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肿瘤抗血管生成治疗耐药机制

遗传 2024年

作者：闫旭郭影孙冬琳吴楠金焰中国遗传资源保护与疾病防控教育部重点实验室(哈尔滨医科大学) 哈尔滨医科大学医学遗传学研究室

血管生成指的是通过内皮细胞的迁移、增殖和分化，从现有血管网络中形成新的血管网络的过程。这一过程对于实体肿瘤的生长和扩散至关重要，尤其是在肿瘤体积超过2 mm3之后，新生的血管网络为肿瘤提供了至关重要的氧气、营养及生长因子... 详细信息

血管生成指的是通过内皮细胞的迁移、增殖和分化，从现有血管网络中形成新的血管网络的过程。这一过程对于实体肿瘤的生长和扩散至关重要，尤其是在肿瘤体积超过2 mm3之后，新生的血管网络为肿瘤提供了至关重要的氧气、营养及生长因子。抗血管生成已经成为临床常用靶向治疗肿瘤的方案之一。首个抗血管生成药物贝伐单抗已广泛应用于多种实体肿瘤治疗，但由于获得性耐药现象，疗效仅能维持1～2年。即使血管内皮细胞的基因组相对稳定，不易产生耐药性，但临床实践中仍观察到多种类型的耐药现象，这表明抗血管生成治疗的耐药问题仍然是一个具有挑战性的研究领域。本文主要综述了肿瘤抗血管生成治疗耐药机制的最新进展，并探讨了抗肿瘤血管生成治疗的新前景，以期为临床实践提供有力的理论支持和指导。

关键词：肿瘤耐药抗血管生成血管共选择血管拟态血管套叠

ADAR1 p150和p110参与肝癌细胞增殖、迁移和侵袭

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重庆医科大学学报 2024年第7期49卷 820-829页

作者：巩雪柳静蹇文文崔易红涂增重庆医科大学基础医学院病原生物学教研室重庆400016

目的:研究腺苷脱氨酶1(adenosine deaminase acting on RNA 1,ADAR1)对肝细胞癌(liver hepatocellular carcinoma,LIHC)增殖、迁移与侵袭的影响。方法:利用基因表达谱交互式分析网站GEPIA检测ADAR1在LIHC中的表达水平和预后价值;提取人体肝癌标本的蛋白,通过Western blot实验检测ADAR1的表达情况。将ADAR1 p150和p110过表达质粒和靶向ADAR1 p150和p110的小干扰RNA分别转染进HepG2和Huh7细胞,利用Western blot和qPCR检测转染后细胞的ADAR1表达情况。通过CCK-8实验检测ADAR1对肝癌细胞增殖能力的影响。通过细胞划痕实验和Transwell实验检测ADAR1对肝癌细胞迁移和侵袭的影响。最后,在DAVID在线数据库中分析与ADAR1相关的信号通路,利用Western blot实验检测信号通路中相关蛋白的表达。结果:肝癌组织中ADAR1蛋白质水平明显高于癌旁组织,这与生物信息学的预测一致,且高表达的ADAR1与肝癌的不良预后相关;通过CCK-8实验,本研究发现过表达ADAR1可以促进肝癌细胞的增殖能力(P细胞增殖能力下降(P细胞的迁移和侵袭(P细胞迁移和侵袭能力受到抑制(P<0.05)。DAVID在线分析结果显示,ADAR1主要富集在Wnt信号通路中。Western blot结果提示,过表达ADAR1抑制GSK3β表达和β-catenin的磷酸化水平,敲低ADAR1后GSK3β表达和β-catenin的磷酸化水平升高。结论:本研究结果表明,ADAR1在肝癌中处于高表达水平,可激活Wnt/β-catenin信号通路,从而促进肝癌的增殖、迁移和侵袭。

关键词：腺苷脱氨酶1 肝癌增殖迁移侵袭 Wnt/β-catenin信号通路

不同刚度Ⅰ型胶原凝胶三维环境调控NK细胞免疫功能

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四川大学学报（医学版） 2024年第1期55卷 81-86页

作者：龙世棋吴翠芳曾柱贵州医科大学基础医学院/生物与工程学院免疫学教研室贵阳550029

目的构建不同刚度Ⅰ型胶原凝胶并探讨其三维(three-dimensional,3D)培养环境对自然杀伤(natural killer,NK)细胞形态、自由迁移能力以及细胞杀伤功能的影响。方法分离Sprague Dawley(SD)大鼠鼠尾Ⅰ型胶原蛋白并制备不同刚度的胶原凝胶,... 详细信息

目的构建不同刚度Ⅰ型胶原凝胶并探讨其三维(three-dimensional,3D)培养环境对自然杀伤(natural killer,NK)细胞形态、自由迁移能力以及细胞杀伤功能的影响。方法分离Sprague Dawley(SD)大鼠鼠尾Ⅰ型胶原蛋白并制备不同刚度的胶原凝胶,通过激光共聚焦显微镜观察其微结构,流变仪测量平台期的储能模量表征其刚度。将NK-92MI细胞培养于不同刚度Ⅰ型胶原凝胶中,倒置显微镜观察NK-92MI细胞的形态,高内涵成像系统记录NK-92MI细胞的自由迁移过程,分析迁移速度和距离。不同刚度的Ⅰ型胶原凝胶培养NK-92MI细胞24、48 h,再与人结直肠腺癌上皮细胞(DLD-1)共培养后,用CCK8法检测DLD-1细胞增殖率,分析NK-92MI细胞的细胞杀伤能力。结果成功制备出刚度为(10.97±2.10)Pa的低刚度Ⅰ型胶原凝胶和刚度为(114.50±3.40)Pa的高刚度Ⅰ型胶原凝胶。与在低刚度Ⅰ型胶原凝胶中相比,在高刚度Ⅰ型胶原凝胶中,NK-92MI细胞呈现更细长的形态(P细胞平均面积减少〔(69.88±26.97)μm^(2)vs.(46.59±21.62)μm^(2),P细胞圆度减小(0.82±0.12 vs.0.78±0.18,P细胞迁移速度降低〔(2.50±0.91)μm/min vs.(1.70±0.72)μm/min,P学意义。与低刚度Ⅰ型胶原凝胶相比,高刚度Ⅰ型胶原凝胶培养24 h的NK-92MI细胞可促进DLD-1细胞增殖〔增殖率(46.39±12.79)%vs.(65.87±4.45)%,P细胞杀伤能力,48 h的比较结果类似〔增殖率(31.36±2.88)%vs.(74.57±2.16)%,P学意义。结论不同刚度Ⅰ型胶原凝胶3D培养环境可改变NK-92MI细胞的形态、迁移能力以及杀伤功能。该研究为探索和理解生物力学微环境影响NK细胞免疫应答机制提供了研究基础,为优化免疫治疗方案提供理论依据。

关键词： Ⅰ型胶原细胞外基质力学杀伤细胞免疫应答

层黏连蛋白基质在肿瘤细胞行为及血管生成拟态形成中的机制研究

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中国生物化学与分子生物学报 2024年第1期40卷 63-71页

作者：帅旗志祖拉莱﹒阿力比衣提程静雯王晓婉梁宇翔彭志伟解军山西医科大学基础医学院生物化学与分子生物学教研室出生缺陷与细胞再生山西省重点实验室太原030001

血管生成拟态(vasculogenic mimicry,VM)描述了肿瘤细胞在无内皮细胞参与下形成新的微循环模式的过程。临床上,VM与侵袭性表型和较差的患者生存率有关。以前的许多研究都集中在血管生成因子方面;最近的研究发现,肿瘤细胞周围的细胞外基... 详细信息

血管生成拟态(vasculogenic mimicry,VM)描述了肿瘤细胞在无内皮细胞参与下形成新的微循环模式的过程。临床上,VM与侵袭性表型和较差的患者生存率有关。以前的许多研究都集中在血管生成因子方面;最近的研究发现,肿瘤细胞周围的细胞外基质对肿瘤发展具有显著调控作用。细胞外基质蛋白质可能授予肿瘤细胞形成血管生成拟态的能力。在本研究中,我们研究了层黏连蛋白(laminin,LN)基质在黑色素瘤和骨肉瘤的肿瘤进程和VM形成中的作用。相较于Control组,高浓度LN基质培养下,肿瘤细胞的黏附、增殖、迁移、干性表达和VM形成能力显著增强;利用免疫荧光染色和实时定量PCR分析其内在的分子机制,结果显示:与对照组相比,层黏连蛋白基质可以显著促进肿瘤细胞CD133的表达,同时E-钙黏着蛋白I的mRNA表达下调(P细胞的黏附、增殖、迁移和VM形成能力,并揭示了VM形成的潜在机制,为后期抗血管生成拟态的诊疗提供了新的思路。

关键词：血管生成拟态层黏连蛋白细胞外基质肿瘤微环境上皮间质转化

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脑膜免疫在病毒感染性疾病中的作用研究进展

细胞与分子免疫学杂志 2024年第9期40卷 849-853页

作者：元航李梦苑雷迎峰张欠欠延安大学医学院病原生物学教研室陕西延安716000 空军军医大学基础医学院微生物与病原生物学教研室陕西西安710032 空军军医大学唐都医院传染科陕西西安710038

大脑是受血脑屏障保护的中枢神经系统,脑实质被由外到内的三层重叠的硬脑膜、蛛网膜和软脑膜所包裹,这些膜统称为脑膜。近年来一系列突破性研究发现,脑膜中存在淋巴系统及免疫细胞,参与脑脊液及外周血液的物质交换,发挥免疫监视作用,提... 详细信息

大脑是受血脑屏障保护的中枢神经系统,脑实质被由外到内的三层重叠的硬脑膜、蛛网膜和软脑膜所包裹,这些膜统称为脑膜。近年来一系列突破性研究发现,脑膜中存在淋巴系统及免疫细胞,参与脑脊液及外周血液的物质交换,发挥免疫监视作用,提示大脑不再是与外周免疫相互隔离的“免疫豁免器官”。基于脑膜的独特位置、结构组成以及脑膜免疫细胞的功能特征,脑膜免疫如何在稳态和病理条件下影响中枢神经系统的功能逐渐成为研究热点,为中枢神经系统疾病的致病机制和干预靶点提供了新的方向。本文将对脑膜免疫的基本构成和功能进行综述,并主要总结了脑膜免疫在不同病毒感染性疾病中的作用及进展。

关键词：脑膜免疫病毒感染中枢神经系统综述

失活X染色体基因逃逸与系统性红斑狼疮的性别二态性

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遗传 2024年第1期46卷 18-33页

作者：马茜周少岚党洁霍正浩马占兵宁夏大学生命科学学院银川750021 宁夏医科大学基础医学院医学遗传学与细胞生物学系银川750004 宁夏医科大学总医院风湿免疫科银川750003 宁夏医科大学教育部生育力保持重点实验室银川750004

X染色体失活可平衡女性中两条X染色体的基因剂量。越来越多的证据表明,失活X染色体上存在许多能够逃逸失活的基因。逃逸的机制涉及到DNA、RNA、组蛋白的表观修饰以及众多的调控蛋白和染色质的空间结构。失活X染色体基因逃逸的研究为人... 详细信息

X染色体失活可平衡女性中两条X染色体的基因剂量。越来越多的证据表明,失活X染色体上存在许多能够逃逸失活的基因。逃逸的机制涉及到DNA、RNA、组蛋白的表观修饰以及众多的调控蛋白和染色质的空间结构。失活X染色体基因逃逸的研究为人类疾病(特别是自身免疫性疾病)性别二态性的研究开辟了新的途径。目前已证实包括TLR7、CD40L、IRAK-1、CXCR3、CXorf21等失活X染色体基因逃逸是系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)女性好发的重要原因。本文主要综述了失活X染色体上基因逃逸以及与SLE性别二态性形成的分子机制。阐明SLE性别二态性形成的分子机制,不仅对疾病的诊断、治疗具有重要意义,而且对深入揭示人类免疫系统的发育及调控机理也有重要的理论意义。

关键词：失活X染色体基因逃逸性别二态性系统性红斑狼疮

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腺嘌呤碱基编辑器及其临床应用

生物化学与生物物理进展 2024年第10期51卷 2648-2660页

作者：王慧灵陈雷谷峰湖南师范大学医学部模式动物与干细胞生物学湖南省重点实验室生殖与转化医学湖南省工程研究中心长沙410013

人类遗传病致病基因一半以上是点突变,对其进行精确、高效的原位修复是遗传病治疗最理想的方式。鉴于点突变中大部分为鸟嘌呤(G)与腺嘌呤(A)之间的转换,而基于CRISPR/Cas9(clustered regularly interspaced short palindromic repeats-C... 详细信息

人类遗传病致病基因一半以上是点突变,对其进行精确、高效的原位修复是遗传病治疗最理想的方式。鉴于点突变中大部分为鸟嘌呤(G)与腺嘌呤(A)之间的转换,而基于CRISPR/Cas9(clustered regularly interspaced short palindromic repeats-Cas9)系统的腺嘌呤碱基编辑器(adenine base editor,ABE)通过将A转换为G,从而修复这些突变,因此该种碱基编辑在人类遗传病治疗中特别重要。近年来,ABE不断被优化,特别是碱基编辑器的活性和保真性均被提高。本文总结了有关ABE的研究进展,特别是ABE研发过程中重要的突变体,同时对现有ABE仍然存在的缺陷进行了思考。另外,对ABE在临床(含临床前研究)方面的相关应用也进行了回顾。本文为发现和优化新型ABE及其应用提供参考。

关键词：腺嘌呤碱基编辑器基因治疗 CRISPR/Cas9技术

真核生物mRNA应激状态下的帽-非依赖性翻译

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中国生物化学与分子生物学报 2024年第1期40卷 1-9页

作者：刘子昂金焰吴楠中国遗传资源保护与疾病防控教育部重点实验室(哈尔滨医科大学) 哈尔滨150081 哈尔滨医科大学医学遗传学研究室哈尔滨150081

在真核生物中,mRNA翻译过程包括起始、延伸和终止。其中,翻译的起始阶段最为重要且复杂,它决定了mRNA能否被有效翻译成蛋白质。根据翻译起始机制的不同,真核生物mRNA翻译可以分为传统的帽-依赖性翻译和替代机制帽-非依赖性翻译。当外部... 详细信息

在真核生物中,mRNA翻译过程包括起始、延伸和终止。其中,翻译的起始阶段最为重要且复杂,它决定了mRNA能否被有效翻译成蛋白质。根据翻译起始机制的不同,真核生物mRNA翻译可以分为传统的帽-依赖性翻译和替代机制帽-非依赖性翻译。当外部环境的刺激或细胞自身的改变使细胞处于应激状态时,传统的帽-依赖性翻译被抑制或下调,替代机制帽-非依赖性翻译得以启动,以保证翻译的顺利进行。真核生物在应激状态下为了维持蛋白质合成的需求,采用多种翻译起始机制来实现帽-非依赖性翻译。其中较常见的是IRES(internal ribosome entry site)、m6A修饰和CITE(cap-independent translation enhancer)所启动的翻译。这些机制允许核糖体在mRNA的特殊区域内部进行启动,而不依赖于传统的m7G帽结构。通过这些机制,真核生物可以在应激状态下仍然进行蛋白质合成,以满足细胞的需要。本文在总结传统帽-依赖性翻译研究进展基础上,着重介绍IRES、m6A和CITE所启动的帽-非依赖性翻译,为更好地探索细胞应激状态下的翻译机制提供参考,为未来的翻译研究和应用提供更多的思路。

关键词：真核生物mRNA 帽-非依赖性翻译内部核糖体进入位点 N6-甲基腺苷帽-非依赖性翻译增强子

地奥司明通过线粒体途径保护SH-SY5Y细胞免受氧糖剥夺损伤

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空军军医大学学报 2024年

作者：梁东冉张新超任凯刘芳芳赵琳武明媚延安大学医学院解剖学教研室空军军医大学基础医学院神经生物学教研室

目的探讨地奥司明（DSM）通过线粒体途径对氧糖剥夺/复氧(OGD/R)处理的人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞的保护效果。方法体外培养SH-SY5Y细胞，建立OGD/R模型，通过CCK-8细胞活性检测，确定DSM最佳作用浓度并进行后续实验。将细胞分为空白... 详细信息

目的探讨地奥司明（DSM）通过线粒体途径对氧糖剥夺/复氧(OGD/R)处理的人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞的保护效果。方法体外培养SH-SY5Y细胞，建立OGD/R模型，通过CCK-8细胞活性检测，确定DSM最佳作用浓度并进行后续实验。将细胞分为空白对照组（Control组）、OGD/R组和DSM组（DSM浓度分别为0.01、0.02、0.04 g/L）。CCK-8法检测细胞存活率，使用相差显微镜来观察细胞的形态，并通过分光光度测量法来测定细胞内的ATP水平和线粒体复合体II活性，JC-1法检测线粒体膜电位，Annexin V-PI荧光双染检测细胞凋亡状况。结果浓度为0.01、0.02、0.04 g/L的DSM均能促进OGD/R损伤的细胞存活，且药物浓度为0.02 g/L时SH-SY5Y细胞的存活率最高。与Control组相比，OGD/R组细胞形态皱缩，细胞ATP含量和线粒体复合体II活性显著下降，线粒体膜电位降低，细胞凋亡率升高；而0.02 g/L DSM预先孵育3 h，再进行OGD/R损伤的细胞存活率增高，细胞形态基本正常，ATP含量和线粒体复合体II活性显著提升，且线粒体膜电位水平显著提高，凋亡细胞减少。结论 DSM对OGD/R的细胞具有显著保护作用，且在0.02 g/L时发挥最佳保护作用，其作用机制与维持线粒体正常功能，减少细胞凋亡状态密切相关。

关键词：地奥司明氧糖剥夺/复氧模型神经保护线粒体细胞凋亡