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中华病理学杂志 2012年第9期41卷 622-626页

作者：于燕妮杨丹朱海振邓超男官志忠贵阳医学院病理学教研室 550004

目的探讨慢性氟中毒时p38、成骨相关转录因子（Osx）、磷脂酰肌醇激酶（PI3K）、Akt1的表达与骨组织损伤病理变化的发生机制。方法观察染氟中毒大鼠骨组织形态学改变、形态计量学检测及骨细胞超微结构变化。免疫组织化学（sP法）和real... 详细信息

目的探讨慢性氟中毒时p38、成骨相关转录因子（Osx）、磷脂酰肌醇激酶（PI3K）、Akt1的表达与骨组织损伤病理变化的发生机制。方法观察染氟中毒大鼠骨组织形态学改变、形态计量学检测及骨细胞超微结构变化。免疫组织化学（sP法）和real—time PCR定量检测骨组织的p38、Osx、PI3K、Akt1的蛋白水平及其mRNA水平。采用酶联免疫吸附实验测定血清骨特异性碱性磷酸酶（BALP）和骨钙素。结果染氟大鼠出现氟斑牙，尿氟骨氟明显增加，血清BALP[（54．61±2．27）U／L]及骨钙素[（2．38±0．16）μg／L]含量明显升高。骨皮质增厚，骨小梁增粗，骨髓腔狭窄，但骨细胞形态变化不明显。骨形态计量学检测发现，与对照组相比，氟中毒大鼠骨皮质增厚，骨小梁增宽，骨小梁密度增大，差异有统计学意义（P〈0．05或P〈0．01），出现骨质硬化的病变。电镜下，骨陷窝周隙增宽，其中见单个骨细胞，胞膜突起减少，胞质内细胞器结构不清，细胞核固缩，核膜增厚，核染色质边集。免疫组织化学检测发现，染氟大鼠成骨细胞中p38、p-p38、Osx、PI3K及Akt1蛋白阳性产物表达明显高于对照组，差异均有统计学意义（P〈0．05）。real—time PCR染氟大鼠骨组织PI3K基因mRNA和Akt1基因mRNA的相对表达量分别是对照组的5．78倍和6．62倍，与对照组比较，差异有统计学意义（P〈0．05）。但Osx及p38 mRNA较对照组表达仅轻度增加，差异无统计学意义（P〉0．05）。骨细胞中未见p38、Osx、PI3K和Akt1蛋白及其mRNA的表达。结论p38、Osx、PI3K、Akt1的高表达与氟中毒骨组织的损伤有关，主要损伤于成骨细胞分化增殖阶段，氟骨症骨骼损伤涉及p38 MARK信号通路和PI3K／Akt信号通路的调控异常。

关键词：骨疾病氟化物中毒动物实验

BDE-209暴露通过STAT3信号通路促进三阴性乳腺癌细胞的迁移

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陆军军医大学学报 2023年第17期45卷 1838-1845页

作者：谢尚富卢林明江孟晓王琪支慧皖南医学院病理解剖教研室安徽芜湖241002

目的通过检测在人体中含量较高的新型污染物——十溴联苯醚(BDE-209)暴露对三阴性乳腺癌细胞MDE-MB-231迁移能力的影响,探讨BDE-209暴露对三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer, TNBC)发展的影响及其可能的作用机制。方法将TNB... 详细信息

目的通过检测在人体中含量较高的新型污染物——十溴联苯醚(BDE-209)暴露对三阴性乳腺癌细胞MDE-MB-231迁移能力的影响,探讨BDE-209暴露对三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer, TNBC)发展的影响及其可能的作用机制。方法将TNBC细胞MDA-MB-231分为3组:空白对照组(仅含DMEM高糖培养液)、溶剂对照组(含2%DMSO的DMEM高糖培养液)、BDE-209暴露组(在DMEM高糖培养液中加入0.02、0.2、2、20、200、2 000 ng/mL BDE-209),暴露24 h后采用CCK-8实验根据半数抑制浓度(IC50)确定BDE-209的暴露浓度。划痕实验与Transwell小室检测BDE-209暴露对MDA-MB-231细胞迁移能力的影响。运用Western blot和细胞免疫组织化检测信号转导和转录活化因子3(signal transducers and activators of transcription 3,STAT3)及其磷酸化(p-STAT3)的表达水平。采用小鼠荷瘤实验检测BDE-209暴露对于TNBC肿瘤组织中STAT3的表达与活化的影响。结果与空白对照组比较,BDE-209暴露即可显著提高MDA-MB-231细胞的迁移能力(P<0.01),且呈剂量依赖效应。Western blot和细胞免疫组化检测结果显示,BDE-209暴露显著提高TNBC肿瘤细胞STAT3及p-STAT3的表达(P<0.05)。TNBC荷瘤小鼠结果表明STAT3及p-STAT3在BDE-209(200 ng/mL)暴露后TNBC细胞形成的肿瘤组织中表达量均显著提高。以STAT3抑制剂(STAT3-IN-1)抑制STAT3信号通路后,BDE-209暴露后增加MDA-MB-231的迁移能力受到显著抑制(P<0.001)。结论 BDE-209暴露可通过上调STAT3的表达与活化增加TNBC细胞的迁移能力,促进TNBC的转移。

关键词： BDE-209 三阴性乳腺癌迁移能力 STAT3

Sonic hedgehog 信号通路在慢性氟中毒大鼠肝脏组织中的表达以及环杷明的抑制作用

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中华病理学杂志 2014年第12期43卷 814-819页

作者：赵丽娜于燕妮邓超男贵阳医学院病理学教研室 550004

目的：研究sonic hedgehog（ Shh）信号通路在慢性氟中毒大鼠肝脏组织中的表达情况以及环杷明（ cyclopamine）的抑制作用，探讨Shh信号通路对慢性氟中毒大鼠肝脏损伤作用的机制及其意义。方法建立慢性氟中毒大鼠动物模型，选取4～5周... 详细信息

目的：研究sonic hedgehog（ Shh）信号通路在慢性氟中毒大鼠肝脏组织中的表达情况以及环杷明（ cyclopamine）的抑制作用，探讨Shh信号通路对慢性氟中毒大鼠肝脏损伤作用的机制及其意义。方法建立慢性氟中毒大鼠动物模型，选取4～5周龄，健康SD大鼠48只，饲养1周后按体质量均衡分为4组，每组12只，正常组、氟中毒组、阻断剂组以及阻断剂对照组。饲养6个月后阻断剂组腹腔注射环杷明，阻断剂对照组腹腔注射二甲基亚砜，10 mg／kg，隔天1次，注射3次。收集大鼠24 h尿液检测尿氟后处死大鼠，应用自动血生化分析仪检测大鼠肝功能，通过免疫组织化学（ IHC ）、Western blot和即时荧光定量PCR （ real－time PCR ）的方法检测大鼠肝脏组织中 Shh、Gli1蛋白和mRNA的表达。结果（1）与对照组相比，染氟组大鼠氟斑牙发生率明显升高，各组尿氟含量均增加。（2）肝功能检查显示，与对照组相比，染氟组的肝脏功能明显地改变，氟中毒组、阻断剂对照组中丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶活性升高，而总蛋白和白蛋白含量降低；与染氟组比较，阻断剂组丙氨酸转氨酶活性降低，而天冬氨酸转氨酶、总蛋白和白蛋白含量升高。（3）肝形态学改变：光镜下观察发现，与对照组相比，实验组大鼠肝脏肝细胞索排列紊乱，肝细胞肿大，部分肝细胞胞质透亮，呈气球样改变。（4）与对照组相比，氟中毒组、阻断剂对照组中Shh、Gli1蛋白和mRNA的表达升高，阻断剂组较氟中毒组、阻断剂对照组降低。结论过量氟可以激活慢性氟中毒大鼠肝组织中Shh信号通路，环杷明能有效地抑制Shh信号通路激活，故Shh信号通路可能参与慢性氟中毒引起肝脏损伤发病的过程，研究该通路的作用机制对慢性氟中毒肝脏损伤的预防、诊疗有较大的意义。

关键词：氟信号传导药物性肝损伤,慢性疾病模型,动物

染氟大鼠骨组织转化生长因子β1与白细胞介素6 mRNA和蛋白表达水平观察

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中华地方病学杂志 2014年第6期33卷 609-614页

作者：邓超男于燕妮张颖贵阳医学院病理学教研室 550004

目的探讨转化生长因子β1 （transforming growth factor-β1,TGF-β1）、白细胞介素6（interleukin,IL-6）在慢性氟中毒大鼠骨组织表达变化的意义.方法采用随机数字表法,按体质量将36只健康SD大鼠分为3组,每组12只,雌雄各半.对照组... 详细信息

目的探讨转化生长因子β1 （transforming growth factor-β1,TGF-β1）、白细胞介素6（interleukin,IL-6）在慢性氟中毒大鼠骨组织表达变化的意义.方法采用随机数字表法,按体质量将36只健康SD大鼠分为3组,每组12只,雌雄各半.对照组饮用自来水（含氟量＜1 mg/L）,低氟组和高氟组分别饮用含5、50 mg/L氟化钠的自来水.大鼠饲养6个月,建立慢性氟中毒模型,股动脉放血处死.取大鼠股骨干骺端,灰化-氟离子选择电极法检测骨氟含量;光镜观察骨组织形态学改变;酶联免疫吸附法检测血清骨碱性磷酸酶（BALP）水平;原位杂交和免疫组织化学检测骨组织中TGF-β1和IL-6 mRNA和蛋白表达水平.结果对照组、低氟组和高氟组的骨氟含量[（306.04±12.57）、（652.91±51.83）、（1 094.11±91.41）mg/kg]依次增加（F=31.14,P＜0.05）,低氟组和高氟组大鼠股骨干骺端呈骨质硬化表现.对照组、低氟组和高氟组血清BALP水平[（27.78±4.09）、（46.59±5.75）、（57.45±3.99） U/L]、骨组织TGF-β1 mRNA表达水平（111.84±4.62、123.86±7.46、140.83±5.21）和蛋白表达水平（118.60±7.09、133.17±7.33、145.67±9.61）均依次增加（F值分别为30.29、73.28、33.65,P均＜0.05）;低氟组和高氟组骨组织IL-6的mRNA表达水平（117.78±7.01、119.90±5.10）和蛋白表达水平（122.79±6.49、123.81±7.99）均高于对照组（106.49±6.76,112.11±5.80,F值分别为15.47、10.83,P均＜.0.05）.结论 TGF-β1、IL-6在染氟大鼠骨组织上表达改变,提示氟可通过调节骨骼微环境来影响骨形成增强.

关键词：氟中毒骨骨骼微环境

大鼠肾组织PETN表达下调在糖尿病肾病发展中的作用

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生理学报 2011年第4期63卷 325-332页

作者：王圆圆刘瑞霞郭兵肖瑛石明隽皮明婧文箐颍张国忠贵阳医学院病理生理学教研室贵阳550004

转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)激活磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphoinositide-3-kinase,PI3K)-蛋白激酶B(protein kinase B,PKB/Akt)通路与糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)的发生发展密切相关,而第10号染色体缺失的磷酸酶和张力蛋白同源基因(phosphatase and tensin homology deleted on chromosome ten,PTEN)可以负调节PI3K-PKB/Akt通路。本研究旨在观察糖尿病大鼠肾组织PTEN的表达变化及其在DN发生发展中的可能作用。16只Sprague-Dawley大鼠分成正常对照组和糖尿病组(n=8)。尾静脉注射链脲菌素(streptozotocin,STZ)复制糖尿病大鼠模型;12周处死大鼠,检测相应生化指标并计算肾脏指数;HE染色观察肾组织病理学改变;免疫组化和Western blotting检测PTEN、TGF-β1、PI3Kp110α、Akt1、p-Akt1(Ser473)、纤维连接蛋白(fibronectin,FN)和CollagenⅣ的蛋白表达;RT-PCR检测PTEN mRNA的表达。结果显示,糖尿病组大鼠肾脏指数、血糖、血肌酐和24h尿蛋白较对照组显著升高(P病理学改变,表明大鼠已并发DN;与对照组比较,糖尿病组大鼠肾小管上皮细胞中TGF-β1、Akt1、PI3Kp110α和肾间质FN、CollagenⅣ蛋白的表达均显著增加(P<0.05);PTEN主要分布于肾小管上皮细胞中,糖尿病组大鼠PTEN蛋白的表达显著减少(P<0.05),仅为对照组大鼠的49%;而p-Akt1(Ser473)蛋白表达同总Akt1表达趋势一致,在糖尿病组大鼠表达显著增加(P<0.05),且PTEN表达的减少与p-Akt1(Ser473)表达的增多呈显著负相关(P<0.05);PTEN mRNA表达在糖尿病组大鼠较对照组大鼠显著减少(P<0.05)。以上结果提示,糖尿病大鼠肾组织PTEN表达减少,可能使TGF-β1过激活PI3K-PKB/Akt通路,促进DN的发生发展。

关键词：糖尿病肾病 TGF-β1 PTEN 磷酸化Akt

3,4-二羟基苯乙酮调控JNK/Nrf2信号通路减轻ox-LDL诱导的内皮细胞损伤的作用研究

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中国病理生理杂志 2022年第5期38卷 788-794页

作者：曹黛虹王韵涵张代娟刘江月潍坊医学院病理生理教研室山东潍坊261053

目的:观察3,4‐二羟基苯乙酮(3,4-DHAP)减轻氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)诱导的内皮细胞损伤的作用,并从c-Jun氨基末端激酶(JNK)/核因子E2相关因子2(Nrf2)信号通路来探讨其可能的作用机制。方法:将常规培养的EA.hy926细胞随机分为空白对... 详细信息

目的:观察3,4‐二羟基苯乙酮(3,4-DHAP)减轻氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)诱导的内皮细胞损伤的作用,并从c-Jun氨基末端激酶(JNK)/核因子E2相关因子2(Nrf2)信号通路来探讨其可能的作用机制。方法:将常规培养的EA.hy926细胞随机分为空白对照(CON)组、3,4‐DHAP(0.1 mmol/L)对照(3,4-DHAP-C)组、ox-LDL(100 mg/L)组,ox-LDL+低剂量(0.01 mmol/L)3,4‐DHAP(3,4-DHAP-L)组及ox-LDL+高剂量(0.1 mmol/L)3,4-DHAP(3,4‐DHAP-H)组。通过免疫荧光法观察细胞活性氧(ROS)的生成,黄嘌呤氧化酶法测定超氧化物歧化酶(SOD)活力,硝酸还原酶法检测一氧化氮(NO)水平;酶联免疫吸附法(ELISA)检测内皮素1(ET-1)水平,CCK-8法检测细胞活力,TUNEL法检测细胞凋亡情况;RT-qPCR法检测Nrf2和血红素加氧酶1(HO-1)的mRNA表达;Western blot法检测JNK、磷酸化JNK(p-JNK)、Nrf2和HO-1蛋白水平。结果:与ox-LDL组比较,ox-LDL+3,4‐DHAP-H组ROS生成显著减少(P<0.05),SOD活性显著升高(P˂0.05),NO水平显著升高(P<0.05),而ET-1水平降低(P˂0.05),细胞凋亡显著减少,活力显著增强(P˂0.05),Nrf2和HO-1 mRNA及蛋白表达显著升高(P˂0.05),p-JNK/JNK比值显著增大(P˂0.05),Nrf2核内表达显著增多(P˂0.05)。结论:3,4‐DHAP能够有效地减轻ox-LDL诱导的EA.hy926细胞损伤,其机制可能与激活JNK/Nrf2信号通路,抑制氧化应激反应有关。

关键词： 3,4‐二羟基苯乙酮 JNK/Nrf2信号通路氧化应激内皮细胞损伤

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中华消化杂志 2014年第8期34卷 516-520页

作者：裴媛媛杨文秀孟青陈琴李品浩贵阳医学院病理教研室 550004

目的探讨含Caspase募集结构域的膜相关鸟苷酸激酶蛋白1（CARMA1）表达与胃肠道MALT淋巴瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）临床病理特征及H.pylori感染的关系.方法选取1999年1月至2011年3月胃肠道DLBCL患者34例和MALT淋巴瘤患者20例,同... 详细信息

目的探讨含Caspase募集结构域的膜相关鸟苷酸激酶蛋白1（CARMA1）表达与胃肠道MALT淋巴瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）临床病理特征及H.pylori感染的关系.方法选取1999年1月至2011年3月胃肠道DLBCL患者34例和MALT淋巴瘤患者20例,同时选取21例胃肠淋巴组织反应性增生者为对照.用免疫组织化学染色法检测所有研究对象的Ki-67、CARMA1、细胞毒素相关基因A （CagA）蛋白表达情况.用实时定量PCR方法检测28例DLBCL患者和14例MALT淋巴瘤患者手术所获组织标本中CARMA1 mRNA的相对表达量.用硼酸亚甲蓝染色或半套式PCR方法检测病变部位为胃的25例淋巴瘤患者和10例对照者的H.pylori感染情况.计数资料行卡方检验.计量资料行独立样本t检验.采用COX多因素回归分析法进行生存分析.用Kaplan-Meier法绘制生存曲线并行对数秩和检验.结果 28例DLBCL患者的CARMA1 mRNA相对表达量（3.073±1.846）高于14例MALT淋巴瘤患者,差异有统计学意义（F＝ 0.975,P＜0.05）.胃肠道淋巴瘤组的CARMA1蛋白阳性表达率[75.9％（41/54）]高于对照组[47.6％（10/21）],差异有统计学意义（x^2＝5.568,P＜0.05）,其中MALT淋巴瘤组（11/20）低于DLBCL组[88.2％（30/34）],差异有统计学意义（x^2＝5.900,P＜0.05）.在42例接受手术治疗的胃肠道淋巴瘤患者中,高增殖活性者的CARMA1 mRNA相对表达量（2.885±1.837）高于低增殖活性者,临床晚期病例组CARMA1 mRNA相对表达量（4.416±1.0L0）高于临床早期病例组,差异均有统计学意义（F=3.317和2.972,P均＜0.05）.在54例胃肠道淋巴瘤患者中,高增殖活性者的CARMA1蛋白阳性表达率[88.6％（31/35）]高于低增殖活性者（10/19）,差异有统计学意义（x2＝6.847,P＜0.05）.相对11例未感染H.pylori的胃淋巴瘤患者,14例感染H.pylori的胃淋巴瘤患者CARMA1 mRNA相对表达量和CARMA1蛋白表达阳性率差异均无统计学意义（P均＞0.05）.CagA阳性和CagA阴性的H.pylori感染胃淋巴瘤患者CARMA1蛋白表达阳性率分别为11/11和2/3.CARMA1蛋白的表达情况与胃肠道淋巴瘤的预后有关（RR＝ 4.160,P＜0.05）.在获随访的29例胃肠道淋巴瘤患者和18例DLBCL患者中,CARMA1蛋白阳性表达率≥50％者生存状况较＜50％者差,差异均有统计学意义（x^2＝5.383和4.028,P均＜0.05）.结论 CARMA1表达可能参与MALT淋巴瘤和DLBCL的发生、发展,并可能是其不良预后的相关因子;这两种淋巴瘤中CARMA1的表达情况与H.pylori感染无关.

关键词：淋巴瘤 CARMA1 螺杆菌,幽门

IL-32通过PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制胃癌细胞自噬

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临床与实验病理学杂志 2022年第9期38卷 1051-1056页

作者：王雪梅程玉齐洁敏承德医学院病理学教研室承德067000

目的探讨对人胃癌细胞自噬的影响及其可能的作用机制。方法体外培养人胃癌细胞株,应用RNA干扰技术沉默IL-32基因表达,设立阴性对照组(siNC)及实验组(siIL-32#1、siIL-32#2)。采用免疫荧光技术检测IL-32对胃癌细胞自噬的影响。Western b... 详细信息

目的探讨对人胃癌细胞自噬的影响及其可能的作用机制。方法体外培养人胃癌细胞株,应用RNA干扰技术沉默IL-32基因表达,设立阴性对照组(siNC)及实验组(siIL-32#1、siIL-32#2)。采用免疫荧光技术检测IL-32对胃癌细胞自噬的影响。Western blot法检测自噬相关蛋白LC3、p62和Beclin1以及PI3K/AKT/mTOR信号通路的关键蛋白mTOR、p-mTOR、AKT、p-AKT、p110α、p85α的表达。结果沉默IL-32基因后,胃癌细胞MGC-803和AGS的LC3荧光斑点数量显著增多(P<0.05);Western blot检测结果显示,沉默IL-32基因后,p62表达水平显著下调(P<0.05),LC3-Ⅱ和Beclin1表达水平明显上调(P<0.05);且显著降低信号通路关键蛋白p-mTOR/mTOR、p-AKT/AKT、p110α、p85α的表达(P<0.05)。结论IL-32可抑制胃癌细胞发生自噬,其作用机制可能与PI3K/AKT/mTOR信号通路有关。

关键词：胃肿瘤 IL-32 自噬 PI3K/AKT/mTOR信号通路

胃癌GEO芯片结合TCGA数据差异基因筛选、功能及通路研究

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中国医科大学学报 2022年第4期51卷 329-335页

作者：颜南王润新王正东刘洪张珉张忠沈阳医学院康复教研室沈阳110034 沈阳医学院沈阳110034 沈阳医学院解剖学教研室沈阳110034 沈阳医学院计算机教研室沈阳110034 沈阳医学院病理学教研室沈阳110034

目的筛选影响胃癌发生发展过程的相关基因及其通路,以探讨其发病机制。方法从基因表达数据库(GEO)中筛选数据集,利用GEO2R分析胃癌组织和正常组织中显著差异表达基因。使用Bio venn获得两数据集共有差异基因,将胃癌两GEO芯片共有差异表... 详细信息

目的筛选影响胃癌发生发展过程的相关基因及其通路,以探讨其发病机制。方法从基因表达数据库(GEO)中筛选数据集,利用GEO2R分析胃癌组织和正常组织中显著差异表达基因。使用Bio venn获得两数据集共有差异基因,将胃癌两GEO芯片共有差异表达基因数据与癌症基因组图谱(TCGA)数据库中筛选出的差异表达基因进行交集,并对其进行功能注释、KEGG富集、筛选核心互作基因,Kaplan-Meier plotter分析核心互作基因总体生存率。结果从GSE55696和GSE79973芯片中筛选出27个共有差异基因,与TCGA-STAD中有交集的差异表达基因有17个。涉及亨利恒等循环、葡萄糖的跨膜转运、胰岛素分泌的负调节和胆固醇生物合成等生物过程。主要存在于细胞外空隙、分泌颗粒内腔中,富集在金属羧肽酶活性功能方面。涉及PPAR信号通路、炎症介质对TRP通道的调节等39个通路,3个基因富集PPAR信号通路,7个基因互作关系较强,4个高表达基因生存曲线明显预后较差。结论核心基因SLC2A2、HMGCS2、APOA1、KNG1和PPAR信号通路可能是胃癌发生发展过程中的关键因素。

关键词：胃癌生物信息学分析基因芯片差异表达基因