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激素性股骨头坏死易感基因的研究进展

中国药学杂志 2022年第2期57卷 85-89页

作者：张聪敏任凯迪张绮雯杨晶郑州大学第一附属医院药学部郑州450052 河南省精准临床药学重点实验室郑州450052

糖皮质激素类药物应用广泛,但长期或大剂量使用易发生严重的不良反应,其中激素诱导性股骨头坏死(steroid-induced osteonecrosis of femoral head, SONFH)因骨细胞和骨髓渐进性坏死,最终导致股骨头结构改变及塌陷,致残率高,严重降低患... 详细信息

糖皮质激素类药物应用广泛,但长期或大剂量使用易发生严重的不良反应,其中激素诱导性股骨头坏死(steroid-induced osteonecrosis of femoral head, SONFH)因骨细胞和骨髓渐进性坏死,最终导致股骨头结构改变及塌陷,致残率高,严重降低患者的生活质量。目前SONFH的预防和治疗手段有限,且发生机制尚不清楚。近年来发现SONFH的发生与血液凝溶系统、脂质代谢、药物代谢转运系统等相关基因的遗传多态性密切相关。本研究通过综述近年来与SONFH相关的基因组学研究,为筛选SONFH的易感人群提供重要的遗传学参考,为SONFH的预防和治疗提供可能的靶点。

关键词：糖皮质激素股骨头坏死易感基因激素诱导性股骨头坏死基因多态性

莪术醇通过SIRT1/FOXO1通路改善重症急性胰腺炎大鼠肺损伤及诱导肺泡巨噬细胞凋亡的机制

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中国医院药学杂志 2023年

作者：张晓袁永亮荆自伟赵松峰郑州大学第一附属医院药学部河南省精准临床药学重点实验室

目的：探讨莪术醇通过沉默信息调节因子1(SIRT1)/叉头转录因子1(FOXO1)通路对重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis， SAP)大鼠肺损伤的改善作用及其对肺泡巨噬细胞凋亡的影响。方法：按照体重排序法将75只大鼠随机分为对照组、模... 详细信息

目的：探讨莪术醇通过沉默信息调节因子1(SIRT1)/叉头转录因子1(FOXO1)通路对重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis， SAP)大鼠肺损伤的改善作用及其对肺泡巨噬细胞凋亡的影响。方法：按照体重排序法将75只大鼠随机分为对照组、模型组、莪术醇低剂量组(4 mg·kg-1)、莪术醇高剂量组(16 mg·kg-1)和拮抗剂组(莪术醇16 mg·kg-1+ EX527 2 mg·kg-1)，每组15只。除对照组外均建立急性胰腺炎大鼠模型，然后立即灌胃相应药物或生理盐水，12 h后再次给药1次。72 h后处死大鼠，比较各组血清淀粉酶(AMS)、内毒素水平，肺组织病理评分，肺泡巨噬细胞凋亡率，肺泡巨噬细胞中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、一氧化氮(NO)水平及肺泡巨噬细胞中SIRT1、FOXO1、乙酰化FOXO1(Ac-FOXO1)、核因子-κB p65(NF-κB p65)蛋白表达量。结果：与对照组比较，模型组血清AMS水平、内毒素水平，肺组织病理学评分和肺泡巨噬细胞TNF-α、NO水平、NF-κB p65蛋白相对表达量均显著升高(P＜0.05)；与模型组比较，莪术醇低剂量组、莪术醇高剂量组、拮抗剂组上述指标均显著降低(P＜0.05)，且莪术醇高剂量组低于莪术醇低剂量组和拮抗剂组(P＜0.05)。与对照组比较，模型组肺泡巨噬细胞凋亡率及肺泡巨噬细胞SIRT1、Ac-FOXO1蛋白相对表达量降低(P＜0.05)；与模型组比较，莪术醇低剂量组、莪术醇高剂量组、拮抗剂组上述指标升高(P＜0.05)，且莪术醇高剂量组高于莪术醇低剂量组和拮抗剂组(P＜0.05)。结论：莪术醇有助于改善SAP大鼠肺损伤，其调控机制可能与激活SIRT1/FOXO1信号通路诱导肺泡巨噬细胞凋亡有关。

关键词：肺损伤莪术醇巨噬细胞沉默信息调节因子1 叉头转录因子1

HSP90抑制剂AUY-922逆转人神经母细胞瘤细胞ALK抑制剂耐药的机制

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肿瘤防治研究 2022年第4期49卷 294-298页

作者：王月琴冯璐瑶田鑫河南省精准临床药学重点实验室/郑州大学第一附属医院药学部郑州450052

目的探讨HSP90抑制剂AUY-922逆转人神经母细胞瘤细胞对二代ALK抑制剂TAE684耐药的机制。方法MTT法检测AUY-922对携有ALK F1174L基因突变的人神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y和KELLY增殖的影响。流式细胞技术检测AUY-922对SH-SY5Y和KELLY细胞周... 详细信息

目的探讨HSP90抑制剂AUY-922逆转人神经母细胞瘤细胞对二代ALK抑制剂TAE684耐药的机制。方法MTT法检测AUY-922对携有ALK F1174L基因突变的人神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y和KELLY增殖的影响。流式细胞技术检测AUY-922对SH-SY5Y和KELLY细胞周期的影响。Western blot检测AUY-922对SH-SY5Y和KELLY细胞周期蛋白Cdc2、ALK蛋白及下游信号通路p-Akt、p-Erk和p-stat3的影响。结果AUY-922能显著抑制SH-SY5Y和KELLY细胞的增殖,IC_(50)分别约为0.30和0.12μmol/L。流式细胞技术检测发现,AUY-922能剂量依赖性地引起SH-SY5Y和KELLY细胞发生G_(2)/M期阻滞。Western blot结果显示,AUY-922能剂量依赖性地降解SH-SY5Y和KELLY细胞中的Cdc2和ALK蛋白,同时降低下游信号通路p-Akt、p-Erk和p-stat3水平。结论HSP90抑制剂AUY-922逆转人神经母细胞瘤ALK抑制剂耐药的作用可能与其引起耐药细胞发生G_(2)/M期周期阻滞、降解ALK蛋白和抑制下游信号通路有关。

关键词：神经母细胞瘤耐药 TAE684 AUY-922 细胞周期阻滞信号通路

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外泌体介导的肿瘤化疗耐药研究进展

药学学报 2019年第4期54卷 594-600页

作者：张如月周玉冰杨哲郭金秀李朵璐郑州大学第一附属医院药学部河南省精准临床药学重点实验室河南郑州450052

化疗是肿瘤的主要治疗方法之一,在控制肿瘤进展方面发挥着重要作用。然而,化疗药物的长期应用通常会诱导肿瘤细胞对药物产生耐药性,从而导致治疗失败和疾病进展。因此,肿瘤耐药的机制及耐药预防或逆转策略一直是肿瘤治疗研究的热点问题... 详细信息

化疗是肿瘤的主要治疗方法之一,在控制肿瘤进展方面发挥着重要作用。然而,化疗药物的长期应用通常会诱导肿瘤细胞对药物产生耐药性,从而导致治疗失败和疾病进展。因此,肿瘤耐药的机制及耐药预防或逆转策略一直是肿瘤治疗研究的热点问题。外泌体(exosomes)是机体细胞分泌的一种直径在40～100 nm之间的小球形囊泡,携带多种生物活性小分子(DNA、ncRNA、mRNA、蛋白质等),参与细胞微环境的调节,从而调控体内多种生理和病理活动。近年来研究表明,外泌体作为细胞-细胞间耐药信号传递的媒介,在肿瘤化疗耐药、转移及免疫逃逸等方面发挥重要作用。本文对外泌体在肿瘤耐药发生中的作用及机制进行综述,旨在为肿瘤耐药的预防或治疗提供新的思路。

关键词：外泌体肿瘤肿瘤微环境耐药性

基于UHPLC-Q-Orbitrap和网络药理学的灯盏生脉胶囊治疗心绞痛的机制研究

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中草药 2021年第12期52卷 3501-3513页

作者：李卓伦杨彦涛孙志师莹莹高一乔贾雪冬康建周霖贾清泉张晓坚郑州大学第一附属医院药学部河南郑州450052 河南省精准临床药学重点实验室河南郑州450052

目的系统阐明灯盏生脉胶囊中的化学成分组成,并初步探究其治疗心绞痛的作用机制。方法采用超高效液相色谱-四级杆/静电场轨道阱高分辨质谱(UHPLC-Q-Orbitrap HRMS)技术对灯盏生脉胶囊中的化合物进行准确定性,并结合网络药理学分析在灯... 详细信息

目的系统阐明灯盏生脉胶囊中的化学成分组成,并初步探究其治疗心绞痛的作用机制。方法采用超高效液相色谱-四级杆/静电场轨道阱高分辨质谱(UHPLC-Q-Orbitrap HRMS)技术对灯盏生脉胶囊中的化合物进行准确定性,并结合网络药理学分析在灯盏生脉胶囊中治疗心绞痛过程中起调控作用的靶点及通路。结果共鉴定出黄酮类、木脂素类、酚酸类、皂苷类和其他类共5类共30种化合物,其中16种化合物为灯盏生脉胶囊入血成分,可通过调控丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases,MAPK)通路和p53通路等来发挥治疗心绞痛的作用。结论为探索灯盏生脉胶囊药效物质基础提供了新的思路,并为指导临床合理用药提供了科学的理论依据。

关键词：灯盏生脉胶囊 UHPLC-Q-Orbitrap HRMS 成分定性分析网络药理学黄酮类木脂素类酚酸类皂苷类

消渴丸中药成分与格列本脲协同作用治疗糖尿病的生物分子网络机制研究

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中国药学杂志 2019年第12期54卷 971-980页

作者：袁永亮杜玥宋之臻张晓坚鲁憬莉郑州大学第一附属医院药学部郑州450052 郑州大学第一附属医院河南省精准临床药学重点实验室郑州450052

目的探讨临床用药消渴丸中药成分与西药成分格列本脲协同作用抗糖尿病的分子网络机制。方法获取消渴丸糖尿病相关基因,采用STRING软件构建生物分子网络,利用DAVID软件识别KEGG通路,通过Cytoscape软件构建消渴丸药物成分-靶标-通路-疾病... 详细信息

目的探讨临床用药消渴丸中药成分与西药成分格列本脲协同作用抗糖尿病的分子网络机制。方法获取消渴丸糖尿病相关基因,采用STRING软件构建生物分子网络,利用DAVID软件识别KEGG通路,通过Cytoscape软件构建消渴丸药物成分-靶标-通路-疾病网络图。结果消渴丸中药组方与格列本脲联合作用于123个糖尿病相关基因。格列本脲主要影响2型糖尿病相关通路。中药组分影响TNF、Jak-STAT、NF-kB、细胞因子等炎症信号通路,PI3K/Akt、mTOR、MAPK等胰岛β细胞相关的信号通路,AGE-RAGE糖尿病综合症以及物质代谢等通路。二者联合广泛作用于糖尿病疾病相关的信号通路。结论消渴丸通过中西药联合,改善胰岛素抵抗、保护胰岛β细胞、影响炎症反应等,发挥协同抗糖尿病、改善糖尿病综合征作用。

关键词：消渴丸格列本脲糖尿病生物分子网络

乌拉地尔注射液中有关物质的色谱-质谱结构鉴定

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药物分析杂志 2021年第7期41卷 1226-1236页

作者：贾雪冬张婉孙志李卓伦薛连平左莉华周霖杜书章郑州大学第一附属医院药学部郑州450052 河南省精准临床药学重点实验室郑州450052

目的:对乌拉地尔注射液有关物质进行结构鉴定,为工艺优化和质量控制提供参考。方法:采用ACQUITY UHPLC^(■)HSS C_(18)(50 mm×2.1 mm,1.7μm)色谱柱,以0.1%甲酸水-乙腈为流动相,梯度洗脱,对乌拉地尔强制降解溶液中的有关物质进行分离,... 详细信息

目的:对乌拉地尔注射液有关物质进行结构鉴定,为工艺优化和质量控制提供参考。方法:采用ACQUITY UHPLC^(■)HSS C_(18)(50 mm×2.1 mm,1.7μm)色谱柱,以0.1%甲酸水-乙腈为流动相,梯度洗脱,对乌拉地尔强制降解溶液中的有关物质进行分离,采用四极杆/静电场轨道阱高分辨质谱法(Q-Orbitrap HRMS法)进行检测,结合其精确相对分子质量、质谱裂解规律和化学反应理论,推测有关物质的结构。结果:共发现了23个有关物质,根据其来源主要分为3类:合成过程的副产物5个(有关物质1、6、15、19和22)、合成过程的中间体2个(有关物质5和7)、氧化降解产物16个(有关物质2-4、8-14、16-18、20-21、23)。强制降解试验证明乌拉地尔对强酸、强碱、高温、光照相对较为稳定,氧化条件对乌拉地尔的影响较大。结论:UHPLC-Q-Orbitrap HRMS技术能有效鉴定乌拉地尔中的有关物质,能够为其生产工艺的优化和质量控制提供参考。

关键词：超高效液相色谱-四极杆/静电场轨道阱高分辨质谱乌拉地尔有关物质强制降解物质结构鉴定

芩百清肺浓缩丸对肺炎支原体肺炎作用机制的网络药理学分析

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中药新药与临床药理 2020年第3期31卷 300-305页

作者：鲁憬莉宋之臻赵松峰袁永亮郑州大学第一附属医院药学部河南省精准临床药学重点实验室河南郑州450052

目的基于网络药理学方法探讨芩百清肺浓缩丸治疗肺炎支原体肺炎(MPP)的作用机制。方法通过检索文献数据库获得芩百清肺浓缩丸的入血活性成分;利用反向分子对接服务器PharmMapper获得入血活性成分的潜在靶标;通过生物信息数据库Genecard... 详细信息

目的基于网络药理学方法探讨芩百清肺浓缩丸治疗肺炎支原体肺炎(MPP)的作用机制。方法通过检索文献数据库获得芩百清肺浓缩丸的入血活性成分;利用反向分子对接服务器PharmMapper获得入血活性成分的潜在靶标;通过生物信息数据库Genecards获取MMP相关基因,与芩百清肺浓缩丸潜在靶标映射取交集得到靶标基因;使用Cytoscape软件的Network Analyzer程序分析并构建芩百清肺浓缩丸入血成分与作用靶标的关系网络;运用STRING软件构建靶蛋白的相互作用(PPI)网络;通过京都基因和基因组百科全书(KEGG)数据库对获得的靶蛋白进行相关通路分析。结果共获得O-甲基绿原酸、黄芩苷、花生四烯酸、金刚大碱、香叶木素等28个芩百清肺浓缩丸入血活性成分;预测得到GSTP1、CDK2、HSP90AA1、LCK、F2等117个作用靶标;PPI网络中ALB、PI3KCG、EGFR、MAPK1、MAPK8、AKT1、HSP90AA1等靶标连接度最高;通过影响B细胞受体、T细胞受体、Toll样受体、TNF、NF-κB、PI3K-Akt以及MAPK等免疫、炎症通路发挥治疗MPP的作用。结论芩百清肺浓缩丸可能主要通过调节免疫功能、抑制炎症反应来发挥对MPP的治疗作用。

关键词：芩百清肺浓缩丸肺炎支原体肺炎入血活性成分反向分子对接网络药理学作用机制

基于UHPLC-Q-Orbitrap HRMS的甲磺酸阿帕替尼有关物质结构鉴定

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药物分析杂志 2020年第10期40卷 1848-1862页

作者：贾雪冬李卓伦杨彦涛左莉华贾清泉孙志杜书章郑州大学第一附属医院药学部郑州450052 河南省精准临床药学重点实验室郑州450052

目的:对甲磺酸阿帕替尼有关物质进行结构鉴定。方法:采用ACQUITY UHPLC? HSS C18色谱柱(50 mm×2.1 mm,1.7μm),以0.1%甲酸水-乙腈为流动相梯度洗脱,对阿帕替尼有关物质进行分离;采用电喷雾正离子化的四极杆/静电场轨道阱高分辨质谱(Q-O... 详细信息

目的:对甲磺酸阿帕替尼有关物质进行结构鉴定。方法:采用ACQUITY UHPLC? HSS C18色谱柱(50 mm×2.1 mm,1.7μm),以0.1%甲酸水-乙腈为流动相梯度洗脱,对阿帕替尼有关物质进行分离;采用电喷雾正离子化的四极杆/静电场轨道阱高分辨质谱(Q-Orbitrap HRMS)测定离子的准确质量,然后结合碎片裂解规律和化学结构,推测阿帕替尼原料药及其强制破坏溶液中有关物质的结构。结果:共发现了21种有关物质,鉴定了其可能的化学结构,并根据其来源主要分为6类:合成中间体(有关物质10、11)、合成副产物(有关物质8、15)、酰胺键水解后相关破坏产物(有关物质1、2、3)、氰基水解破坏产物(有关物质12)、氧化加O的破坏产物(有关物质4、5、7、9、13、17、18、19、20)、氧化脱2H破坏产物(有关物质14、16、21)。结论:UHPLC-Q-Orbitrap HRMS技术能有效地鉴定阿帕替尼中的有关物质,对其生产工艺优化和质量控制具有重要意义。

关键词：超高效液相色谱-四极杆/静电场轨道阱高分辨质谱甲磺酸阿帕替尼酪氨酸激酶抑制剂抗肿瘤活性靶向药物有关物质结构鉴定