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急性髓系白血病耐药细胞株的建立及Sirt1、PGC-1α的表达水平与耐药相关性的研究

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中国实验血液学杂志 2022年第3期30卷 704-710页

作者：李历程汪君娣杨思思周振曾庆繁郑方贵州医科大学附属白云医院血液科贵州贵阳550014 贵州医科大学附属白云医院药剂科贵州贵阳550014 贵州医科大学附属白云医院麻醉科贵州贵阳550014

目的:构建耐阿糖胞苷的急性髓系白血病(AML)细胞株,探讨Sirt1、PGC-1α表达水平与耐药的相关性。方法:使用人急性原粒细胞白血病细胞Kasumi-1,采用Ara-C药物浓度逐渐增加的方法诱导细胞,通过CCK-8法检测加药前后Kasumi-1细胞的IC_(50)值... 详细信息

目的:构建耐阿糖胞苷的急性髓系白血病(AML)细胞株,探讨Sirt1、PGC-1α表达水平与耐药的相关性。方法:使用人急性原粒细胞白血病细胞Kasumi-1,采用Ara-C药物浓度逐渐增加的方法诱导细胞,通过CCK-8法检测加药前后Kasumi-1细胞的IC_(50)值,从而构建耐Ara-C细胞株;RT-qPCR检测Kasumi-1耐药株和亲本细胞株中Sirt1、PGC-1αmRNA的表达水平,蛋白免疫印迹Western blot检测Kasumi-1耐药细胞株和亲本细胞株中Sirt1、PGC-1α蛋白的表达水平。结果:构建后的Kasumi-1耐药细胞株具有常见的耐药细胞株的镜下形态特征,耐药指数大于5,表明Kasumi-1耐药株构建完成后具有良好的耐药性;RT-qPCR和Western blot检测发现在耐药细胞株中Sirt1和PGC-1αmRNA和蛋白的表达水平均高于亲本细胞株(P<0.001)。结论:采用浓度逐渐增加的方法可成功诱导出AML耐Ara-C细胞株,Sirt1与PGC-1α共同高表达可能介导了AML细胞耐药。

关键词：急性髓细胞白血病细胞耐药 Sirt1 PGC-1α

USP5表达水平在急性髓系白血病中的意义及其对AKT/mTOR/4EBP1信号通路的调控作用研究

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中国实验血液学杂志 2024年第3期32卷 670-678页

作者：田颖陈文明张越首都医科大学附属北京朝阳医院血液科北京100020 首都医科大学附属北京潞河医院血液科北京101149

目的:探讨USP5在急性髓系白血病(AML)中的临床意义、功能作用和潜在下游机制。方法:基于TCGA数据库分析USP5在AML和正常组织中的表达及其与患者生存的相关性。利用慢病毒在Jurkat和HL-60细胞中敲低和过表达USP5,分别通过RT-qPCR和Wester... 详细信息

目的:探讨USP5在急性髓系白血病(AML)中的临床意义、功能作用和潜在下游机制。方法:基于TCGA数据库分析USP5在AML和正常组织中的表达及其与患者生存的相关性。利用慢病毒在Jurkat和HL-60细胞中敲低和过表达USP5,分别通过RT-qPCR和Western blot检测USP5 mRNA和蛋白的表达。通过CCK-8和甲基纤维素集落形成实验进行细胞增殖和生长检测,流式细胞术分析细胞周期和细胞凋亡。结果:与正常组织相比,USP5在AML中高表达,USP5的上调与AML患者的生存呈负相关。敲减和过表达USP5分别会抑制和促进AML细胞的增殖和集落生长。敲减USP5的Jurkat和HL-60细胞可导致细胞周期停滞和细胞凋亡,此外,敲除USP5可以抑制AKT、mTOR和4EBP1的磷酸化。结论:过表达USP5与AML患者的不良预后相关。靶向调控USP5可抑制AKT/mTOR/4EBP1信号传导,抑制AML细胞的增殖和生长。

关键词： USP5 急性髓系白血病增殖 AKT/mTOR/4EBP1

CAR-T和PD-1单克隆抗体在急性髓系白血病治疗中的进展和趋势

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中国实验血液学杂志 2020年第3期28卷 1069-1074页

作者：王季石贵州医科大学附属医院血液科贵州贵阳550001

急性髓系白血病(AML)是一种起源于造血干祖细胞的恶性克隆增殖性血液系统肿瘤。传统化疗可使大部分患者获得完全缓解,但截至目前,仅有异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)是可能治愈AML的唯一方式。复发、耐药及移植相关死亡仍然是AML治疗... 详细信息

急性髓系白血病(AML)是一种起源于造血干祖细胞的恶性克隆增殖性血液系统肿瘤。传统化疗可使大部分患者获得完全缓解,但截至目前,仅有异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)是可能治愈AML的唯一方式。复发、耐药及移植相关死亡仍然是AML治疗面临的关键问题。因此,寻找新的治疗方式以改善和提高AML患者的预后在当下显得迫切需要。近年来,新型免疫治疗的出现彻底改变了过去数十年对肿瘤治疗的观念。以嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)为代表的细胞免疫治疗和PD-1单克隆抗体为代表的免疫检测点抑制剂在血液系统恶性肿瘤中取得显著的疗效。本文就近几年CAR-T和PD-1单克隆抗体在AML临床治疗中的最新研究进展作一综述。

关键词：急性髓系白血病嵌合抗原受体T细胞 PD-1单克隆抗体

复发/难治多发性骨髓瘤患者嵌合抗原受体T细胞治疗后造血恢复情况及影响因素分析

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中华血液学杂志 2022年第10期43卷 858-860页

作者：赵婷婷葛娇朱宏马荣冰李春雨万重阳王莹徐开林李振宇徐州医科大学附属医院血液科徐州221006

嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法在复发/难治多发性骨髓瘤(R/RMM)患者中已取得较为满意的疗效[1-3]。综合其他团队及我们前期的研究,CAR-T治疗后血液学毒性发生率较高[4-6],部分患者血象恢复时间长,影响临床疗效。本研究我们着眼于探索CA... 详细信息

嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法在复发/难治多发性骨髓瘤(R/RMM)患者中已取得较为满意的疗效[1-3]。综合其他团队及我们前期的研究,CAR-T治疗后血液学毒性发生率较高[4-6],部分患者血象恢复时间长,影响临床疗效。本研究我们着眼于探索CAR-T治疗后血液学毒性的发生规律及其恢复情况,并分析其影响因素,以期为早期预防提供参考。

关键词：血液学毒性多发性骨髓瘤复发/难治临床疗效造血恢复 CAR 早期预防血象恢复

人源化CD19 CAR-T细胞治疗儿童及青少年复发难治急性淋巴细胞白血病患者的疗效及安全性

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中华血液学杂志 2022年第7期43卷 557-561页

作者：王诗媛赵李娜程海施明陈伟齐昆明孙财王雪曹江徐开林徐州医科大学附属医院血液科徐州221002

目的探讨人源化CD19 CAR-T细胞(hCART19s)治疗儿童及青少年复发、难治性急性淋巴细胞白血病(R/R ALL)的疗效及安全性, 研究影响其预后的相关因素。方法筛选2016年5月至2021年9月徐州医科大学附属医院入组NCT02782351临床试验中31例25岁... 详细信息

目的探讨人源化CD19 CAR-T细胞(hCART19s)治疗儿童及青少年复发、难治性急性淋巴细胞白血病(R/R ALL)的疗效及安全性, 研究影响其预后的相关因素。方法筛选2016年5月至2021年9月徐州医科大学附属医院入组NCT02782351临床试验中31例25岁以下儿童及青少年R/R ALL患者的临床资料, 评价hCART19s在年轻患者中的疗效及安全性。结果 hCART19s输注后1个月, 短期疗效评估显示27例(87.1%)患者获得完全缓解(CR)或完全缓解兼部分血细胞计数缓解(CRi)。治疗期间, 20例(64.5%)患者出现1~2级细胞因子释放综合征(CRS), 4例(12.9%)出现3~4级CRS;2例患者出现1级神经系统毒性。中位随访19.3(2.2~62.4)个月, 中位无事件生存(EFS)率和总生存(OS)率分别为15.7(95%CI 8.7~22.5)个月和32.2(95%CI 10.6~53.9)个月。桥接移植患者EFS和OS率均高于未桥接移植患者[EFS:(75.0±12.5)%对(21.1±9.4)%, P=0.010;OS:(75.0±12.5)%对(24.6±10.2)%, P=0.012];既往治疗线数>3次的患者EFS和OS率明显低于治疗线数≤3次的患者[EFS:0对(49.5±10.4)%, P<0.001;OS:0对(52.0±10.8)%, P<0.001]。截止随访终点, 13例患者出现CD19阳性(CD19+)复发, 1例出现CD19阴性(CD19-)复发。结论 hCART19s可有效治疗儿童及青少年R/R ALL患者, 其严重不良事件发生率较低。桥接移植、治疗线数可对患者长期疗效及预后产生影响。

关键词：嵌合抗原受体人源化 CD19 难治复发急性淋巴细胞白血病

阻断PAK1激酶活性对急性巨核细胞白血病细胞分化及凋亡的影响

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中华血液学杂志 2022年第6期43卷 499-505页

作者：王淑瑾王春晴胡雪婷于翔茹付春玲徐州医科大学血液病研究所、徐州医科大学附属医院血液科 221000

目的探讨阻断p21蛋白激活激酶1(P21 Activated Kinase 1,PAK1)活性对急性巨核细胞白血病(AMKL)细胞株(CHRF和CMK)增殖、分化和细胞凋亡的影响.方法采用细胞计数法检测PAK1抑制剂(IPA-3和G5555)作用前后AMKL细胞增殖及集落形成能力;应用... 详细信息

目的探讨阻断p21蛋白激活激酶1(P21 Activated Kinase 1,PAK1)活性对急性巨核细胞白血病(AMKL)细胞株(CHRF和CMK)增殖、分化和细胞凋亡的影响.方法采用细胞计数法检测PAK1抑制剂(IPA-3和G5555)作用前后AMKL细胞增殖及集落形成能力;应用流式细胞术检测PAK1抑制剂对AMKL细胞周期的影响;Western blot法检测细胞周期蛋白cyclin D1和细胞凋亡相关蛋白Cleaved caspase 3的表达;使用慢病毒介导的shRNA转染技术干扰AMKL细胞中PAK1的蛋白表达水平,应用流式细胞术检测敲低PAK1激酶的活性对AMKL细胞中多倍体DNA形成能力和细胞凋亡的影响.结果PAK1抑制剂以剂量依赖性的方式抑制AMKL细胞的增殖并降低细胞集落形成能力,与对照组相比差异均有统计学意义(P值均<0.05);PAK1抑制剂降低了S期AMKL细胞的百分比,Western blot法检测显示磷酸化PAK1及cyclin D1的表达水平显著下降(P值均<0.05);PAK1抑制剂通过上调Cleaved caspase 3表达诱导AMKL细胞凋亡;PAK1抑制剂IPA-3和G5555分别显示出不同的增加巨核细胞中多倍体DNA含量的能力,仅有高浓度的IPA-3及低浓度的G5555可增加多倍体的巨核细胞的数目;敲低PAK1激酶活性,CHRF细胞多倍体DNA含量从14%增至22%,CMK细胞从8%增至16%,凋亡比例分别增至16%和12%(P<0.05).结论PAK1抑制剂显著诱导AMKL细胞生长停滞并促进AMKL细胞凋亡;敲低PAK1的表达促进多倍体DNA的形成并诱导AMKL细胞凋亡.抑制PAK1的活性可能是控制AMKL的有效方法.

关键词：白血病巨核细胞急性 PAK1抑制剂生长停滞多倍化细胞凋亡

DTAS基因突变对初诊急性髓系白血病患者预后的影响

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中华检验医学杂志 2023年第12期46卷 1281-1290页

作者：刘俸安张雅楠朱静静梁秀丽王雪徐开林程海徐州医科大学附属医院血液科徐州221002

目的探讨DTAS基因(DNMT3A基因、TET2基因、ASXL1基因、SRSF2基因)突变对初诊急性髓系白血病(AML)患者生存期的影响。方法收集2018年1月1日至2021年10月31日于徐州医科大学附属医院血液科接受二代测序检测(NGS)的163例AML患者的临床一般... 详细信息

目的探讨DTAS基因(DNMT3A基因、TET2基因、ASXL1基因、SRSF2基因)突变对初诊急性髓系白血病(AML)患者生存期的影响。方法收集2018年1月1日至2021年10月31日于徐州医科大学附属医院血液科接受二代测序检测(NGS)的163例AML患者的临床一般资料,包括患者的身高、体重、性别、年龄、骨髓原始细胞比例、诱导缓解方案、是否移植、外周血指标等进行回顾性分析。其中男88例,女75例,年龄48(33,59)岁。根据患者二代测序资料,将有上述4个基因任一突变者分为DTAS基因突变组,反之为无DTAS基因突变组。同时纳入40名健康对照研究DTAS基因突变与粒淋比和淋单比之间的关系。通过Kaplan-Meier法及Cox回归模型分析生存与预后指标。结果163例患者中,检出DTAS基因突变的患者50例(30.7%),未检出DTAS基因突变的患者113例(69.3%)。在50例DTAS基因突变的患者中,其中≥2个突变的患者有8例(16%),DTAS基因中有任一基因突变的患者有42例(84%)。DTAS基因突变组患者年龄较大、欧洲白血病网预后分层较差、缓解持续时间较短、诱导化疗后28 d重度骨髓抑制程度所占比例[21(61.8%)比31(34.8%)]较高(χ^(2)=7.313,P=0.007),治疗后达完全缓解时,淋单比值较低,且低于健康对照组(Z=4.935,P<0.001)。Kaplan-Meier生存分析结果显示,DTAS基因突变组的总生存时间和无事件生存时间均低于无DTAS基因突变组(P均<0.01)。DTAS基因突变组的中位OS时间为21(95%CI 16.63~25.37)个月,低于无DTAS基因突变组的43(95%CI 33.01~52.99)个月(P=0.003,HR=2.041)。多因素Cox回归分析显示,DTAS基因突变是影响总生存时间的独立危险因素(HR=2.041,95%CI 1.285~3.244,P=0.003)。结论DTAS基因突变不影响AML患者诱导化疗后血象恢复时间,但DTAS基因突变患者缓解持续时间较短。DTAS基因突变提示预后不良,是影响OS的独立危险因素。

关键词：急性髓系白血病二代测序检测血液学恢复预后

尾静脉注射THP-1细胞构建急性髓系白血病NOD/SCID小鼠模型及其鉴定

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中国实验血液学杂志 2020年第2期28卷 424-429页

作者：廖晓敏陈琦封忠昕杨雪敏朱承谕遵义医科大学附属医院血液科贵州遵义563000

目的:应用THP-1细胞构建NOD/SCID小鼠白血病模型。方法:将18只3-4周龄的雌性NOD/SCID小鼠,随机分为对照、模型A和模型B 3组(每组6只)。接种前连续2 d每只小鼠给予腹腔注射环磷酰胺2 mg/(kg·d),预处理后于24 h内接种细胞。模型组分别经... 详细信息

目的:应用THP-1细胞构建NOD/SCID小鼠白血病模型。方法:将18只3-4周龄的雌性NOD/SCID小鼠,随机分为对照、模型A和模型B 3组(每组6只)。接种前连续2 d每只小鼠给予腹腔注射环磷酰胺2 mg/(kg·d),预处理后于24 h内接种细胞。模型组分别经尾静脉接种对数生长期THP-1细胞悬液1×10^7/只(A组)、5×106/只(B组),对照组鼠尾静脉注射等剂量生理盐水。观察一般情况,预处理前、接种细胞后7、14、21和28 d及处死时进行血常规检测、外周血白细胞分类,濒死前处死取材,组织切片病理检查。结果:模型组小鼠分别于接种细胞d 7和d 10开始出现竖毛、萎靡少动等现象,与对照组比较,模型A和B 2组小鼠体重于接种细胞21 d后明显下降(P<0.01),建模28 d后模型组白细胞数明显升高,差异有统计学意义(P<0.01),其中以接种1×10^7/只的模型A组最为显著。病理组织切片结果提示,模型组小鼠脾脏均可见白血病细胞弥漫性浸润。免疫组织化学结果提示,白血病细胞抗人CD13结果阳性,证实模型建立成功。结论:NOD/SCID小鼠经腹腔注射CTX预处理后,每只小鼠尾静脉注射THP-1细胞1×10^7或5×10^6个均可成功构建急性髓系白血病动物模型,符合急性髓系白血病的生物学特点,高浓度成瘤更快。

关键词：急性髓系白血病 NOD/SCID小鼠动物模型 THP-1

SPARC过表达通过调控CPBP/MLKL增强SKM-1细胞对Ara-C的敏感性

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中国实验血液学杂志 2022年第5期30卷 1508-1514页

作者：梁思敏周晓佳蔡铎周巧王利重庆医科大学附属第一医院血液科重庆400016

目的:探讨SPARC基因过表达对AML-MDS细胞株SKM-1阿糖胞苷(Ara-C)化疗敏感性的影响及调控机制。方法:该实验分为正常SKM-1细胞(对照)、空载(LV-NC)、SPARC过表达(LV-SPARC)、SKM-1细胞+30 ng/ml Ara-C(30ng/ml Ara-C)、LV-NC+30 ng/ml Ara-C和LV-SPARC+30 ng/ml Ara-C共6组。采用CCK-8法检测细胞活性,流式细胞术检测细胞周期分布和凋亡,RT-qPCR检测各组细胞SPARC、CPBP和MLKL的mRNA表达水平,Western blot检测相关蛋白表达水平。结果:SPARC过表达和Ara-C共处理后,细胞活性明显降低,细胞凋亡率明显增高,BCL-2蛋白表达水平显著降低,Bax蛋白表达水平显著增高(P<0.05)。与对照组相比,LV-SPARC+30 ng/ml Ara-C组的细胞周期明显阻滞于S期,CDK2表达水平显著降低,p27^(KIP1)表达水平明显增高(P<0.05)。与LV-SPARC组和30 ng/ml Ara-C组相比,LV-SPARC+30 ng/ml Ara-C组的CPBP和MLKL(p-MLKL)的m RNA和蛋白表达水平明显增高(P<0.05)。SPARC过表达和Ara-C共处理后,p-AKT蛋白表达水平降低,p53蛋白表达水平增高(P<0.05)。结论:SPARC过表达增强了SKM-1细胞对Ara-C的敏感性,促进了细胞周期阻滞和细胞凋亡能力,其机制可能与调控CPBP/MLKL途径相关。

关键词： SPARC基因阿糖胞苷 SKM-1细胞 CPBP 敏感性