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BMP9下调HIF-1α抑制乳腺癌MDA-MB-231细胞的有氧糖酵解和迁移侵袭

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中国药理学通报 2024年第5期40卷 840-846页

作者：余涛陈远香刘施妍余伙梅廖德宇杨诗雨曾涛魏兰张彦重庆医科大学检验医学院临床检验诊断学教育部重点实验室重庆400016

目的研究骨形成蛋白BMP9对三阴性乳腺癌MDA-MB-231细胞有氧糖酵解和迁移侵袭的调控作用。方法实验组使用人BMP9重组腺病毒(AdBMP9)感染MDA-MB-231细胞,对照组用空载的GFP腺病毒感染细胞。采用乳酸、葡萄糖和ATP检测试剂盒检测细胞的葡... 详细信息

目的研究骨形成蛋白BMP9对三阴性乳腺癌MDA-MB-231细胞有氧糖酵解和迁移侵袭的调控作用。方法实验组使用人BMP9重组腺病毒(AdBMP9)感染MDA-MB-231细胞,对照组用空载的GFP腺病毒感染细胞。采用乳酸、葡萄糖和ATP检测试剂盒检测细胞的葡萄糖摄取量、乳酸和ATP生成量;通过GEPIA2数据库,分析BMP9在泛癌中与糖酵解关键酶基因的相关性;qRT-PCR检测过表达BMP9后,MDA-MB-231中糖酵解关键酶GLUT1、HK2、PKM2、LDHA的mRNA表达水平;STRING数据库分析BMP9抑制MDA-MB-231有氧糖酵解潜在靶点;Western blot检测细胞HIF-1α和下游蛋白表达水平;划痕实验和Transwell实验评估不同处理后,细胞的迁移与侵袭能力的改变。结果与对照组相比,BMP9下调乳腺癌MDA-MB-231细胞的葡萄糖摄取、乳酸生成及ATP水平(P实验中,过表达HIF-1α能逆转BMP9对MDA-MB-231细胞有氧糖酵解和迁移侵袭的抑制作用。结论BMP9下调HIF-1α抑制乳腺癌细胞MDA-MB-231有氧糖酵解和迁移侵袭能力。

关键词：乳腺癌 BMP9 HIF-1α 有氧糖酵解迁移侵袭

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KDM4A通过下调BMP9促进乳腺癌细胞MDA-MB-231的迁移和侵袭

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中国癌症杂志 2024年第2期34卷 176-184页

作者：陈远香余涛杨诗雨曾涛魏兰张彦重庆医科大学检验医学院临床检验诊断学教育部重点实验室重庆400016

背景与目的:外源性骨形态发生蛋白9(bone morphogenetic protein 9,BMP9)能抑制人乳腺癌的恶性进展,但其在乳腺癌中常异常低表达。本研究拟探索表观遗传修饰的组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶4A(lysine specific demethylase 4A,KDM4A)在... 详细信息

背景与目的:外源性骨形态发生蛋白9(bone morphogenetic protein 9,BMP9)能抑制人乳腺癌的恶性进展,但其在乳腺癌中常异常低表达。本研究拟探索表观遗传修饰的组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶4A(lysine specific demethylase 4A,KDM4A)在乳腺癌中的表达及作用,探究KDM4A与BMP9之间的关系及其可能的调节机制。方法:通过生物信息学方法分析KDM4A在乳腺癌中的表达及其与BMP9之间的关系,采用实时荧光定量聚合酶链反应(real-time fluorescence quantitative polymerase chain reaction,RTFQ-PCR)和蛋白质印迹法(Western blot)进行验证;采用染色质免疫沉淀(chromatin immunoprecipitation,ChIP)验证KDM4A对BMP9的调控作用,采用RNA稳定性实验及CHX蛋白稳定性实验验证KDM4A对BMP9表达的影响。采用RNA干扰技术及敲低BMP9的腺病毒构建转染KDM4A小干扰RNA(siKDM4A)或感染siBMP9腺病毒(Ad-siBMP9)的外源性重组MDA-MB-231细胞,采用划痕愈合实验、transwell实验分别检测细胞迁移及侵袭能力。结果:生物信息学分析结果表明,KDM4A在乳腺癌中的表达明显高于正常组织,KDM4A与BMP9在乳腺癌中的表达呈负相关关系。RTFQ-PCR及Western blot结果显示,KDM4A在不同乳腺癌细胞系中均高表达,敲低KDM4A可显著上调BMP9。ChIP实验证实,KDM4A可显著富集于BMP9基因启动子区域,降低其组蛋白赖氨酸36号位而不是4号位甲基化水平,从而沉默BMP9表达。RNA稳定性实验及CHX蛋白稳定性实验证实,KDM4A对BMP9的mRNA表达无明显影响,但可影响其蛋白降解。敲低KDM4A后,乳腺癌细胞MDA-MB-231的迁移及侵袭能力均受到明显抑制,而这种作用可被敲低BMP9所部分逆转。结论:KDM4A在乳腺癌组织及乳腺癌细胞MDA-MB-231中高表达,并可通过下调BMP9基因启动子区域组蛋白甲基化水平沉默其表达,以及在蛋白水平而不是mRNA水平影响BMP9稳定性,促进乳腺癌的迁移和侵袭。

关键词：乳腺癌赖氨酸特异性去甲基化酶4A 组蛋白去甲基化骨形态发生蛋白9

c-abl激酶在阿尔茨海默病发病及治疗中的作用研究进展

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中华神经医学杂志 2024年第7期23卷 724-728页

作者：唐祥恒卓孝钦唐华瑜呈胡晶重庆医科大学第一临床学院重庆400016 重庆医科大学检验医学院临床检验诊断学教育部重点实验室重庆400016

阿尔茨海默病(AD)作为一种临床常见的中枢神经系统退行性疾病,严重威胁着人类健康与社会发展。其发病机制与大脑中β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积、Tau蛋白积累及过度磷酸化等密切相关。c-abl激酶能影响多条与Aβ、Tau蛋白有关的信号通路,促进... 详细信息

阿尔茨海默病(AD)作为一种临床常见的中枢神经系统退行性疾病,严重威胁着人类健康与社会发展。其发病机制与大脑中β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积、Tau蛋白积累及过度磷酸化等密切相关。c-abl激酶能影响多条与Aβ、Tau蛋白有关的信号通路,促进神经炎症反应、响应氧化应激信号,其过度表达可导致神经元损伤,使机体出现认知及记忆能力下降等临床表现。本文围绕c-abl激酶与AD发病的关系、c-abl激酶抑制剂治疗AD的可行性及局限性等方面的研究进展进行综述,以期为AD的治疗提供新思路。

关键词：阿尔茨海默病 c-abl激酶酪氨酸激酶抑制剂

四肽重复结构域36(TTC36)通过增强IκBα的表达抑制NF-κB信号通路的激活抑制HK2人肾小管上皮细胞的炎症反应

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细胞与分子免疫学杂志 2024年第8期40卷 673-680页

作者：彭瑞严鑫李千音重庆医科大学检验医学院临床检验诊断学教育部重点实验室重庆400016

目的研究四肽重复结构域(TTC36)对HK2人肾小管上皮细胞损伤的影响及潜在的机制。方法采用慢病毒感染法建立过表达TTC36的HK2稳转细胞系,转入空载质粒CMV-Flag作为对照。实时荧光定量PCR检测HK2细胞肿瘤坏死因子α(TNF-α)、诱导型一氧... 详细信息

目的研究四肽重复结构域(TTC36)对HK2人肾小管上皮细胞损伤的影响及潜在的机制。方法采用慢病毒感染法建立过表达TTC36的HK2稳转细胞系,转入空载质粒CMV-Flag作为对照。实时荧光定量PCR检测HK2细胞肿瘤坏死因子α(TNF-α)、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)、白细胞介素6(IL-6)、CC趋化因子配体2(CCL2)、IL-1β以及核因子κB抑制物α(IκBα)、核因子κB p65(NF-κB p65)的mRNA水平。流式细胞术检测细胞凋亡,CCK-8法检测细胞增殖。Western blot法检测iNOS、TNF-α、胱天蛋白酶3(caspase-3)、裂解型胱天蛋白酶3(c-caspase-3)、Bcl2相关X蛋白(BAX)、增殖细胞核抗原(PCNA)、闭锁小带1(ZO-1)、核因子κB(NF-κB)信号通路中IκBα、NF-κB p65、磷酸化的NF-κB p65(p-NF-κB p65)的蛋白表达。放线菌酮(CHX)、蛋白酶体抑制剂MG132处理细胞后,Western blot法检测IκBα的蛋白表达量。结果与对照组相比,HK2细胞过表达TTC36后,炎症介质表达减少;细胞凋亡率降低以及c-caspase-3、BAX表达减弱;细胞增殖加快,PCNA和ZO-1的表达增强;IκBα表达上调,NF-κB p65、p-NF-κB p65表达下调,胞质和胞核中的NF-κB p65表达量均减少。CHX处理后过表达TTC36延长IκBα的半衰期,而MG132可恢复过表达TTC36带来的IκBα的变化。结论过表达TTC36抑制HK2细胞的炎症反应,减少细胞凋亡,促进增殖,加强紧密连接,其机制可能是通过增强IκBα的表达抑制NF-κB信号通路的激活从而减轻炎症反应带来的细胞损伤。

关键词：四肽重复结构域36(TTC36) 肾小管上皮细胞炎症核因子κB(NF-κB)

硫胺素响应性巨幼细胞贫血综合征的文献计量可视化分析

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中华预防医学杂志 2024年第7期58卷 1069-1075页

作者：高露兰林发全广西医科大学第一附属医院检验科广西高校临床检验诊断学重点实验室南宁530021

对硫胺素响应性巨幼细胞贫血综合征(thiamine-responsive megaloblastic anemia syndrome,TRMA)研究领域的现状、研究热点、演变趋势和未来展望进行可视化分析,为TRMA发病机制的后续研究与防治策略提供新的思路和方向。本研究以Web of S... 详细信息

对硫胺素响应性巨幼细胞贫血综合征(thiamine-responsive megaloblastic anemia syndrome,TRMA)研究领域的现状、研究热点、演变趋势和未来展望进行可视化分析,为TRMA发病机制的后续研究与防治策略提供新的思路和方向。本研究以Web of Science核心数据库为文献来源,以1997—2023年间发表的TRMA相关文献记录为研究对象,利用R软件及Citexs数据库对研究内容进行可视化分析和讨论。结果显示,1997—2023年共发表相关文献89篇,文献年均发文量3篇。按国家分类,发现美国和以色列等国家和机构发表论文较多。通过关键词频率分析,糖尿病、耳聋、硫胺素响应性巨幼细胞贫血及溶质载体家族19成员2(SLC19A2)基因突变等关键词出现的频率高,表明至今以上述关键词作为主要研究方向,凸显了对TRMA的机制探索逐渐达成共识。综上,当前TRMA以糖尿病、耳聋、硫胺素响应性巨幼细胞贫血等为研究热点,而核心基因SLC19A2的研究可能成为未来分子研究的新突破点。

关键词：硫胺素响应性巨幼细胞贫血综合征文献计量分析溶质载体家族19成员2

第三代测序在重型β地中海贫血患者allo-HSCT术后供体基因嵌合比例监测中的应用研究

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中华检验医学杂志 2024年第9期47卷 1059-1066页

作者：李琳琳黄一芳黄运花潘丽秋吴祖浩林发全广西医科大学第一附属医院检验科广西高校临床检验诊断学重点实验室南宁530021 广西医科大学南宁530021

目的应用第三代测序技术监测重型β地中海贫血患者异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)术后供体基因嵌合比例的变化,并初步探讨该技术在allo-HSCT术后早期供体基因嵌合比例监测中的应用价值。方法病例分析。以2022年6—7月在广西医科大学... 详细信息

目的应用第三代测序技术监测重型β地中海贫血患者异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)术后供体基因嵌合比例的变化,并初步探讨该技术在allo-HSCT术后早期供体基因嵌合比例监测中的应用价值。方法病例分析。以2022年6—7月在广西医科大学第一附属医院就诊的3例已行allo-HSCT的重型β地中海贫血患者为研究对象,基因型分别为IVS-Ⅱ-654/CD41-42、IVS-Ⅱ-654/IVS-Ⅱ-654和CD41-42/CD41-42。利用第三代测序技术“可视化”分析3例患者allo-HSCT术后供受体DNA的读长比例,从而监测供体DNA的基因嵌合状态,并与Sanger测序结果进行对比分析。对3例患者进行移植后随访,监测血象,评估其植入状态和造血重建情况。结果第三代测序检测的3例患者allo-HSCT术后供体DNA嵌合状态的结果与Sanger测序结果一致,随着移植后天数的增加,供体DNA的嵌合状态逐渐向完全供体基因嵌合状态转变。受者1移植后10 d、20 d供体DNA嵌合比例分别为95.5%和100%;受者2移植后30 d和40 d,供体DNA嵌合比例均达100%;受者3移植后1 d供体DNA嵌合比例为69.5%,移植后10 d、20 d均达100%;所有患者移植后30 d内均达到完全供体基因嵌合。3例患者均在移植后1个月内获得了粒系、血小板系、红系的稳定植入,造血重建。结论本研究开发了一种利用第三代测序技术检测供体DNA嵌合比例的新方法,能够早期监测供体DNA的基因嵌合状态。

关键词： β地中海贫血造血干细胞移植第三代测序嵌合状态

敲低线粒体转录因子A(TFAM)抑制人宫颈癌细胞及骨肉瘤细胞自噬及增殖、侵袭和迁移

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细胞与分子免疫学杂志 2024年第4期40卷 311-318页

作者：许颖高榴杨靖瑞汪晶蒋旭禹莉蚌埠医科大学检验医学院肿瘤基础研究与临床检验诊断重点实验室安徽蚌埠233030 蚌埠医科大学临床医学院安徽蚌埠233030 蚌埠医科大学临床检验诊断学教研室安徽蚌埠233030 蚌埠医科大学输血学教研室安徽蚌埠233030

目的研究线粒体转录因子A(TFAM)对宫颈癌HeLa细胞及骨肉瘤U2OS细胞的线粒体功能、自噬、增殖、侵袭、迁移的影响。方法HeLa、U2OS细胞转染TFAM小干扰片段(si-TFAM)下调TFAM表达,Mito-Tracker Red CMXRos染色结合激光共聚焦显微镜检测线... 详细信息

目的研究线粒体转录因子A(TFAM)对宫颈癌HeLa细胞及骨肉瘤U2OS细胞的线粒体功能、自噬、增殖、侵袭、迁移的影响。方法HeLa、U2OS细胞转染TFAM小干扰片段(si-TFAM)下调TFAM表达,Mito-Tracker Red CMXRos染色结合激光共聚焦显微镜检测线粒体膜电位(MMP)、MitoSOX^(TM)Red标记法检测线粒体活性氧(mtROS)水平、实时定量PCR检测线粒体DNA(mtDNA)的表达,免疫荧光细胞化学染色检测自噬体数量的变化。Western blot法检测TFAM、微管相关蛋白1轻链3A/B(LC3A/B)、自噬相关基因2A(ATG2A)、ATG2B、ATG9A、锌指转录因子Snail、基质金属蛋白酶2(MMP2)和MMP9的表达。CCK-8法、平板集落形成实验检测细胞增殖,Transwell^(TM)实验、划痕愈合实验检测细胞侵袭、迁移的变化。结果下调TFAM表达导致HeLa及U2OS细胞MMP减少,mtDNA拷贝数减少,mtROS产生量增加。LC3A/B蛋白含量较对照组明显下降,胞质内自噬体数量明显减少,自噬早期阶段蛋白ATG2B、ATG9A表达量明显减少。HeLa及U2OS细胞Snail、MMP2和MMP9蛋白表达均减少。干扰TFAM表达,抑制HeLa及U2OS细胞的增殖、侵袭、迁移能力。结论下调TFAM表达抑制线粒体功能,延缓自噬进程,降低宫颈癌细胞及骨肉瘤细胞的增殖、侵袭、迁移能力。

关键词：宫颈癌细胞骨肉瘤细胞线粒体转录因子A(TFAM) 自噬侵袭迁移

卵巢癌结构域蛋白酶-1基因拮抗IFN-α抗病毒效应研究

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中华微生物学和免疫学杂志 2024年第5期44卷 382-389页

作者：周明慧江彦君宋术义胡源重庆医科大学感染性疾病分子生物学教育部重点实验室重庆400016

目的研究卵巢癌结构域蛋白酶-1(ovarian tumor domain-containing protease-1,OTUD1)基因对Ⅰ型干扰素信号通路的影响以及对IFN-α抗病毒效应的影响。方法双荧光素酶报告试验检测OTUD1基因对IFN-α诱导的干扰素刺激应答元件(interferon-... 详细信息

目的研究卵巢癌结构域蛋白酶-1(ovarian tumor domain-containing protease-1,OTUD1)基因对Ⅰ型干扰素信号通路的影响以及对IFN-α抗病毒效应的影响。方法双荧光素酶报告试验检测OTUD1基因对IFN-α诱导的干扰素刺激应答元件(interferon-stimulated response elements,ISRE)启动子转录活性的影响;实时荧光定量PCR(quantitative real-time PCR,qPCR)检测OTUD1对IFN-α诱导的干扰素刺激基因(interferon-stimulated genes,ISGs)表达水平的影响;Western blot检测OTUD1对干扰素信号通路关键分子表达的调控作用,qPCR和ELISA检测其对IFN-α抑制乙型肝炎病毒复制的影响。结果在HEK293T和Huh7.0细胞中,OTUD1下调了干扰素信号通路下游的ISRE启动子转录活性以及ISG15和ISG56等抗病毒基因的表达。在HEK293T细胞中,OTUD1降低了磷酸化蛋白质酪氨酸激酶(phospho-Jak1,p-JAK1)的蛋白质表达水平,但是OTUD1酶活突变体C320S不能调控ISGs和p-JAK1的表达。在Huh7.0细胞中,OTUD1降低了IFN-α抑制乙型肝炎病毒复制的效应。结论OTUD1通过其泛素化酶活性下调p-JAK1的蛋白质表达水平,抑制干扰素JAK-STAT信号通路及ISGs表达。OTUD1拮抗IFN-α抑制病毒复制的效应可能与干扰素诱导的JAK-STAT信号通路有关。

关键词：卵巢癌结构域蛋白酶-1(OTUD1) IFN-α JAK-STAT信号通路抗病毒

肝癌细胞株-乙型肝炎病毒DNA整合事件的高通量靶向捕获测序分析

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陆军军医大学学报 2024年第2期46卷 110-117页

作者：羊泽锐邓海君胡源重庆医科大学感染性疾病分子生物学教育部重点实验室重庆400016

目的采用探针捕获和高通量测序技术研究HepG2.2.15与HepAD38 2个乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)肝癌细胞系中病毒DNA在宿主基因组中的整合位点特征。方法提取HepG2.2.15与HepAD38细胞基因组DNA,采用探针捕获和高通量测序策略对... 详细信息

目的采用探针捕获和高通量测序技术研究HepG2.2.15与HepAD38 2个乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)肝癌细胞系中病毒DNA在宿主基因组中的整合位点特征。方法提取HepG2.2.15与HepAD38细胞基因组DNA,采用探针捕获和高通量测序策略对2个肝癌细胞株中整合的HBV DNA进行捕获测序,使用Trimmomatic、BBAP、BWA(Burrows-Wheeler Aligner)等生物信息学软件进行数据分析;最后通过聚合酶链反应(polymerase chain reaction, PCR)及克隆测序对病毒DNA整合特征进行验证。结果利用探针捕获和高通量测序技术分别在HepG2.2.15与HepAD38细胞系中检测出12、7个HBV DNA整合事件,随机分布在chr1、chr2、chr7、chr9、chr16、chr17、chr19、chrX染色体上,整合位点上下游基因出现频率较高的有DPP7、TRIM56、GPC3等。结论成功建立基于探针捕获和高通量测序技术检测HBV DNA在宿主基因组上的整合片段的方法,HepG2.2.15与HepAD38细胞系中HBV整合事件在染色体上随机发生,大部分整合位点发生在HBV基因组上的X基因区域。

关键词：乙型肝炎病毒 HBV整合探针捕获高通量测序克隆测序