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程序性死亡受体1抑制剂通过促进细胞焦亡加重放射性心肌损伤的研究

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中华放射医学与防护杂志 2024年第4期44卷 255-261页

作者：赵沙沙吴碧波柏杰王刚刘瑶王羽胡银祥欧阳伟炜卢冰苏胜发贵州医科大学附属医院肿瘤科贵阳550004 贵州医科大学附属肿瘤医院肿瘤科贵阳550004 贵州医科大学肿瘤学教研室贵阳550004

目的探讨程序性死亡受体1(PD-1)抑制剂通过细胞焦亡通路对放射性心肌损伤的影响。方法20只C57BL/6雄性小鼠按随机数字表法分为4组:健康对照组;PD-1抑制剂组;单纯照射组(胸部单次照射20 Gy);照射联合PD-1抑制剂组,每组5只。超声心动测试... 详细信息

目的探讨程序性死亡受体1(PD-1)抑制剂通过细胞焦亡通路对放射性心肌损伤的影响。方法20只C57BL/6雄性小鼠按随机数字表法分为4组:健康对照组;PD-1抑制剂组;单纯照射组(胸部单次照射20 Gy);照射联合PD-1抑制剂组,每组5只。超声心动测试评价受照后1个月小鼠左室射血分数(LVEF)、每搏输出量(SV)、左室缩短率(FS);采用苏木精-伊红(HE)、Masson染色观察心肌组织病理学改变;蛋白免疫印迹、实时荧光定量反转录聚合酶链式反应(RT-qPCR)检测心肌组织焦亡关键因子半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶1(Caspase-1)、消皮素D(GSDMD)、凋亡相关斑点样蛋白(ASC)表达水平;酶联免疫吸附实验(ELISA)检测白介素18(IL-18)、IL-1β表达;流式细胞术检测心肌淋巴细胞浸润情况。结果照射后1个月,照射联合PD-1抑制剂组的LVEF、FS、SV较单纯照射组下降(t=4.50、27.93、3.11,P0.05)。结论PD-1抑制剂可通过Caspase-1/GSDMD促进细胞焦亡,进而加重放射性心肌损伤。

关键词：程序性死亡受体1抑制剂焦亡心肌损伤放射

探讨适用于HE染色、免疫组织化学染色和分子检测的最佳脱色素方法

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中华病理学杂志 2024年第6期53卷 570-577页

作者：张文雯邱雅婷吴晨榆柯龙凤朱伟峰陈刚陈燕坪福建医科大学肿瘤临床医学院福建省肿瘤医院病理科福州350014 福建医科大学肿瘤临床医学院福建省肿瘤医院分子病理研究室福州350014

目的探索适用于HE染色、免疫组织化学染色和分子检测的最佳脱色素方法。方法收集2018年1月至2022年3月福建省肿瘤医院病理科38例富含黑色素的黑色素瘤石蜡标本,制成组织芯片,分别采用水浴过氧化氢法、双重氧化脱色素法、改良高锰酸钾法... 详细信息

目的探索适用于HE染色、免疫组织化学染色和分子检测的最佳脱色素方法。方法收集2018年1月至2022年3月福建省肿瘤医院病理科38例富含黑色素的黑色素瘤石蜡标本,制成组织芯片,分别采用水浴过氧化氢法、双重氧化脱色素法、改良高锰酸钾法、三氯异氰尿酸法脱黑色素后行HE染色。之后将切片分成2个队列,第1个队列分别采用上述4种方法脱色素后再行免疫组织化学染色(SOX10、Ki-67、HMB45和Melan A);第2个队列先行同样指标的免疫组织化学染色后再分别采用上述4种方法脱色素。另收集其中色素含量较高的17例石蜡标本,采用上述4种方法脱黑色素后提取DNA,进行DNA浓度及质量的测定。比较分析不同脱色素方法的脱色素能力,以及对HE和免疫组织化学染色的效果、DNA浓度和质量的影响。结果在脱黑色素能力方面,改良高锰酸钾法和水浴过氧化氢法脱色素效果最好,均仅5.26%(2/38)有少量色素残留;其次是三氯异氰尿酸法,10.53%(4/38)有大量色素残留;最差的是双重氧化脱色素法,15.79%(6/38)有大量色素残留。在HE染色方面,水浴过氧化氢法脱色素后染色好的比例达92.11%,优于其他3种方法。在免疫组织化学染色方面,改良高锰酸钾法、双重氧化脱色素法和三氯异氰尿酸法,先免疫组织化学染色后脱色素的染色评分均值分别为20.84、26.63和35.02,均优于先脱色素后免疫组织化学的染色评分均值(8.70、15.41和21.22);水浴过氧化氢法,先脱色素后免疫组织化学的染色评分均值为33.57,优于先免疫组织化学染后脱色素的染色评分均值(19.96)。HMB45、Melan A和Ki-67这3个指标采用先免疫组织化学染色后三氯异氰尿酸脱色素的染色评分分别为36.45、33.79和36.24,效果最佳;SOX10采用先水浴过氧化氢法脱色素后免疫组织化学染色的评分为34.39,效果最佳。在DNA浓度及质量方面,采用双重氧化脱色素法、改良高锰酸钾法及三氯异氰尿酸法脱色素后,DNA降解严重;而水浴过氧化氢法脱色素后提取的DNA平均浓度为59.59μg/L,显著高于未经脱色素处理的平均DNA浓度(30.3μg/L,P=0.001);DNA的吸光度值A_(260)/A_(280)均在1.8~2.0之间,A_(260)/A_(230)16例在2.0以上,而未经脱色素处理提取的DNA中8例A_(260)/A_(280)分子检测时,宜选用水浴过氧化氢法脱色素;免疫组织化学染色后采用三氯异氰尿酸法脱色素,色素残留少,染色效果佳,且方便快捷。同一种脱色素方法对不同的抗体染色效果不同,可根据要检测的抗体选择最佳的脱色素方法。

关键词：黑色素瘤分子诊断技术免疫组织化学

锚蛋白重复序列22(ANKRD22)对人肝癌细胞的影响及其机制

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临床肝胆病杂志 2024年第5期40卷 989-996页

作者：蔡浚哲刘松柏费晓斌刘鹏朱昌毫王兴潘耀振贵州医科大学临床医学院贵阳550000 贵州医科大学附属白云医院肝胆外科贵阳550000 贵州医科大学附属医院肝胆外科贵阳550000 贵州医科大学附属肿瘤医院肝胆外科贵阳550000

目的探讨锚蛋白重复序列22(ANKRD22)对人肝癌细胞增殖、侵袭和迁移的影响及其分子机制。方法通过TCGA数据库分析正常肝组织及肝细胞癌组织中ANKRD22的表达水平及其与预后的关系。通过qRT-PCR和Western Blot检测人正常肝细胞(L-02)和人... 详细信息

目的探讨锚蛋白重复序列22(ANKRD22)对人肝癌细胞增殖、侵袭和迁移的影响及其分子机制。方法通过TCGA数据库分析正常肝组织及肝细胞癌组织中ANKRD22的表达水平及其与预后的关系。通过qRT-PCR和Western Blot检测人正常肝细胞(L-02)和人肝癌细胞系(Huh7、Hep G2、MHCC-97H、SK-HEP-1、SMMC-7721)中ANKRD22的表达情况。通过CCK-8、EdU、划痕实验及Transwell检测ANKRD22对肝癌细胞增殖、侵袭和迁移能力的影响。通过Western Blot检测ANKRD22与细胞周期蛋白、EMT相关蛋白之间的关系。通过KEGG、ssGSEA分析进一步探究ANKRD22在肝癌细胞中的作用机制,并进行实验验证。计量资料两组间比较采用成组t检验,多组间比较采用单因素方差分析,进一步两两比较采用LSD-t检验。结果TCGA数据库中ANKRD22在肝细胞癌组织中较正常肝组织高表达(t=5.083,P实验结果提示,ANKRD22过表达组的EdU阳性率、增殖速度均高于空载对照(Vector)组(t值分别为19.60、6.72,P值均实验结果提示,ANKRD22过表达组的迁移速度、穿膜数量(迁移组和侵袭组)均高于Vector组(t值分别为5.01、25.60、3.67,P值均<0.05);si-ANKRD22#2组及si-ANKRD22#3组的迁移速度、穿膜数量(迁移组和侵袭组)较si-NC组均降低(P值均<0.01)。N-cadherin、Vimentin、Snail在过表达组中表达高于Vector组(t值分别为12.13、8.85、13.97,P值均<0.001),在si-ANKRD22#2组及si-ANKRD22#3组中表达均低于si-NC组(P值均<0.001);E-cadherin在过表达组中表达低于Vector组(t=4.98,P<0.01),在si-ANKRD22#2组及si-ANKRD22#3组中表达均高于si-NC组(P值均<0.001)。KEGG富集分析及ssGSEA分析提示,ANKRD22在肝细胞癌中与PI3K/AKT/mTOR信号通路相关,在过表达组中,p-AKT/AKT、p-PI3K/PI3K、p-mTOR/mTOR均较Vector组升高(t值分别为12.21、3.43、9.75,P值均<0.01);在si-ANKRD22#2组及si-ANKRD22#3组中表达均低于si-NC组(P值均<0.001)。结论ANKRD22在肝癌细胞中高表达,能促进肝癌细胞的增殖、侵袭和迁移能力,并且能促进PI3K/AKT/mTOR信号通路的激活。

关键词：癌,肝细胞锚蛋白重复细胞增殖细胞运动

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基于蛋白质组学技术探究无机氟致大脑损伤的机制

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环境与职业医学 2024年第1期41卷 34-40页

作者：周箫万雯姜德文艾福军叶凌刘明海张艺刘艳洁贵州医科大学病理学教研室贵州贵阳550004 贵阳市花溪区人民医院贵州贵阳550004 贵州医科大学附属医院病理科贵州贵阳550004

[背景]慢性过量氟暴露会导致中枢神经系统出现损伤,造成一定程度的学习记忆功能损害,然而其损伤机制尚不明确,仍需进一步探究。[目的]应用4D非标记定量蛋白质组学技术探究慢性过量氟暴露致大脑损伤的差异表达蛋白及其潜在的作用机制。[... 详细信息

[背景]慢性过量氟暴露会导致中枢神经系统出现损伤,造成一定程度的学习记忆功能损害,然而其损伤机制尚不明确,仍需进一步探究。[目的]应用4D非标记定量蛋白质组学技术探究慢性过量氟暴露致大脑损伤的差异表达蛋白及其潜在的作用机制。[方法]选取SPF级成年SD大鼠24只,雌雄各半,采用随机数字表法分为对照组与染氟组,每组12只。其中,对照组饮用自来水(氟含量病理学检查,其余脑组织速冻后于-80℃保存。每组脑组织样本随机挑选3份进行蛋白质组学检测,筛选出差异表达蛋白并进行亚细胞定位分析,随后进行基因本体(GO)功能分析、京都基因和基因百科全书(KEGG)通路分析、聚类分析及蛋白相互作用网络分析获得关键蛋白。最后选用脑组织样本提取蛋白行蛋白免疫印迹实验检测关键蛋白的表达水平。[结果]饲养180 d后,染氟组SPF级成年SD大鼠的体重较对照组明显降低(P分子功能,位于滑面内质网膜、膜的固定成分、氯化物通道复合体等细胞组分。KEGG显著富集通路为次级代谢产物的生物合成、碳代谢和多样环境中的微生物代谢等。差异蛋白相互作用网络分析结果显示葡萄糖-6-磷酸异构酶(Gpi)连接度最高。经蛋白免疫印迹实验检测,Gpi在染氟组成年SD大鼠脑组织中表达水平较对照组降低(P<0.05)。[结论]慢性氟中毒大鼠脑组织中存在多种差异表达蛋白,其功能与次级代谢产物的生物合成、碳代谢和多样环境中的微生物代谢有关;Gpi可能参与慢性过量氟暴露致脑神经损伤。

关键词：慢性氟暴露大脑损伤蛋白质组学差异表达蛋白葡萄糖-6-磷酸异构酶

嗅神经母细胞瘤的基因组特征和肿瘤免疫微环境研究

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中华病理学杂志 2024年第9期53卷 916-921页

作者：杨云云刘红刚李雅惠李小辰朴颖实首都医科大学附属北京同仁医院病理科、头颈部分子病理诊断北京市重点实验室北京100730

目的探讨嗅神经母细胞瘤(olfactory neuroblastoma, ONB)基因组特征和肿瘤免疫微环境特点。方法对2018年5月至2022年10月在北京同仁医院诊断的19例ONB患者, 根据Hyams分级系统分为低级别和高级别两组, 7例为低级别, 12例为高级别, 将ON... 详细信息

目的探讨嗅神经母细胞瘤(olfactory neuroblastoma, ONB)基因组特征和肿瘤免疫微环境特点。方法对2018年5月至2022年10月在北京同仁医院诊断的19例ONB患者, 根据Hyams分级系统分为低级别和高级别两组, 7例为低级别, 12例为高级别, 将ONB患者组织标本进行全外显子测序和多重免疫荧光分析。结果 18例ONB鉴定出929个非同义突变, 突变频率最高的癌症相关基因是CTNNB1(3/19)和ZNRF3(3/19), 突变频率最高的通路是Wnt和RAS通路。中位肿瘤突变负荷(TMB)0.45个突变/Mb(范围为0~3.25), 中位肿瘤新抗原负荷(TNB)9.39个新抗原/Mb(范围为0~38.30), 中位等位基因突变的肿瘤异质性(MATH)得分为16.95(范围为3.05~117.47)。多重免疫荧光结果显示1例表达细胞程序性死亡配体1(PD-L1;综合阳性评分>1), CD8+肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)在肿瘤区域浸润的百分比中位数为1.08%。低级别组和高级别组在突变基因、突变通路、TMB、TNB、MATH、PD-L1和CD8+TIL表达差异无统计学意义(P>0.05), 但CD68^(+)巨噬细胞在低级别组肿瘤区域和总区域均显著多于高级别组(P<0.05), M1型巨噬细胞占CD68^(+)巨噬细胞80.52%。结论 CTNNB1和ZNRF3是ONB高频突变基因;PD-L1低表达和CD8+TIL数量低提示ONB可能对免疫治疗不敏感;M1型巨噬细胞在低级别ONB表达显著高于高级别, 提示可能参与ONB进展。

关键词：头颈部肿瘤遗传学免疫学

急性髓系白血病细胞条件培养液对间充质干细胞的生物学影响

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中国组织工程研究 2024年第31期28卷 4995-5002页

作者：张弛可王飞清吴丹杨波成金阳陈娟唐东昕刘洋李艳菊贵州医科大学贵州中医药大学第一附属医院贵州医科大学细胞工程生物医药技术国家地方联合工程实验室贵州医科大学附属医院血液科

背景：目前，关于急性髓系白血病骨髓微环境中的骨髓间充质干细胞生物学功能及分子改变尚不完全清楚。目的：综合生物信息学和细胞实验探究急性髓系白血病患者来源骨髓间充质干细胞的生物学功能改变，并探讨急性髓系白血病细胞条件培养... 详细信息

背景：目前，关于急性髓系白血病骨髓微环境中的骨髓间充质干细胞生物学功能及分子改变尚不完全清楚。目的：综合生物信息学和细胞实验探究急性髓系白血病患者来源骨髓间充质干细胞的生物学功能改变，并探讨急性髓系白血病细胞条件培养液在其中的作用。方法：从GEO数据集中筛选差异基因进行富集分析，并构建蛋白质互作网络和获取Hub基因。培养急性髓系白血病患者和健康供者的骨髓间充质干细胞，使用急性髓系白血病细胞条件培养液处理健康供者的骨髓间充质干细胞，对各组细胞进行成脂诱导分化、成骨诱导分化、β-半乳糖苷酶染色、细胞周期检测和Hub基因的验证。结果与结论：(1)从GSE84881中获取急性髓系白血病患者和健康供者的骨髓间充质干细胞基因表达数据，筛选出184个上调基因和140个下调基因。(2)富集的生物学功能主要包括细胞周期、脂肪细胞分化、细胞代谢过程和MYC通路。根据Degree算法筛选出上调的10个Hub基因和下调的10个Hub基因。(3)通过体外细胞实验发现，与健康供者的骨髓间充质干细胞相比，急性髓系白血病患者骨髓间充质干细胞表面抗原未发生改变，但其成脂分化能力增强、成骨分化能力减弱、β-半乳糖苷酶阳性细胞数增多、细胞形态改变、细胞周期停滞、LGALS3表达增加以及MYC表达降低。经急性髓系白血病细胞条件培养液培养后，健康供者骨髓间充质干细胞出现相似改变。(4)结果表明，急性髓系白血病患者骨髓微环境中的间充质干细胞生物学功能发生改变，这为骨髓间充质干细胞与肿瘤的交互作用提供新的见解。

关键词：急性髓系白血病骨髓间充质干细胞条件培养液 GEO数据库生物信息学

伴EWSR1基因易位的原发性鼻腔鼻窦母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤1例

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中华病理学杂志 2024年第7期53卷 747-749页

作者：马天颖荆燕蕾李雅惠刘红刚首都医科大学附属北京同仁医院病理科头颈部分子病理诊断北京市重点实验室北京100730

母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤(BPDCN)是一种高度侵袭性的恶性肿瘤,主要依靠术后病理明确诊断。患者女,32岁。4个月前右侧鼻塞伴右眼流泪入院,发现右侧鼻腔肿物,镜下形态与多种小圆细胞恶性肿瘤相似,免疫组织化学染色显示CD123、CD56... 详细信息

母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤(BPDCN)是一种高度侵袭性的恶性肿瘤,主要依靠术后病理明确诊断。患者女,32岁。4个月前右侧鼻塞伴右眼流泪入院,发现右侧鼻腔肿物,镜下形态与多种小圆细胞恶性肿瘤相似,免疫组织化学染色显示CD123、CD56、CD4等阳性;EB病毒编码的RNA原位杂交检测结果阴性;外周血、骨髓穿刺活检未见异常;抗原受体基因克隆性重排PCR检测结果未显示B细胞及T细胞受体克隆性重排;染色体检查:患者为相对正常的整倍体,但EWSR1荧光染色体原位杂交显示伴有EWSR1(22q12)染色体易位,最终诊断为伴EWSR1基因易位的原发性鼻腔鼻窦BPDCN。

关键词：鼻腔鼻窦镜下形态抗原受体基因基因易位 CD56 骨髓穿刺活检染色体检查高度侵袭性

大鼠心肌成纤维细胞通过增加基质金属蛋白酶2活性抑制心肌细胞缝隙连接功能

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中国病理生理杂志 2024年第3期40卷 465-472页

作者：柏雪高鸿黄祥严旭胡廷菊陈锐安丽宋雨婷贵州医科大学麻醉学院贵州贵阳550002 中山大学附属第一医院贵州医院贵州贵阳550025 贵州医科大学附属医院麻醉科贵州贵阳550002

目的:探讨缺氧复氧(hypoxia/reoxygenation,H/R)后大鼠心肌成纤维细胞(cardiac fibroblasts,CFs)条件培养液对心肌细胞中缝隙连接蛋白43(connexin 43,Cx43)表达和缝隙连接功能的影响及其分子机制。方法:(1)将H9c2细胞随机分为5组:对照(c... 详细信息

目的:探讨缺氧复氧(hypoxia/reoxygenation,H/R)后大鼠心肌成纤维细胞(cardiac fibroblasts,CFs)条件培养液对心肌细胞中缝隙连接蛋白43(connexin 43,Cx43)表达和缝隙连接功能的影响及其分子机制。方法:(1)将H9c2细胞随机分为5组:对照(control)组、常氧(normal)组、基质金属蛋白酶2抑制剂ARP-100(ARP)组、H/R组和H/R+ARP组。荧光划痕技术评价缝隙连接功能,Western blot实验检测Cx43的表达及磷酸化水平,明胶酶谱法测定条件培养液中基质金属蛋白酶的活性。(2)将SD大鼠随机分为control组、ARP组、缺血再灌注(I/R)组和I/R+ARP组,每组8只。微电极阵列技术采集心律失常发生类型和持续时间,免疫组织化学实验检测心肌组织中Cx43蛋白的表达及分布,Western blot实验检测Cx43的表达及磷酸化水平。结果:与control组相比,H/R组Cx43蛋白表达显著下降(P<0.01),磷酸化水平下调(P<0.01),荧光扩散范围变窄(P<0.01),MMP2活性增加(P<0.01);ARP-100可降低大鼠I/R模型中心律失常评分(P<0.01)。结论:H/R处理的大鼠CFs条件培养液可影响大鼠心肌细胞中Cx43的表达、磷酸化水平及缝隙连接功能,其机制可能与H/R诱导的条件培养液中MMP2活性增加有关,抑制MMP2活性可减少大鼠离体全心I/R模型中心律失常评分。

关键词：缺氧复氧缺血再灌注心肌细胞缝隙连接蛋白43 基质金属蛋白酶

CDK8通过JAK2/STAT3/EMT途径促进食管鳞状细胞癌的细胞增殖、迁移和侵袭(英文)

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生物化学与生物物理进展 2024年

作者：屈杭帅田雄潘怡晓鲍佳倩叶璐霞郑敬民温州医科大学附属台州医院公共实验室温州医科大学附属台州医院病理科

目的本研究旨在探究细胞周期蛋白依赖性激酶8（cyclin-dependentkinase8，CDK8）在食管鳞状细胞癌（esophagealsquamouscellcarcinoma，ESCC）中的表达情况及其对ESCC细胞的影响，并探讨潜在的分子机制。方法首先通过UALCAN数据库分析... 详细信息

目的本研究旨在探究细胞周期蛋白依赖性激酶8（cyclin-dependentkinase8，CDK8）在食管鳞状细胞癌（esophagealsquamouscellcarcinoma，ESCC）中的表达情况及其对ESCC细胞的影响，并探讨潜在的分子机制。方法首先通过UALCAN数据库分析了CDK8mRNA的表达水平，然后利用免疫组织化学技术检测了CDK8蛋白在ESCC患者肿瘤组织中的表达水平。利用慢病毒稳定转染食管癌Kyse-30及Kyse-150细胞株以敲低及过表达CDK8，通过EdU增殖实验、细胞集落形成实验、细胞周期实验、细胞划痕实验和侵袭实验等多种方法探究CDK8蛋白的表达水平改变对食管鳞癌细胞表型的影响。随后，通过小鼠皮下成瘤试验观察CDK8对体外食管癌移植瘤生长的影响。最后通过蛋白质印迹法检测增殖和转移相关蛋白质的表达情况。结果与正常食管组织相比，CDK8在ESCC组织中转录和蛋白质表达水平均较高。敲低CDK8的表达能够显著抑制ESCC细胞的增殖、迁移和侵袭；此外，抑制CDK8表达可显著影响JAK2/STAT3通路以及E-cadherin/N-cadherin/Vimentin的表达，过表达CDK8则可以逆转上述结果，抑制STAT3通路逆转了CDK8过表达对ESCC细胞表型的促进作用。结论 CDK8是ESCC的促癌因子，可介导JAK2/STAT3磷酸化水平以及上皮-间充质转化（epithelial-mesenchymal transition， EMT）的过程。

关键词： CDK8 食管鳞状细胞癌 JAK2/STAT3 上皮-间充质转化