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脊髓损伤后氧化应激相关基因及分子机制：基于GEO数据库的数据分析及验证

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中国组织工程研究 2025年

作者：王子恒吴霜贵州医科大学附属医院康复医学科

背景：在脊髓损伤中，氧化应激的生物学意义尚未得到系统研究。目的：探讨氧化应激相关基因在脊髓损伤发展过程中的作用并阐明相关的分子机制。方法：从基因表达综合数据库(GEO)获取了GSE151371数据集，并从GeneCards数据库中筛选出了... 详细信息

背景：在脊髓损伤中，氧化应激的生物学意义尚未得到系统研究。目的：探讨氧化应激相关基因在脊髓损伤发展过程中的作用并阐明相关的分子机制。方法：从基因表达综合数据库(GEO)获取了GSE151371数据集，并从GeneCards数据库中筛选出了与氧化应激高度相关的基因集(包含相关得分≥7的899个基因)。首先，对脊髓损伤患者和健康对照组的样本进行了差异表达基因分析，之后将这899个氧化应激基因与差异表达基因进行交叉比对，识别出与脊髓损伤紧密关联的氧化应激相关基因。采用最小绝对值收缩和选择算子以及支持向量机递归特征消除算法，基于与脊髓损伤紧密关联的氧化应激相关基因推导出潜在的生物标志物，对这些生物标志物进行了基因本体论和京都基因与基因组百科全书富集分析，以探究其在生物学过程中的作用及参与的信号通路。此外，构建了一个竞争性内源性RNA网络，对免疫微环境进行了深入分析，并预测了与这些生物标志物相关的转录因子，探索了可能的潜在治疗药物。从贵州医科大学附属医院收集了8例急性期脊髓损伤患者和7例对照组的15份血液样本进行RT-qPCR分析，评估生物标志物在脊髓损伤和对照样本之间的表达情况。结果与结论：(1)脊髓损伤和对照样本之间有2 511个差异表达基因，通过交叉分析氧化应激基因和差异表达基因，得到了151个与脊髓损伤紧密关联的氧化应激相关基因；通过最小绝对值收缩和选择算子及支持向量机递归特征消除算法鉴定出6个生物标志物，分别为S100A9、PLAU、CASP4、GAPDH、CYP1B1和HSPA1B，它们共同参与了对烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸的氧化还原酶活性、氧化磷酸化等；(2)6个信使RNA(mRNA)、8个微小RNA(miRNA)和50个长链非编码RNA(lncRNA)构成了mRNA-miRNA-lncRNA网络，包括S100A9-hsa-mir-16-5p-HCG18、CYP1B1-hsa-mir-429-KCNQ1OT1等关系对；(3)在脊髓损伤和对照样本之间，9种免疫细胞的浸润水平明显不同，如浆细胞、静息的自然杀伤细胞、M0巨噬细胞等；(4)预测的前5个转录因子是FOSB、ZNF581、SP110、NFIL3和BATF2，其中ZNF581和NFIL3在脊髓损伤和对照样本之间的表达差异显著；(5)基于6个生物标志物预测了多种药物，分子对接结果显示β-萘黄酮与CYP1B1的靶蛋白具有良好的结合活性，它们形成的相互作用对包括DB01373-S100A9、DB01065-CYP1B1等；(6)在临床RT-qPCR验证中，S100A9、GAPDH、CYP1B1和HSPA1B在脊髓损伤组和对照组之间显示出显著差异，而PLAU和CASP4在脊髓损伤组中呈上升趋势；(7)此次研究识别了6个关键生物标志物，包括S100A9、PLAU、CASP4、GAPDH、CYP1B1和HSPA1B，然后基于6个生物标志物预测了100种小分子药物，对国人的健康管理和疾病防治具有重要的借鉴意义，为国人在脊髓损伤治疗方案选择上提供了新的思路。

关键词：脊髓损伤氧化应激差异表达基因生物信息学生物标志物工程化组织构建

血小板衍生生长因子BB参与生长板损伤修复的作用与机制

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中国组织工程研究 2025年第7期29卷 1497-1503页

作者：彭洪成彭国璇雷安毅林圆孙红宁旭尚显文邓进黄明智贵州医科大学附属医院骨科贵州省贵阳市550004 贵州医科大学临床医学院贵州省贵阳市550004 贵州医科大学附属医院急诊医学科贵州省贵阳市550004

背景:在生长板损伤炎症初期,血小板衍生生长因子BB通过促进间充质祖细胞浸润、软骨形成、成骨反应以及调控骨重塑来促进生长板损伤的修复。目的:总结血小板衍生生长因子BB在生长板损伤修复中的作用机制。方法:检索PubMed、维普、万方数... 详细信息

背景:在生长板损伤炎症初期,血小板衍生生长因子BB通过促进间充质祖细胞浸润、软骨形成、成骨反应以及调控骨重塑来促进生长板损伤的修复。目的:总结血小板衍生生长因子BB在生长板损伤修复中的作用机制。方法:检索PubMed、维普、万方数据和中国知网数据库,中文检索词为“生长板损伤,骨桥形成,血小板衍生因子BB,修复”,英文检索词为“growth plate injury,bone bridge,PDGF-BB,repair”,最终筛选66篇文章进行综述。结果与结论:生长板损伤经历早期炎症、血管重建、纤维骨化、结构重塑等病理进程,伴随着软骨细胞、血管内皮细胞、干细胞、成骨细胞、破骨细胞多种细胞交叉对话。血小板衍生生长因子BB作为损伤早期炎症反应的重要因子通过介导多种细胞炎症反应调控损伤修复过程,靶向血小板衍生生长因子BB介导的炎症刺激可能通过改善破骨细胞、成骨细胞、软骨细胞功能活性延缓生长板损伤骨桥形成进程,实现生长板损伤修复。血小板衍生生长因子BB对生长板损伤部位的血管生成和骨修复组织形成以及未损伤生长板的软骨内骨延长功能具有重要作用,抑制血小板衍生生长因子BB启动的血管形成与软骨内成骨之间的偶联效应将有可能实现生长板损伤修复。

关键词：生长板损伤骨桥血小板衍生生长因子BB 软骨再生综述

NLRP6过表达通过AMPK/CPT1A/PGC1A通路促进肝细胞脂肪氧化分解改善非酒精性脂肪肝

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南方医科大学学报 2025年

作者：石情冉苏叶宋铃榆杨红王文娟刘晗琳刘琦贵州医科大学附属医院消化内科

目的研究核苷酸结合寡聚化结构域样受体含pyrin结构域蛋白6(NLRP6)在肝脏脂代谢及非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）发展过程中的作用及机制。方法构建高脂饲料喂养（HFD）模型小鼠，分为对照组正常喂养、模型组高脂（脂质含量60%饮食）喂... 详细信息

目的研究核苷酸结合寡聚化结构域样受体含pyrin结构域蛋白6(NLRP6)在肝脏脂代谢及非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）发展过程中的作用及机制。方法构建高脂饲料喂养（HFD）模型小鼠，分为对照组正常喂养、模型组高脂（脂质含量60%饮食）喂养，6只/组，持续喂养16周。构建蛋氨酸-胆碱缺乏饮食（MCD）小鼠模型，分为对照组[喂养蛋氨酸-胆碱充足（MCS）饮食]和模型组（喂养蛋氨酸-MCD饮食）]，每组6只，持续喂养8周。使用HE染色及油红O染色鉴定模型是否造模成功，免疫组化染色（IHC）检测两种小鼠模型肝脏中NLRP6的表达。在正常人肝细胞系LO2细胞中使用腺病毒过表达NLRP6，或siRNA敲低NLRP6，使用棕榈酸（PA）构建NAFLD细胞模型，NLRP6过表达处理分组Ad-Vec组、Ad-NLRP6组、Ad-Vec+PA组、Ad-NLRP6+PA组；NLRP6敲低处理分组阴性对照（NC）组、sh-NLRP6组、NC+PA组、sh-NLRP6+PA组。采用甘油三酯（TG）试剂盒、油红染色、qPCR、Western blotting、ATP试剂盒和β-羟基丁酸试剂盒检测NLRP6对脂质代谢的影响及NLRP6对AMPK通路及使用AMPK抑制剂Compound C后AMPK通路的变化。结果在HFD、MCD饮食诱导NAFLD小鼠模型小鼠肝脏中NLRP6表达降低（P<0.001）。在细胞实验中LO2细胞过表达NLRP6后，与Ad-Vec+PA组相比，Ad-NLRP6+PA组细胞内TG含量降低（P<0.0001），且脂质沉积减少；敲低NLRP6，与NC+PA组相比，sh-NLRP6+PA组细胞内TG含量增加（P<0.05），并且脂质沉积加重；与Ad-Vec+PA组相比，Ad-NLRP6+PA组PGC1A、CPT1A mRNA及蛋白表达水平增加（P<0.01）。脂质氧化分解代谢产物ATP、β-羟丁酸含量升高（P<0.05）。与Ad-Vec+PA组相比，Ad-NLRP6+PA组肝细胞中AMPK通路磷酸化水平升高（P<0.05）；使用AMPK抑制剂后，Ad-NLRP6引起的脂质氧化分解作用被抑制关。结论 NLRP6通过AMPK/CPT1A/PGC1A促进肝细胞脂肪氧化分解，改善脂质沉积。

关键词：非酒精性脂肪肝 NLRP6 AMPK 脂肪酸氧化

高糖对hCMEC/D3人脑微血管内皮细胞血脑屏障紧密连接的影响

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中国组织工程研究 2025年

作者：杨洪涛许永劼周勇君王双黄昶煜东朱丽英潘卫贵州医科大学附属医院贵州省产前诊断中心贵州医科大学医学检验学院贵州医科大学附属医院临床检验中心

背景：血脑屏障是保护中枢神经系统的重要结构，研究高糖对血脑屏障的影响对预防高糖导致的中枢神经系统损伤有重要意义。目的：探讨高糖对hCMEC/D3人脑微血管内皮细胞血脑屏障功能的潜在影响。方法：hCMEC/D3细胞分别以常规糖培养基(... 详细信息

背景：血脑屏障是保护中枢神经系统的重要结构，研究高糖对血脑屏障的影响对预防高糖导致的中枢神经系统损伤有重要意义。目的：探讨高糖对hCMEC/D3人脑微血管内皮细胞血脑屏障功能的潜在影响。方法：hCMEC/D3细胞分别以常规糖培养基(葡萄糖浓度25 mmol/L)和高糖培养基(葡萄糖浓度55 mmol/L)培养，光学显微镜观察细胞形态，CCK-8法检测细胞活力变化。采用Transwell小室将hCMEC/D3细胞系建立单层细胞血脑屏障模型，每日监测细胞跨膜电阻值变化，通过苯酚红透过率检测单层细胞的通透性，流式细胞术检测细胞凋亡率，Western blot检测细胞中Bcl-2、Bax、Caspase-3、ZO-1、Occludin、Claudin-1、组蛋白去乙酰化酶蛋白4的表达，ELISA检测细胞上清液中组蛋白去乙酰化酶水平，免疫荧光检测细胞中组蛋白去乙酰化酶4的表达。结果与结论：(1)高糖组细胞活力显著低于对照组(P 0.05),Bcl-2、ZO-1、Occludin、Claudin-1、组蛋白去乙酰化酶4蛋白表达降低(P <0.01,P <0.001,P <0.01,P <0.000 1,P <0.01)，组蛋白去乙酰化酶4荧光表达降低(P <0.001)；(4)高糖组细胞上清液中组蛋白去乙酰化酶4水平低于对照组(P <0.05)。结果表明，高糖诱导hCEMCE/D3细胞凋亡增加，通透性增强，其机制可能与组蛋白去乙酰化酶4表达水平降低有关。

关键词：高糖血脑屏障紧密连接通透性细胞凋亡组蛋白去乙酰化酶4 工程化组织构建

心肌细胞外基质重塑对缝隙连接蛋白43及其Ser368位点磷酸化和电传导的影响

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中国组织工程研究 2025年

作者：宋雨婷文春雷李奕柏雪高鸿胡廷菊王子君严旭贵州医科大学麻醉学院贵州医科大学附属医院麻醉科

背景：课题组前期研究发现，心肌低温缺血再灌注后缝隙连接蛋白43及其丝氨酸368位点磷酸化表达下降与心肌传导速度减慢和再灌注心律失常的发生密切相关。目的：观察低温缺血再灌注后心肌细胞外基质中膜型基质金属蛋白酶2、基质金属蛋白... 详细信息

背景：课题组前期研究发现，心肌低温缺血再灌注后缝隙连接蛋白43及其丝氨酸368位点磷酸化表达下降与心肌传导速度减慢和再灌注心律失常的发生密切相关。目的：观察低温缺血再灌注后心肌细胞外基质中膜型基质金属蛋白酶2、基质金属蛋白酶2和Ⅳ型胶原蛋白表达变化对心肌缝隙连接蛋白43及其丝氨酸368位点磷酸化表达和电传导的影响。方法：取16只SD大鼠心脏建立Langendorff体外心脏灌注模型，随机分为对照组(n=8)与低温缺血再灌注组(n=8)，对照组用37℃KrebsHenseleit液平衡灌注15 min后继续灌注37℃Krebs-Henseleit液90 min；低温缺血再灌注组用37℃Krebs-Henseleit液平衡灌注15 min，注射4℃Thomas液使心脏停搏60 min，心脏停搏期间周围用4℃Krebs-Henseleit液保护，停搏30 min时半量复灌4℃Thomas液，停搏结束后用37℃Krebs-Henseleit液再灌注30min。于再灌注即刻至再灌注结束，记录心律失常发生情况、心脏复跳时间和心律失常持续时间；通过Mapping Lab多通道电生理标测系统采集平衡灌注15 min(T1)、再灌注15 min/继续灌注90 min(T2)、再灌注30 min/继续灌注105 min(T3)的传导速度、绝对不均匀性和不均匀性指数；再灌注结束后，采用免疫印迹法检测左心室肌膜型基质金属蛋白酶2、基质金属蛋白酶2、Ⅳ型胶原蛋白、缝隙连接蛋白43和丝氨酸368位点磷酸化缝隙连接蛋白43的蛋白表达。结果与结论：(1)对照组未发生心律失常；低温缺血再灌注组有6个心脏发生心律失常，心脏复跳时间与心律失常持续时间分别为(25.38±12.02),(158.67±67.68) s。(2)对照组T1、T2和T3时点的传导等时图均匀且方向规律，T2和T3时点的传导速度与T1时点比较无差异(P>0.05)；低温缺血再灌注组T2和T3时点的传导等时图不均匀且方向不规律，传导速度慢于T1时点(P <0.01)；低温缺血再灌注组T2和T3时点的传导速度慢于对照组(P <0.01)；低温缺血再灌注组T2、T3时点的传导离散度大于对照组(P <0.05)。(3)与对照组比较，低温缺血再灌注组膜型基质金属蛋白酶2和基质金属蛋白酶2的蛋白表达增加(P <0.05或P <0.01)，Ⅳ型胶原蛋白、缝隙连接蛋白43和丝氨酸368位点磷酸化缝隙连接蛋白43的蛋白表达减少(P <0.05或P <0.01)。(4)结果表明，低温缺血再灌注后，心肌细胞外基质重塑可能介导心肌缝隙连接蛋白43及丝氨酸368位点磷酸化缝隙连接蛋白43蛋白表达下调、传导速度减慢和传导离散度增加，增大心律失常发生风险。

关键词：缝隙连接蛋白43 磷酸化缝隙连接蛋白43 再灌注心律失常细胞外基质膜型基质金属蛋白酶2 基质金属蛋白酶2 Ⅳ型胶原蛋白工程化组织构建

长链非编码RNA通过p38MAPK信号通路直接或间接影响骨质疏松症

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中国组织工程研究 2025年第1期29卷 175-184页

作者：覃浩亢腾刘钢贵州医科大学附属医院临床学院贵州省贵阳市550004 贵州医科大学附属医院骨科贵州省贵阳市550004

背景:近年来大量的研究发现长链非编码RNA参与骨质疏松症的发生和发展。p38MAPK信号通路参与骨髓间充质干细胞、成骨细胞以及破骨细胞的分化等过程而参与骨质疏松症的发展,而长链非编码RNA可通过影响p38MAPK信号通路,直接或间接参与骨... 详细信息

背景:近年来大量的研究发现长链非编码RNA参与骨质疏松症的发生和发展。p38MAPK信号通路参与骨髓间充质干细胞、成骨细胞以及破骨细胞的分化等过程而参与骨质疏松症的发展,而长链非编码RNA可通过影响p38MAPK信号通路,直接或间接参与骨质疏松症的发生及发展过程。目的:综述长链非编码RNA通过p38MAPK信号通路,直接或间接影响骨质疏松症的进展,为长链非编码RNA在骨质疏松症中预防和治疗提供一个新思路。方法:检索PubMed、中国知网和万方数据库的相关文献,以“长链非编码RNA,骨质疏松,间充质干细胞,成骨细胞,破骨细胞,p38信号通路”为中文检索词,以“long non-coding RNA,osteoporosis,mesenchymal stem cells,osteoblasts,osteoclast,p38 signaling pathway”为英文检索词,排除陈旧、重复以及可信度低的观点,将检索到的文献进行归纳、总结和分析,选取76篇具有代表性的文章。结果与结论:(1)长链非编码RNA通过多种途径参与骨质疏松症的防治,包括促进骨髓间充质干细胞的成骨分化、促进成骨细胞分化和成骨细胞分泌活性、抑制破骨细胞增殖和对骨的吸收作用,以及调节成骨相关细胞通路的激活或抑制,激活p38MAPK信号通路延缓骨质疏松症进展,抑制该信号通路抑制破骨细胞的吸收作用,从而影响骨质疏松的发生和发展。(2)相应长链非编码RNA的过表达或低表达会通过p38MAPK信号通路来影响成骨细胞和破骨细胞的增殖或分化,调节骨重塑过程,进而影响骨质疏松症的发生和发展。大量的基础研究结果显示,长链非编码RNA和p38MAPK信号通路或许可以成为骨质疏松症治疗中的潜在应用和临床转化价值;且相应的长链非编码RNA过表达或低表达慢病毒、转染质粒,相应的p38MAPK信号通路抑制剂等在体外细胞实验及动物模型中都被证实有靶向调控作用。(3)因此,通过靶向调控长链非编码RNA和p38MAPK信号通路来调节骨髓间充质干细胞的分化和功能,或通过长链非编码RNA和p38MAPK信号通路来抑制破骨细胞的增殖分化,或许能提供一种创新的治疗策略,可以延缓骨质疏松症的进展。

关键词：骨质疏松长链非编码RNA p38MAPK 间充质干细胞成骨细胞破骨细胞信号通路骨重塑雌激素双膦酸盐

成年小鼠触液神经元体外分离培养及自我更新能力的鉴定

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中国组织工程研究 2025年第13期29卷 2728-2735页

作者：上官泽宇陈婵娟李琦哲谭伟颜海健王春庆豆晓伟李青贵州医科大学附属医院创伤骨科贵州省贵阳市550004 贵州医科大学临床医学院贵州省贵阳市550025 贵州医科大学附属医院临床研究中心贵州省贵阳市550004

背景:课题组前期成功在体外分离培养乳鼠触液神经元,尚无研究报道有效分离培养高纯度成年小鼠触液神经元的方法,且触液神经元的自我更新能力是否随着年龄发生变化尚无研究。目的:建立一种高纯度成年小鼠触液神经元体外分离培养的方法,... 详细信息

背景:课题组前期成功在体外分离培养乳鼠触液神经元,尚无研究报道有效分离培养高纯度成年小鼠触液神经元的方法,且触液神经元的自我更新能力是否随着年龄发生变化尚无研究。目的:建立一种高纯度成年小鼠触液神经元体外分离培养的方法,并鉴定成年小鼠触液神经元与乳鼠触液神经元在体外的自我更新能力。方法:从成年3月龄小鼠颈髓分离含有触液神经元的原代细胞贴壁培养并利用融合多模态成像基因的慢病毒转染细胞,通过嘌呤霉素筛选得到高纯度成年小鼠触液神经元细胞,在完全培养基中悬浮培养。通过免疫荧光检测成年小鼠触液神经元表达神经干细胞标记物巢蛋白(Nestin)及SOX2情况,观察成年小鼠触液神经元体外成球与传代能力;将同等数量(5×10^(3))的第3代成年小鼠及乳鼠触液神经元在同等条件下分为2组,分别接种在含有完全培养基的超低黏附培养板中,在体积分数5%CO_(2),37℃恒温箱悬浮培养,通过体外成球、CCK8实验、qPCR和Western blot鉴定成年小鼠及乳鼠触液神经元的自我更新能力。结果与结论:①实验成功在成年小鼠体内分离出高纯度触液神经元,在体外表达Nestin及SOX2,能形成神经球并连续传代。②成年小鼠触液神经元体外自我更新能力较乳鼠相比明显减弱,细胞培养到第4天时乳鼠触液神经元已经形成直径约为150μm的神经球,而成年小鼠触液神经元所形成的神经球直径仅为40μm(P<0.0001)。③CCK8增殖实验结果表明,成年小鼠触液神经元的增殖活性在培养后各时间点显著弱于乳鼠(P<0.0001)。④qPCR和Western blot检测发现成年小鼠触液神经元Nestin及SOX2的mRNA(P<0.0001)和蛋白表达量(P<0.01)较乳鼠显著下降。⑤上述结果证实,成年小鼠触液神经元的体外自我更新能力显著弱于乳鼠。

关键词：脊髓损伤成年小鼠触液神经元内源性神经干细胞自我更新能力体外培养细胞提纯融合多模态成像基因的慢病毒干细胞潜能鉴定

基于生物信息学对骨关节炎铁超载关键基因的筛选与验证

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中国组织工程研究 2025年第9期29卷 1972-1980页

作者：邓柯淇李光第 GOSWAMI ASHUTOSH 刘星余何孝勇贵州医科大学贵州省贵阳市550004 贵州医科大学附属医院骨外科贵州省贵阳市550004

背景:铁超载是指体内铁积累过多的情况,可引起各种组织的病理改变。目前,对于骨关节炎中铁超载相关的分子机制和潜在基因靶点,仍有待进一步的研究和探索。目的:通过生物信息学手段分析骨关节炎铁超载关键基因,并利用动物实验加以验证,... 详细信息

背景:铁超载是指体内铁积累过多的情况,可引起各种组织的病理改变。目前,对于骨关节炎中铁超载相关的分子机制和潜在基因靶点,仍有待进一步的研究和探索。目的:通过生物信息学手段分析骨关节炎铁超载关键基因,并利用动物实验加以验证,以期为铁超载角度防治骨关节炎提供新的思路。方法:使用GEO数据库和GeneCards数据库筛选出与骨关节炎相关的基因和铁超载相关的基因。然后,取两者的交集,得到骨关节炎和铁超载共同相关的基因集合。采用GO和KEGG富集分析筛选这些基因的功能和通路。为了进一步研究这些基因之间的相互作用,构建PPI网络,并利用Cytoscape软件的5种计算方法来识别骨关节炎铁超载的关键基因(Hub基因)。将12只雄性SD大鼠分为骨关节炎组与对照组(正常大鼠),每组6只,骨关节炎组大鼠采用改良Hulth方法建立膝骨关节炎模型,并使用PCR检测Hub基因在两组大鼠膝关节组织中的表达情况。结果与结论:①共获得51个骨关节炎铁超载基因,GO富集分析表明其主要参与细胞因子受体结合、趋化因子受体结合、细胞因子活性、生长因子受体结合及寡糖结合等过程;②KEGG富集分析表明骨关节炎铁超载基因主要参与肿瘤坏死因子信号通路、脂质和动脉粥样硬化等信号通路;③构建蛋白质-蛋白质相互作用网络,进一步分析获得细胞间黏附分子1(intercellular cell adhesion molecule-1,ICAM-1)、肿瘤坏死因子配体超家族成员11(tumor necrosis factor superfamily member 11,TNFSF11)、骨髓瘤细胞癌基因(myelocytomatosis oncogene,MYC)、Janus激酶2(janus kinase 2,JAK2)及白细胞介素6,5个骨关节炎铁超载Hub基因,动物实验证实其在对照组与骨关节炎组大鼠膝关节组织中的表达有显著差异(P<0.05);④结果显示,ICAM-1,TNFSF11,MYC,JAK2及白细胞介素6可作为骨关节炎铁超载的关键基因,有望成为防治骨关节炎的新靶点。

关键词：骨关节炎铁超载关键基因差异基因生物信息学动物实验实验验证生物标志物

抑制TRAF6调节m TORC1/ULK1信号通路促进自噬改善脓毒症小鼠的心肌损伤

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中国组织工程研究 2025年

作者：周颖田勇钟芝梅古雍翔方昊贵州省黔西南州人民医院呼吸科贵州医科大学临床医学院贵州医科大学附属医院内科ICU

背景：研究发现抑制肿瘤坏死因子受体相关因子6能改善脓毒症心肌功能并促进心肌自噬水平，但具体机制尚不明确。目的：探索抑制肿瘤坏死因子受体相关因子6调节mTORC1/ULK1自噬信号通路对脓毒症小鼠心肌损伤的作用。方法：雄性昆明小鼠3... 详细信息

背景：研究发现抑制肿瘤坏死因子受体相关因子6能改善脓毒症心肌功能并促进心肌自噬水平，但具体机制尚不明确。目的：探索抑制肿瘤坏死因子受体相关因子6调节mTORC1/ULK1自噬信号通路对脓毒症小鼠心肌损伤的作用。方法：雄性昆明小鼠30只，随机分为5组，分别为假手术组、盲肠结扎穿刺术组(模型组)、模型+肿瘤坏死因子受体相关因子6特异性抑制剂C25-140(模型+C)组、模型+C25-140+自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤(模型+C+3-MA)组、模型+C25-140+mTORC1特异性激动剂MHY1485(模型+C+M)组。假手术组小鼠盲肠不结扎穿刺；其余各组小鼠行盲肠结扎穿刺术建立小鼠脓毒症模型，按分组术后0.5 h分别腹腔注射C25-140、3-甲基腺嘌呤、MHY1485。术后24 h取心肌组织，苏木精-伊红染色评估心肌炎症病变；透射电镜观察心肌细胞自噬小体、线粒体微结构变化；TUNEL检测心肌细胞凋亡，PCR检测肿瘤坏死因子受体相关因子6 mRNA的相对表达量，Western blot检测相关蛋白的表达。结果与结论：(1)与假手术组比较，模型组小鼠心肌炎症细胞浸润、纤维水肿；细胞线粒体明显肿胀，偶见自噬小体；心肌细胞凋亡显著增加；肿瘤坏死因子受体相关因子6、磷酸化核因子κB P65/P65、p-mTOR/mTOR、p-ULK1/ULK1、P62、Bax蛋白表达升高，Bcl2蛋白表达下降(P <0.05)。(2)与模型组比较，模型+C组小鼠心肌炎症缓解、纤维水肿减轻；心肌线粒体肿胀减轻，自噬小体增多；心肌细胞凋亡减少；磷酸化核因子κB P65/核因子κB P65、p-mTOR/mTOR、p-ULK1/ULK1、P62、Bax蛋白表达下降，Beclin-1、Bcl2蛋白表达升高(P <0.05)。(3)与模型+C比，模型+C+3-MA组心肌自噬小体减少、心肌线粒体肿胀较明显；心肌炎症有加重；心肌细胞凋亡增多；磷酸化核因子κB65/核因子κB65、P62、Bax蛋白表达升高，Beclin-1、Bcl2蛋白表达下降(P <0.05)。(4)与模型+C比，模型+C+M组p-mTOR/mTOR、p-ULK1/ULK1表达升高，Beclin-1、微管相关蛋白1轻链3Ⅱ/Ⅰ蛋白表达下降(P <0.05)。结论：抑制肿瘤坏死因子受体相关因子6可以调节m TORC1/ULK1自噬信号促进心肌自噬参与改善脓毒症心肌损伤。

关键词：肿瘤坏死因子受体相关因子6 自噬脓毒症心肌损伤哺乳动物雷帕霉素靶蛋白工程化组织构建