机制。方法体外实验使用人支气管上皮细胞16HBE,体内实验使用BALB/c小鼠,均随机分为对照组、辛伐他汀组、hMPV组及hMPV+辛伐他汀组,各组经相应处理后,显微镜观察病毒荧光表达情况,实时荧光定量PCR检测病毒滴度及自噬相关基因重组人自体吞噬相关蛋白5(ATG5)、Beclin1、微管相关蛋白1轻链3(LC3)mRNA的表达,Western blotting检测自噬相关蛋白ATG5、Beclin1、LC3以及丝氨酸/苏氨酸激酶/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(AKT/mTOR)通路蛋白表达情况。结果在体外实验中,hMPV+辛伐他汀组的病毒直接及间接荧光表达以及病毒滴度(0.260±0.018)均低于hMPV组(1.241±0.030),但自噬相关基因ATG5(7.31±0.15)、Beclin1(8.67±0.88)、LC3(6.55±0.30)的mRNA表达水平均高于对照组[分别为(1.00±0.06)、(1.00±0.05)、(1.10±0.06)];hMPV+辛伐他汀组自噬相关基因的mRNA及蛋白水平表达最高,差异均有统计学意义(P实验中,hMPV+辛伐他汀组的肺组织病毒滴度(0.75±0.26)以及肺组织研磨上清接种于Vero E6中的病毒滴度(0.42±0.17)均低于hMPV组(分别为2.46±0.53及1.80±0.40),ATG5(3.89±0.42)、Beclin1(3.13±0.26)、LC3(3.56±0.22)mRNA及蛋白表达水平高于对照组及hMPV组,差异均有统计学意义(P感染,该过程有自噬参与且与AKT/mTOR通路相关。

关键词：辛伐他汀人偏肺病毒自噬 AKT/mTOR通路

不同病原感染肺炎患儿发生气道黏液高分泌状态的危险因素分析

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中华儿科杂志 2023年第8期61卷 719-725页

作者：蔡江瑜晏春愉王晓晴罗征秀罗健李渠北刘恩梅邓昱重庆医科大学附属儿童医院呼吸科、国家儿童健康与疾病临床医学研究中心、儿童发育疾病研究教育部重点实验室、儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地、儿童感染免疫重庆市重点实验室重庆400014

目的探讨不同病原感染的肺炎患儿发生气道黏液高分泌状态的危险因素。方法回顾性队列研究。收集2019年1月至2021年12月在重庆医科大学附属儿童医院呼吸科因肺炎支原体肺炎(MPP)、呼吸道合胞病毒(RSV)肺炎、腺病毒肺炎住院并行支气管镜... 详细信息

目的探讨不同病原感染的肺炎患儿发生气道黏液高分泌状态的危险因素。方法回顾性队列研究。收集2019年1月至2021年12月在重庆医科大学附属儿童医院呼吸科因肺炎支原体肺炎(MPP)、呼吸道合胞病毒(RSV)肺炎、腺病毒肺炎住院并行支气管镜检查的968例患儿临床资料。对支气管镜下黏液分泌情况进行评分,并分为气道黏液高分泌组和非高分泌组,分别比较3种病原感染肺炎患儿两组的人口学特征、临床特征、实验室检查、疾病严重度,分析其发生气道黏液高分泌状态的危险因素。应用χ2检验、Mann-Whithey U检验、Fisher确切概率法分析组间差异,多因素Logistic回归分析影响因素。结果968例患儿中男559例、女409例,就诊年龄4.0(1.4,6.0)岁。642例MPP患儿中高分泌组185例、非高分泌组457例;201例RSV肺炎患儿中高分泌组41例、非高分泌组160例;125例腺病毒肺炎患儿中高分泌组39例、非高分泌组86例。MPP、RSV、腺病毒3种病原感染的肺炎患儿高分泌组就诊年龄均大于非高分泌组[6.0(4.0,7.0)比5.0(3.0,7.0)岁、1.5(0.5,3.6)比0.8(0.4,1.6)岁、2.0(1.2,4.5)比1.3(0.8,2.0)岁,U=35295.00、2492.00、1101.00,均P部听诊闻及啰音、哮鸣音或痰鸣音(OR=3.65,95%CI 1.22~12.64,P=0.028)的腺病毒肺炎患儿发生气道黏液高分泌的风险均增加。MPP患儿中高分泌组支气管肺泡灌洗液(BALF)中性粒细胞比例高于非高分泌组[0.65(0.43,0.81)比0.59(0.34,0.76),U=24507.00,P部啰音、哮鸣音、痰鸣音的出现与气道黏液高分泌相关。呼吸道局部中性粒细胞浸润与肺炎支原体和RSV感染的气道黏液高分泌的发生密切相关。

关键词：肺炎,支原体呼吸道合胞病毒腺病毒,人呼吸道感染黏液

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幼年皮肌炎临床特征与肌炎抗体相关性分析

中华儿科杂志 2020年第12期58卷 966-972页

作者：李冬梅汪利刘明月徐莉唐雪梅重庆医科大学附属儿童医院风湿免疫科儿童发育疾病研究教育部重点实验室国家儿童健康与疾病临床医学研究中心儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地儿童感染免疫重庆市重点实验室400014

目的:分析幼年皮肌炎(JDM)中肌炎抗体情况,并探讨其与临床特征的关系。方法:回顾性分析2017年1月至2020年5月重庆医科大学附属儿童医院收治的76例JDM患儿临床资料,均行肌炎抗体检测,包括肌炎特异性抗体(MSAs)及肌炎相关性抗体(MAAs)。应... 详细信息

目的:分析幼年皮肌炎(JDM)中肌炎抗体情况,并探讨其与临床特征的关系。方法:回顾性分析2017年1月至2020年5月重庆医科大学附属儿童医院收治的76例JDM患儿临床资料,均行肌炎抗体检测,包括肌炎特异性抗体(MSAs)及肌炎相关性抗体(MAAs)。应用Kruskal-Wallis检验和Logistics回归模型分析MSAs各抗体亚型与临床特征的关系。结果:76例JDM患儿中男39例,女37例。MSAs阳性43例(53%),其中抗核基质蛋白2(NXP2)(15/76,20%)、抗黑色素瘤分化相关基因5(MDA5)(13/76,17%)、抗转录中间因子1γ(9/76,11%)抗体为常见的3种阳性亚型。MAAs阳性20例(26%),其中抗Ro-52抗体(17/76,22%)最常见。16例(21%)患儿同时出现MAAs和MSAs抗体阳性。抗MDA5抗体阳性患儿中关节炎(9例)、发热(8例)、皮肤溃疡(5例)和巨噬细胞活化综合征(MAS)(1例)发生率在MSAs抗体各亚型中最高。吞咽困难(6例)及水肿(8例)主要发生于抗NXP2抗体阳性患儿。抗MDA5抗体阳性患儿更易发生关节炎(OR=10.636,95%CI 2.770~40.844,P=0.001)、皮肤溃疡(OR=12.500,95%CI 2.498~62.522,P=0.002)、发热(OR=5.600,95%CI 1.580~19.849,P=0.008)和肺间质病变(ILD)(OR=23.333,95%CI 4.750~114.616,P临床表现相关,开展肌炎自身抗体检测对疾病诊治有重要提示意义。抗MDA5抗体阳性患儿应警惕ILD和MAS发生。

关键词：皮肌炎自身抗体儿童

辛伐他汀抑制重组人偏肺病毒复制的自噬作用机制研究

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中华微生物学和免疫学杂志 2020年第3期40卷 185-191页

作者：张盼陈素花杨晖吴婷婷赵耀重庆医科大学附属儿童医院儿科研究所/儿童发育疾病研究教育部重点实验室/国家儿童健康与疾病临床医学研究中心/儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地/儿童感染免疫重庆市重点实验室 400014

目的:探讨人偏肺病毒(human metapneumovirus,hMPV)感染后辛伐他汀是否可以抑制病毒复制。方法:体外试验,hMPV感染16HBE细胞(人支气管上皮样细胞)后用辛伐他汀试剂处理,qPCR和Western blot检测病毒滴度和自噬的强弱以及相关通路表达水平... 详细信息

目的:探讨人偏肺病毒(human metapneumovirus,hMPV)感染后辛伐他汀是否可以抑制病毒复制。方法:体外试验,hMPV感染16HBE细胞(人支气管上皮样细胞)后用辛伐他汀试剂处理,qPCR和Western blot检测病毒滴度和自噬的强弱以及相关通路表达水平;体内试验,利用辛伐他汀灌胃处理被hMPV感染的BALB/c小鼠,肺组织切片观察病理情况,提取肺组织蛋白和RNA检测病毒载量的变化、自噬发生情况以及相关通路的表达。结果:体外试验,辛伐他汀干预组病毒滴度降低,自噬水平高于病毒组;辛伐他汀干预组AKT/mTOR通路被抑制,使用通路特异性抑制剂雷帕霉素处理后进一步验证了通路的准确性。体内试验,辛伐他汀干预组病毒滴度低于病毒组,但自噬表达水平两组无明显差异,辛伐他汀干预组AKT/mTOR通路下调;HE染色病毒组病理改变明显,辛伐他汀干预后病理情况改善。结论:辛伐他汀在人偏肺病毒感染后可以抑制其复制,该过程与AKT/mTOR通路诱导的自噬反应相关。

关键词：人偏肺病毒辛伐他汀自噬 AKT/mTOR

ERRα对hiPSCs衍生心肌细胞ATP合成的调控作用

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解放军医学杂志 2020年第6期45卷 596-603页

作者：周琴张心愿叶亮许皓谢敏张颖谭彬易勤田杰朱静重庆医科大学附属儿童医院儿科研究所/儿童发育疾病研究教育部重点实验室/国家儿童健康与疾病临床医学研究中心(重庆)/儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地/儿科学重庆市重点实验室重庆400014

目的探讨雌激素受体α(ERRα)在人诱导多能干细胞衍生心肌细胞(hiPSC-CMs)中对腺苷三磷酸(ATP)合成的调控作用。方法采用时序性短暂激活/抑制Wnt信号通路的方法诱导未分化人诱导多能干细胞(hiPSCs)分化为心肌细胞。使用免疫荧光法分别检... 详细信息

目的探讨雌激素受体α(ERRα)在人诱导多能干细胞衍生心肌细胞(hiPSC-CMs)中对腺苷三磷酸(ATP)合成的调控作用。方法采用时序性短暂激活/抑制Wnt信号通路的方法诱导未分化人诱导多能干细胞(hiPSCs)分化为心肌细胞。使用免疫荧光法分别检测hiPSCs中多能性标志物性别决定区Y框蛋白2(SOX2)、阶段特异性胚胎抗原4(SSEA4)及肿瘤抗性抗原1-60(TRA-1-60),以及hiPSC-CMs中心肌特异性标志物心肌肌钙蛋白T(cTnT)、缝隙连接蛋白43(Cx43)的表达情况;RT-qPCR检测hiPSCs及hiPSCs-CMs中心肌肌钙蛋白T2(TNNT2)、肌球蛋白重链6(MYH6)mRNA的表达水平;Western blotting检测ERRα、细胞色素C(CytC)及线粒体丙酮酸载体1(MPC1)的蛋白表达水平。此外,用ERRα特异性抑制剂XCT790处理hiPSC-CMs后,采用Western blotting检测ERRα、CytC与MPC1蛋白表达的变化,试剂盒检测hiPSC-CMs的细胞活力、胞内ATP含量及线粒体膜电位的改变。结果免疫荧光检测显示,hiPSCs表达SOX2、SSEA4及TRA-1-60,而hiPSC-CMs表达cTnT及Cx43;与hiPSCs相比,hiPSC-CMs中TNNT2及MYH6 mRNA的表达水平明显增高(82.820±2.005 vs.1.001±0.029,90982.000±1968.000 vs.1.003±0.053),胞内ATP含量及ERRα、CytC、MPC1蛋白表达水平明显增高[分别为(9.905±1.286)nmol/mg prot vs.(4.582±0.141)nmol/mg prot,5.392±0.313 vs.1.050±0.076,8.954±0.293 vs.1.071±0.067,2.605±0.088 vs.1.031±0.091],差异均有统计学意义(P<0.05)。与对照组相比,10μmol/L XCT790能有效抑制hiPSC-CMs中的ERRα蛋白活性且无细胞毒性,并可降低胞内ATP含量及线粒体膜电位[分别为(4.903±1.158)nmol/mg prot vs.(9.310±0.980)nmol/mg prot,1.407±0.022 vs.1.977±0.093],同时下调MPC1及CytC蛋白的表达水平(分别为0.705±0.019 vs.0.897±0.011,0.594±0.021 vs.0.797±0.025),差异均有统计学意义(P<0.05)。结论hiPSCs分化为心肌细胞后,ATP含量的增加与ERRα表达增加有关,在hiPSC-CMs中ERRα可通过调控线粒体膜电位及CytC、MPC1蛋白的表达而调控ATP的合成。

关键词：诱导多能干细胞人诱导多能干细胞衍生心肌细胞雌激素受体α 腺苷三磷酸