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赖氨酰氧化酶LOXL2稳定性的理论计算研究

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中国生物化学与分子生物学报 2024年第5期40卷 685-695页

作者：林李锐林凯邹海鹰许丽艳李恩民东庚汕头大学医学院生物化学与分子生物学教研室广东汕头515041 汕头大学医学院生物信息学教研室广东汕头515041 汕头大学医学院医学信息学研究中心广东汕头515041 汕头大学医学院广东省沿海高发地区分子生物学重点实验室广东汕头515041 汕头大学医学院肿瘤研究中心广东汕头515041 汕头市医学科学院广东汕头515041

赖氨酰氧化酶LOXL2是一种依赖于铜离子的胺氧化酶,催化胶原蛋白和弹性蛋白的赖氨酸残基侧链发生氧化脱氨,发挥着稳固细胞外基质的作用。而稳定性是蛋白质的一个重要特性,直接影响蛋白质的分子动态及其正常功能发挥,这与人类的健康和疾... 详细信息

赖氨酰氧化酶LOXL2是一种依赖于铜离子的胺氧化酶,催化胶原蛋白和弹性蛋白的赖氨酸残基侧链发生氧化脱氨,发挥着稳固细胞外基质的作用。而稳定性是蛋白质的一个重要特性,直接影响蛋白质的分子动态及其正常功能发挥,这与人类的健康和疾病密切相关。然而,关于LOXL2的稳定性目前鲜有报道,哪些位点对其稳定性有显著影响尚不清楚。本研究采用冷冻电镜和Alphafold2的数据,建立LOXL2的全长结构,通过分子动力学模拟得到其优化构象。再通过4种方法(mCSM,PremPS,DeepDDG和FoldX),计算所有位点的稳定性属性,筛选出对稳定性有显性影响的位点(定义为关键位点)。结果表明,95个关键位点对LOXL2的稳定性具有显著影响,在5个结构域上的分布数量依次为14、13、8、11和26,而结构域间的连接肽段上也有23个关键位点。在这些关键位点中,类型及数量分别为Leu(24个)、Val(20个)、Ile(12个)、Trp(11个)、Phe(11个)、Tyr(6个)、Cys(6个)、Met(4个)和Arg(1个)。其中大部分关键位点(88个)为疏水性质,这与蛋白质折叠的主要力量为疏水作用的情况是一致的,而Cys两两成对,构成二硫键,对LOXL2的结构及功能发挥重要作用。讨论中,我们将预测结果与实验值进行比较,并用自由能微扰方法,对部分关键位点进行比较,从多方面论证此项工作的可信度。此项研究,可为靶向LOXL2的疾病治疗研究,提供重要指导。

关键词：赖氨酰氧化酶样2 稳定性分子动力学模拟计算预测吉布斯自由能

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蜜环菌DNA分子序列杂合特性及其本质

菌物学报 2024年

作者：李寿建刘幽言许欣蕾刘柳李兵郭顺星中国医学科学院北京协和医学院药用植物研究所

蜜环菌是蜜环菌属真菌的统称，由于其既是严重的林木病害病原真菌，又具有重要的食药用价值，因此一直受到广泛重视。蜜环菌属物种形态分类困难，在近50年蜜环菌一直采用基于交配验证的生物种鉴定方法。但随着分子序列在物种鉴定中广泛... 详细信息

蜜环菌是蜜环菌属真菌的统称，由于其既是严重的林木病害病原真菌，又具有重要的食药用价值，因此一直受到广泛重视。蜜环菌属物种形态分类困难，在近50年蜜环菌一直采用基于交配验证的生物种鉴定方法。但随着分子序列在物种鉴定中广泛应用和优势显现，开始有学者进行蜜环菌的分子鉴定，并初步发现蜜环菌分子序列存在杂合，而DNA分子序列杂合会影响蜜环菌物种鉴定的准确性。为揭示蜜环菌DNA分子序列杂合现状及其本质，本研究随机选取了猪苓和天麻共生蜜环菌各20株，以及野外子实体分离获得的蜜环菌40株进行了ITS、IGS、tef-1α、β-tubulin和LSU 5个DNA片段的序列扩增、测序和分析，揭示了蜜环菌的高比例序列杂合特性，在测序的400条序列中有高达74.25%的序列存在杂合，包括超过50%的存在杂合位点的序列和近20%的移码双峰序列。同时对不同分子片段和不同类型的蜜环菌中的序列杂合情况进行了统计，发现不同分子序列、不同类型蜜环菌的序列杂合占比均超过了65%，甚至有些序列杂合占比高达80% - 90%。通过对不同菌株的共37株单倍体菌株分子序列测序分析，揭示了蜜环菌分子序列的杂合特性主要因其两套单倍体基因组之间的序列差异造成，同时存在少量菌株IGS序列移码双峰是由于IGS序列多拷贝之间的序列差异造成。本研究系统揭示了蜜环菌DNA分子序列存在高度杂合，并揭示了其造成序列杂合的本质，为深入开展蜜环菌的分子鉴定、分子系统学研究和遗传育种提供了指导。

关键词：单倍体菌株内转录间隔区转录间隔区翻译延长因子1α β微管蛋白核糖体大亚基猪苓天麻共生

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基于靶标结构研制的大环小分子药物劳拉替尼

药学学报 2024年第4期59卷 1092-1100页

作者：郭宗儒中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所北京100050

新药创制是复杂的智力活动,涉及科学研究、技术创造、产品开发和疗效评价等多维科技活动。每个药物都有自身的研发轨迹,而构建化学结构是最重要的环节,因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等多重性质。本栏目以药物化学视角,对... 详细信息

新药创制是复杂的智力活动,涉及科学研究、技术创造、产品开发和疗效评价等多维科技活动。每个药物都有自身的研发轨迹,而构建化学结构是最重要的环节,因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等多重性质。本栏目以药物化学视角,对有代表性的药物的成功构建,加以剖析和解读。克服耐药性是肿瘤治疗的永恒课题。辉瑞公司在研制了首创药物克唑替尼治疗非小细胞肺癌(NSCLC)7年之后,上市了本品劳拉替尼,对克唑替尼耐药的ALK呈阳性的NSCLC和脑转移患者有显著疗效。研制的路经是从克唑替尼结构出发,以结构生物学和分子模拟作指导,对变异的酶和细胞的活性和选择性、代谢稳定性、亲脂性效率和穿越血脑屏障等多项指标作为目标,在分析构效关系和微观结构特征的基础上,采用大环化合物的策略,降低构象能以提高分子对靶标的结合力,将上述的诸多要求落实到形成大环化合物结构中。小分子大环化合物的研究是当今药物化学的一种策略(Cummings MD,Sekharan ***-based macrocycle design in small-molecule drug discovery and simple metrics to identify opportunities for macrocyclization of small-molecule ligands.J Med Chem,2019,62:6843-6853)。

关键词：克唑替尼脑转移智力活动大环化合物生物药剂学药物化学新药创制血脑屏障

知识图谱驱动的人类蛋白质组知识注释与知识探索研究

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中国生物医学工程学报 2024年第3期43卷 315-326页

作者：袁一泽王志刚王哲史涪仁杨晟杨啸林中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院基础学院北京100005

蛋白质组知识注释能够帮助科研人员从已有知识中凝练出重要的科学假说,传统的蛋白质组知识注释知识单一且多为简单的知识检索和罗列汇总,知识的综合性和系统性不足。为此,本研究展开知识图谱驱动的人类蛋白质组知识注释与知识探索研究... 详细信息

蛋白质组知识注释能够帮助科研人员从已有知识中凝练出重要的科学假说,传统的蛋白质组知识注释知识单一且多为简单的知识检索和罗列汇总,知识的综合性和系统性不足。为此,本研究展开知识图谱驱动的人类蛋白质组知识注释与知识探索研究。综合13种生物医学本体和数据库资源,依托图数据库Neo4j构建知识图谱(BMKG)管理生物医学知识;结合先验知识和中心度等图算法,从多层面多角度设计元路径,制定知识注释方案;实现相似度计算和链接预测算法,执行node2vec图嵌入,为辅助知识探索分析做准备。本研究所得BMKG图谱融合了13种生物医学知识资源,共9种2508348个节点,20种25362594条关系。以肾细胞癌蛋白质组知识注释为例,BMKG的知识注释方案能够从多层面多角度展开注释,实现对其关联的通路、药物和表型等知识的归纳提炼。此外,基于BMKG能够展开药物-疾病关联预测等知识探索研究,疾病知识的聚类结果与Mondo本体结构有很好的一致性。本研究建设了网站提供在线服务,网址:http://***,包括三大应用模块:知识检索、知识注释和知识分析。综上,本研究表明知识图谱能够为人类蛋白质组知识注释研究提供新的见解。

关键词：知识图谱蛋白质组知识注释知识探索

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TOX介导T细胞耗竭的机制及其逆转研究

中国免疫学杂志 2024年第08期 1761-1765页

作者：黄舒欣李扬秋陈少华暨南大学基础医学与公共卫生学院血液学研究所

胸腺细胞选择相关的高迁移率族蛋白（TOX）是一种与DNA结合的转录因子，参与免疫细胞的发育过程。TOX是促进T细胞耗竭的关键转录因子，并与肿瘤的发生发展密切相关，提示TOX可能是潜在的免疫生物标志物和恶性肿瘤免疫治疗的靶点。本文就... 详细信息

胸腺细胞选择相关的高迁移率族蛋白（TOX）是一种与DNA结合的转录因子，参与免疫细胞的发育过程。TOX是促进T细胞耗竭的关键转录因子，并与肿瘤的发生发展密切相关，提示TOX可能是潜在的免疫生物标志物和恶性肿瘤免疫治疗的靶点。本文就TOX介导T细胞耗竭的分子机制及其逆转研究的最新进展做一综述，为设计基于TOX更为精准的肿瘤免疫治疗策略提供依据。

关键词： TOX T细胞耗竭肿瘤免疫治疗

纳米递送系统线粒体靶向策略在肿瘤诊疗中的应用

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生物化学与生物物理进展 2024年第1期51卷 70-81页

作者：瞿俊晏霜雷龙天洋欧阳妃君张海涛秦旭平南华大学药学院药物药理研究所湖南省分子靶标新药研究协同创新中心南华大学衡阳医学院衡阳421001

肿瘤是危害人类健康的重大疾病之一。目前用于肿瘤治疗的方法有手术治疗、化学药物治疗、放射治疗等。然而,传统的治疗方法存在治疗效果不佳、易引发多药耐药、毒副作用大等缺点,仍需进一步探索新的肿瘤治疗靶点和策略。线粒体作为细胞... 详细信息

肿瘤是危害人类健康的重大疾病之一。目前用于肿瘤治疗的方法有手术治疗、化学药物治疗、放射治疗等。然而,传统的治疗方法存在治疗效果不佳、易引发多药耐药、毒副作用大等缺点,仍需进一步探索新的肿瘤治疗靶点和策略。线粒体作为细胞的能量转换器,被认为是肿瘤、心血管和神经性疾病新药设计的最重要靶点之一。纳米药物递送载体具有易被主动靶向基团修饰的特点,可实现细胞乃至细胞器的精准靶向给药。本文从抑制肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤复发与转移、诱导细胞自噬等方面综述了线粒体靶向纳米载体在肿瘤诊疗中的应用。

关键词：线粒体靶向治疗肿瘤治疗肿瘤诊断纳米载体

SARS-CoV-2S蛋白mRNA疫苗对不同毒株交叉中和活性的研究

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云南大学学报（自然科学版） 2024年第4期46卷 785-792页

作者：童菲赵蕊蕊张润芳张凤莲刘懿萱乔秋榕刘婧钏鸿云徐丽兰沈霏代小虎马雪峰宋绍辉解云洪超吴雅楠周健廖国阳中国医学科学院北京协和医学院医学生物学研究所云南昆明650118 昆明医科大学云南昆明650500

新型冠状病毒(SARS-CoV-2)在感染和持续性进化过程中不断发生变异,导致现有疫苗的有效性降低,因此人类迫切需要能够建立广谱免疫保护的有效疫苗.作者采用mRNA疫苗技术,设计了原型(Prototype)株刺突(Spike,S)蛋白mRNA疫苗(P0).在S蛋白基... 详细信息

新型冠状病毒(SARS-CoV-2)在感染和持续性进化过程中不断发生变异,导致现有疫苗的有效性降低,因此人类迫切需要能够建立广谱免疫保护的有效疫苗.作者采用mRNA疫苗技术,设计了原型(Prototype)株刺突(Spike,S)蛋白mRNA疫苗(P0).在S蛋白基因序列中引入氨基酸突变位点,制备了Prototype-mut mRNA疫苗P1~P7,并对小鼠进行了免疫.结果表明,引入Q498R-Y505H-H655Y和Q498R-N501Y突变位点的S蛋白mRNA疫苗可以显著提升对Delta株的中和抗体(neutralizing antibody,NAb)滴度(P<0.05).引入Q493R-Q498R-H655Y和Q498R-N501Y突变疫苗对Prototype、Alpha、Beta、Delta、Omicron BA.1等多个毒株的几何平均滴度(geometric mean titer,GMT)分别为1∶194.0、1∶73.5、1∶32.0、1∶194.0、1∶16.0和1∶294.1、1∶294.1、1∶64.0、1∶256.0、1∶8.0.同时,引入Q493R-Q498R-H655Y、Q498R-Y505H和Q498R-Y505H-H655Y等突变疫苗对Prototype、Alpha、Beta、Delta 4种毒株的中和抗体阳转率可达到100%.通过在S蛋白mRNA疫苗中引入点突变的策略,验证了可能具有免疫逃逸或改变受体结合亲和力潜力的氨基酸突变位点的引入对mRNA疫苗交叉中和活性的影响,这为提升mRNA疫苗广谱性的研发提供了参考.

关键词：新型冠状病毒 mRNA疫苗交叉中和活性氨基酸突变

试论我国生物科技伦理治理现代化的问题和策略

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科学通报 2024年第13期69卷 1681-1685页

作者：王小理中国科学院上海免疫与感染研究所生物安全政策研究中心上海200031

科技伦理及其治理是当前和未来一段时期极为重要的话题[1].一方面是因为科技在当代社会的广泛渗透、作用和多重影响,特别是以生物科技、AI等为代表的新兴科技通过将原本主体的人转变为科技研发应用的对象——客体,快速影响、塑造着人与... 详细信息

科技伦理及其治理是当前和未来一段时期极为重要的话题[1].一方面是因为科技在当代社会的广泛渗透、作用和多重影响,特别是以生物科技、AI等为代表的新兴科技通过将原本主体的人转变为科技研发应用的对象——客体,快速影响、塑造着人与自身、人与他人、人与家庭和社会的关系;另一方面是因为伦理关注的是将人的价值和意义摆在首位,是对广泛的人与人、人与社会的规范化关系的持续、永恒性追求.作为社会发展进步的两种根本性力量,科技和伦理之间的相互凝视、相互碰撞、相互缠绕、相互规定和相互启发,决定着科技进步的大方向,也决定着伦理学发展的大方向,甚至影响和决定着国家的命运、人类进步的方向.

关键词：生物科技新兴科技科技进步伦理治理科技伦理问题和策略研发应用规范化

放氧光合生物LHC捕光天线的结构、排布与功能

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中国科学:生命科学 2024年第08期 1408-1423页

作者：申丽丽王源王文达中国科学院植物研究所光生物学重点实验室

在光合作用的原初光能转化过程中,光合膜上的光系统I和光系统II将吸收的太阳能转化为化学能,并释放氧气,产生的ATP和NADPH为二氧化碳固定提供能量.光合生物光系统核心外围的捕光天线负责收集光能,并向反应中心传递激发能,而且可以调节... 详细信息

在光合作用的原初光能转化过程中,光合膜上的光系统I和光系统II将吸收的太阳能转化为化学能,并释放氧气,产生的ATP和NADPH为二氧化碳固定提供能量.光合生物光系统核心外围的捕光天线负责收集光能,并向反应中心传递激发能,而且可以调节光合膜上的能量高效分配与利用.其中LHC类捕光天线在真核放氧光合生物进化过程中表现出丰富的多样性,研究它们的结构与功能对于探索光合作用原初反应和调控适应环境的分子机理有重要意义.本文围绕放氧光合生物LHC捕光天线的基因、蛋白、结构和功能,论述了从海洋绿藻到高等植物,以及红藻到硅藻进化过程中捕光天线的蛋白结构与功能细节,总结了它们与反应中心结合排布的不同形式,阐述了LHC捕光天线的多样性对于光合生物适应光环境的重要意义.

关键词：光合作用捕光天线光系统Ⅰ 光系统Ⅱ LHCII FCP LHC结构与功能 LHC天线排布

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