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苗药四大血减轻大鼠的类风湿性关节炎:基于下调基质金属蛋白表达

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南方医科大学学报 2024年第4期44卷 739-747页

作者：李云飞杨婧怡张颖张财霞韦宇翔王怡颖吴宁孙见飞吴遵秋贵州医科大学基础医学院化学与生物化学实验室贵州贵阳561113

目的探究贵州苗医验方“四大血”(SX)对胶原诱导型关节炎(CIA)大鼠关节骨、软骨破坏及滑膜血管新生的作用机制。方法将42只SD大鼠均分为空白组(Nor)、模型组(Mod)、雷公藤多苷片阳性对照组(GTW,40 g/kg)和SX高、中、低剂量组(SX40、20、... 详细信息

目的探究贵州苗医验方“四大血”(SX)对胶原诱导型关节炎(CIA)大鼠关节骨、软骨破坏及滑膜血管新生的作用机制。方法将42只SD大鼠均分为空白组(Nor)、模型组(Mod)、雷公藤多苷片阳性对照组(GTW,40 g/kg)和SX高、中、低剂量组(SX40、20、10g/kg),7只/组。通过皮下注射牛型II胶原来建立CIA大鼠模型,并且通过每天经口灌胃的方式给予治疗,持续3周。采用AI评分分别于造模前,灌胃前1周,灌胃后1周,灌胃2周,灌胃3周观察大鼠后足关节病变情况。HE染色法观察大鼠关节滑膜病理变化,ELISA法检测TNF-α、IL-1β,Real-timePCR检测滑膜组织中NF-κBp65、MMP1、MMP2、MMP9mRNA表达水平,Westernblot检测滑膜组织中NF-κBp65、基质金属蛋白1(MMP1)、MMP2、MMP9蛋白表达水平。网络药理学获取SX外用途径治疗类风湿性关节炎(RA)中的重要靶蛋白,经拓扑分析后筛选出核心靶蛋白。结果GTW组和SX高、中、低剂量组足跖肿胀度及关节炎指数评分均小于Mod组(P学分析得到外用SX治疗RA中的核心靶蛋白—MMPs。结论SX可以改善CIA大鼠关节骨和软骨的破坏、减缓滑膜血管新生,其机制可能为调节MMP基因表达的TNF-α/IL-1β/NF-κB-MMP1、2、9信号转导途径,下调MMPs表达水平,此外可初步推断MMPs在除口服治疗途径以外仍发挥关键作用。

关键词：苗医药方“四大血” 类风湿性关节炎基质金属蛋白网络药理学关节骨和软骨的破坏

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脱氧核酶催化放大效应在微RNA传感中的研究与应用

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中国生物化学与分子生物学报 2024年第7期40卷 889-896页

作者：王树急曹汝菲段晓雷遵义医科大学附属医院医学检验科贵州遵义563000 遵义医科大学基础医学院生物化学与分子生物学教研室贵州遵义563000

微RNA(microRNAs,miRNAs)是一种与肿瘤等多种疾病的发生发展密切相关的短序列非编码RNA,其具有丰度低、序列同源性高和易降解等特点,因此,miRNAs的高灵敏、高特异检测面临巨大挑战。具有RNA切割活性的脱氧核酶是新兴的一类功能性单链DN... 详细信息

微RNA(microRNAs,miRNAs)是一种与肿瘤等多种疾病的发生发展密切相关的短序列非编码RNA,其具有丰度低、序列同源性高和易降解等特点,因此,miRNAs的高灵敏、高特异检测面临巨大挑战。具有RNA切割活性的脱氧核酶是新兴的一类功能性单链DNA分子,此类酶能在金属离子的辅助下对核酸底物特异性切割,释放miRNA进行循环再利用,实现信号放大。目前,基于脱氧核酶催化放大检测miRNA的新方法研究是近年来科研人员的重点关注方向之一。本文根据脱氧核酶结合不同的生物传感新技术和新材料,对近年来发展出的基于脱氧核酶催化放大检测miRNAs的新方法进行分类与回顾,归纳为脱氧核酶DNA自组装、脱氧核酶偶联等温扩增以及脱氧核酶结合新型纳米材料的3类方向,并逐一阐述各个方向的基本原理及其在生物传感领域、医学检测方向的最新研究进展与应用实例,旨在为进一步的精准灵敏检测miRNAs新策略研究提供参考。

关键词：微RNA 脱氧核酶 DNA纳米自组装等温扩增纳米材料

类风湿关节炎患者外周血单个核细胞System Xc-/GSH/GPX4铁死亡通路的表达及其对炎症因子分泌的影响

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安徽医科大学学报 2024年第1期59卷 64-70页

作者：刘灿马武开陈昌明安阳蒋总黄海贵州医科大学医学检验学院临床生物化学与分子生物学教研室贵阳550004 贵州中医药大学第二附属医院风湿免疫科贵阳550004 贵州医科大学附属医院临床检验中心贵阳550004

目的探讨类风湿关节炎(RA)患者外周血单个核细胞(PBMC)胱氨酸/谷氨酸逆转运体(System Xc-)/谷胱甘肽(GSH)/谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)铁死亡通路中相关基因与蛋白的表达及其对炎症因子分泌的影响。方法纳入RA患者及同期健康体检者各30例... 详细信息

目的探讨类风湿关节炎(RA)患者外周血单个核细胞(PBMC)胱氨酸/谷氨酸逆转运体(System Xc-)/谷胱甘肽(GSH)/谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)铁死亡通路中相关基因与蛋白的表达及其对炎症因子分泌的影响。方法纳入RA患者及同期健康体检者各30例,采用Ficoll-hypaque密度梯度离心法分离PBMC,将细胞分为健康对照、RA、铁死亡抑制剂、铁死亡诱导剂组。采用细胞计数试剂盒8(CCK-8)检测细胞活力,流式细胞术FerroOrange荧光探针检测细胞内Fe 2+相对荧光强度、DHE荧光探针检测细胞内活性氧(ROS)阳性细胞比例,蛋白免疫印迹及实时荧光定量PCR(qPCR)检测核转录因子红系2相关因子(Nrf2)、溶质载体家族7成员11(SLC7A11)、GPX4蛋白与mRNA的表达,流式细胞术检测细胞上清液中肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素(IL)-1、IL-6的含量。结果与健康对照组比较,RA组PBMC内Fe 2+浓度和ROS水平升高,Nrf2、SLC7A11、GPX4蛋白和mRNA的表达降低,PBMC上清液中TNF-α、IL-1、IL-6的含量升高,差异均有统计学意义。与RA组比较,铁死亡抑制剂组PBMC内Fe 2+浓度和ROS水平降低,SLC7A11、GPX4蛋白和mRNA的表达升高,Nrf2蛋白的表达升高,PBMC上清液中IL-6的含量降低、TNF-α的含量升高,差异均有统计学意义。与RA组比较,铁死亡诱导剂组PBMC内ROS水平升高,SLC7A11蛋白和mRNA的表达降低,Nrf2蛋白的表达降低、GPX4蛋白的表达升高,PBMC上清液中TNF-α、IL-1的含量升高,差异有统计学意义。与铁死亡诱导剂组比较,RA患者PBMC细胞活力降低,差异有统计学意义(P<0.0001)。结论RA患者PBMC中存在铁死亡,抑制或诱导RA患者PBMC铁死亡,将抑制或促进炎性因子分泌。抑制RA患者PBMC铁死亡可能有助于治疗RA。

关键词：类风湿关节炎外周血单个核细胞铁死亡 System Xc-/GSH/GPX4

基于细胞焦亡与免疫相关基因构建及验证肝细胞癌预后风险模型

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中国免疫学杂志 2024年第5期40卷 981-991页

作者：谢彬任婷婷贵州医科大学医学检验学院临床生化教研室贵阳550004

目的:利用生物信息学方法构建并验证细胞焦亡与免疫相关基因的肝细胞癌预后风险模型,根据其风险评分探索免疫相关性特征,以指导个性化免疫治疗。方法:从TCGA、GEO官网分别下载TCGA-LIHC和GSE14520基因表达谱,从INNATEDB和IMMPORT官网下... 详细信息

目的:利用生物信息学方法构建并验证细胞焦亡与免疫相关基因的肝细胞癌预后风险模型,根据其风险评分探索免疫相关性特征,以指导个性化免疫治疗。方法:从TCGA、GEO官网分别下载TCGA-LIHC和GSE14520基因表达谱,从INNATEDB和IMMPORT官网下载免疫相关基因。以TCGA为训练组,GEO为测试组,对训练组细胞焦亡基因表达谱采用Cox回归分析,筛选预后相关基因进行共识聚类分组,提取分组间差异基因与免疫相关基因的交集基因,对交集基因应用单因素Cox和Lasso回归分析,得到预后相关风险评分模型。根据训练组风险中位值划分高低风险组,利用测试组验证模型可行性,最后探索训练组富集分析(GO、KEGG、GSEA)、免疫相关性分析及模型基因蛋白表达情况。结果:共筛选出9个可靠的风险模型基因(ICAM1、S100P、FABP3、CCL20、HRG、IGHM、SPP1、C4BPA、C6)。GO富集分析显示风险差异基因主要参与各种代谢过程。KEGG富集分析显示风险差异基因主要参与补体和凝血级联信号通路。GSEA富集分析显示高风险组与致癌途径的激活密切相关。在免疫浸润、免疫相关通路及免疫检查点中发现高低风险组具有显著差异。HPA数据库证明ICAM1、S100P、SPP1模型基因免疫组化表达存在明显差异。结论:9个基因组成的风险模型可能成为肝细胞癌发生、发展及预后相关的潜在生物标志物,并为优化肝细胞癌的诊治提供新线索。

关键词：肝细胞癌细胞焦亡免疫相关基因预后免疫浸润

大麻二酚对转化生长因子β1诱导肝星状细胞活化和肝纤维化的作用

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中国组织工程研究 2024年

作者：王联谢娜赵珮伶陈浩李芏酉王豫萍 1.贵州医科大学附属医院临床检验中心 2.贵州医科大学医学检验学院临床微生物学及免疫学教研室贵州医科大学附属医院临床检验中心贵州医科大学医学检验学院临床微生物学及免疫学教研室

背景：大麻二酚具有抗炎、抗氧化等药理学作用，并且不具有精神活性，在肝脏疾病中的研究日渐增加，但其对肝星状细胞转化生长因子β1/Smad信号转导通路的作用尚未明确。目的：探讨大麻二酚对肝星状细胞中转化生长因子β1/Smad信号转导... 详细信息

背景：大麻二酚具有抗炎、抗氧化等药理学作用，并且不具有精神活性，在肝脏疾病中的研究日渐增加，但其对肝星状细胞转化生长因子β1/Smad信号转导通路的作用尚未明确。目的：探讨大麻二酚对肝星状细胞中转化生长因子β1/Smad信号转导通路的影响，研究其抗肝纤维化的可能机制。方法：(1)体外实验：选取大鼠肝星状细胞株(HSC-T6)，分6组培养：对照组常规培养24 h，单纯药物组加入大麻二酚培养24 h，造模组加入转化生长因子β1培养24 h，造模+低剂量药物组、造模+高剂量药物组、造模+阳性对照组均加入转化生长因子β1培养24 h后分别加入1,5μmol/L大麻二酚或水飞蓟素培养24 h。培养结束后，检测各组细胞α-平滑肌肌动蛋白与Ⅰ型胶原mRNA表达、白细胞介素1β与肿瘤坏死因子α水平及Ⅰ型胶原、转化生长因子β1/Smad信号转导通路蛋白表达。(2)动物体内实验：将C57BL/6J小鼠随机分为5组，每组8只：假手术组不造模，造模组、造模+低剂量药物组、造模+高剂量药物组、造模+阳性对照组通过胆管结扎法建立肝纤维化模型，造模3周后分别腹腔注射4,8 mg/kg大麻二酚或水飞蓟素，1次/d，连续给药7 d。给药结束后，检测各组小鼠肝功能、肝脏病理形态及α-平滑肌肌动蛋白、Ⅰ型胶原、转化生长因子β1/Smad信号转导通路相关蛋白表达。结果与结论：(1)体外实验：与对照组比较，造模组HSC-T6细胞α-平滑肌肌动蛋白与Ⅰ型胶原mRNA表达、白细胞介素1β与肿瘤坏死因子α水平以及Ⅰ型胶原、转化生长因子β1、p-Smad2/3蛋白表达均升高(P <0.05),Smad7蛋白表达降低(P <0.05)；两种剂量大麻二酚处理可改善转化生长因子β1诱导的HSC-T6细胞上述指标的变化，并且以造模+高剂量药物组改善作用更明显；(2)体内实验：与假手术组比较，模型组小鼠血清丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶活性升高(P <0.05)，肝组织中炎性细胞浸润及胶原含量增加(P <0.05)，转化生长因子β1/Smad信号转导通路被激活，α-平滑肌肌动蛋白、Ⅰ型胶原蛋白表达升高(P <0.05)；两种剂量大麻二酚干预可减轻造模小鼠上述指标的变化，并且以造模+高剂量药物组效果更明显；(3)结果表明，大麻二酚通过抑制肝星状细胞转化生长因子β1/Smad信号传导通路的激活抑制肝纤维化。

关键词：大麻二酚肝星状细胞肝纤维化信号转导通路转化生长因子β1/Smad HSC-T6细胞

S100A4在肥大细胞的表达及血清S100A4含量的检测对过敏性哮喘的诊断价值

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细胞与分子免疫学杂志 2024年

作者：莫诗卉陶甜王晨予晏世荣李静吴通前余芳贵州医科大学附属医院临床研究中心贵州医科大学医学检验学院微生物及免疫教研室

目的初步研究S100钙结合蛋白A4（S100A4）是否参与肥大细胞脂质代谢以及对过敏性哮喘的临床意义。方法从基因表达数据集（GEO）数据库中下载过敏性哮喘相关的单细胞RNA（scRNA）表达矩阵GSE213085，使用R包进行数据可视化处理。通过体... 详细信息

目的初步研究S100钙结合蛋白A4（S100A4）是否参与肥大细胞脂质代谢以及对过敏性哮喘的临床意义。方法从基因表达数据集（GEO）数据库中下载过敏性哮喘相关的单细胞RNA（scRNA）表达矩阵GSE213085，使用R包进行数据可视化处理。通过体外培养C57肥大细胞，慢病毒感染肥大细胞建立S100A4低表达的细胞系，实时荧光定量PCR和Westernblot法分别检测S100A4的mRNA和蛋白水平，实时荧光定量PCR检测脂质代谢相关基因ATP柠檬酸合成酶（ACLY）、乙酰辅酶A羧化酶1（ACC1）、CD36、溶质载体家族27A成员6（SCL276）、过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）的mRNA水平。采集过敏性哮喘的患者和健康对照人群外周血，ELISA检测血清S100A4水平，绘制受试者工作特征（ROC）曲线，析S100A4对疾病的诊断效能，并计算曲线下面积（AUC）。结果用scRNA数据集GSE213085鉴定出26225个细胞，提取出肥大细胞进行后续分析，功能富集分析结果表明，肥大细胞特征基因集中于脂质代谢相关的途径。肥大细胞低表达S100A4时，其脂质代谢相关基因ACLY、ACC1、CD36、SCL26α6、PPARα表达下调。ELISA检测显示过敏性哮喘患者血清S100A4较健康对照人群升高，ROC曲线发现，血清S100A4含量对过敏性哮喘具有一定诊断效能（AUC=0.746）。结论 S100A4可能参与肥大细胞脂质代谢调节，血清S100A4检测对过敏性哮喘诊断可能有一定价值。

关键词：过敏性哮喘肥大细胞 S100钙结合蛋白A4(S100A4) 生物信息学分析受试者特征曲线

黄芩苷通过调控PI3K/AKT信号通路抑制登革病毒感染诱导的人静脉内皮细胞的自噬

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南方医科大学学报 2024年第7期44卷 1272-1283页

作者：程瑶王远迎姚飞扬胡盼陈铭勰吴宁贵州医科大学基础医学院化学与生物化学实验室贵州贵阳561113

目的探究2型登革病毒(DENV-2)感染人脐静脉内皮细胞(HUVECs)对细胞自噬的影响及黄芩苷(BA)抗DENV-2感染的具体作用机制。方法HUVECs体外培养,设置对照组:HUVECs正常培养;DENV-2感染组:HUVECs+DENV-2;黄芩苷组:HUVECs+DENV-2+BA。用DENV-2感染HUVECs通过透射电镜观察自噬;Western blotting检测细胞自噬相关蛋白LC3、P62的表达,采用溶酶体红色荧光探针染色法观察DENV-2感染后HUVECs内溶酶体的pH变化;蛋白质组学筛查DENV-2感染HUVECs后差异蛋白的表达情况;使用CCK-8法测定黄芩苷对HUVECs活性的影响;RT-qPCR检测细胞内病毒RNA的复制情况;检测病毒NS1蛋白的表达情况;通过透射电镜观察细胞自噬;采用Lyso-Tracker Red染色法观察黄芩苷对DENV-2感染后HUVECs内溶酶体酸化的影响;检测细胞自噬相关蛋白ATG5、Beclin-1、LC3、P62的表达,自噬小体和溶酶体融合的关键蛋白STX17、SNAP29、VAMP8表达情况及PI3K/AKT信号通路相关蛋白的表达。结果DENV-2感染可诱导细胞自噬小体的形成;DENV-2感染后LC3Ⅱ/LC3 I表达逐渐增高,48 h达到峰值(P学结果显示PI3K-AKT通路在DENV的发病机制中可能发挥重要作用。加入PI3K抑制剂(LY294002)后,DENV-2的RNA表达水平降低,各组p-PI3K/PI3K、p-AKT/AKT、p-mTOR/mTOR蛋白相对表达水平的蛋白表达水平降低(P<0.01)。用黄芩苷处理后,DENV-2感染组PI3K、AKT的mRNA表达水平均显著降低(P<0.05),而mTOR mRNA表达无明显变化。DENV-2感染组上调的p-PI3K、p-AKT的蛋白表达水平均降低(P<0.05),而p-mTOR表达无明显变化。DENV-2诱导的LC3、P62蛋白表达降低(P<0.05);在黄芩苷治疗组中也抑制了病毒诱导的自噬。结论DENV-2感染可促进HUVECs细胞自噬的发生,黄芩苷可抑制DENV-2的RNA和NS1蛋白的表达,可能通过抑制自噬发生及自噬体和溶酶体融合,降低DENV-2诱导的自噬,其作用机制可能是通过PI3K/AKT信号通路调控。

关键词：登革病毒黄芩苷自噬 PI3K/AKT 人脐静脉内皮细胞

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柚皮素调控平滑肌细胞TIMP-3表达，促进动脉粥样硬化斑块稳定

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中国动脉硬化杂志 2024年

作者：何慧董豆豆丁萌朱沅姜天宇许晓婷欧海龙贵州医科大学基础医学院生物化学与分子生物学教研室

[目的]探究柚皮素对动脉粥样硬化斑块胞外基质重构和斑块稳定性的影响。[方法]分离原代小鼠血管平滑肌细胞，进行不同浓度的柚皮素处理。对高脂诱导的ApoE-/-小鼠进行柚皮素灌胃16周，天狼星红-苏木精染色分析主动脉根部斑块坏死核、斑... 详细信息

[目的]探究柚皮素对动脉粥样硬化斑块胞外基质重构和斑块稳定性的影响。[方法]分离原代小鼠血管平滑肌细胞，进行不同浓度的柚皮素处理。对高脂诱导的ApoE-/-小鼠进行柚皮素灌胃16周，天狼星红-苏木精染色分析主动脉根部斑块坏死核、斑块内胶原含量和纤维帽厚度，VanGieson染色检测弹力蛋白降解，明胶酶谱法和荧光标记明胶法检测斑块内基质蛋白酶(MMP)酶活性。[结果]柚皮素(50μm/L)促进平滑肌细胞STAT6的磷酸化和对基质金属蛋白酶抑制因子3(TIMP-3)的转录活性，提高TIMP-3的表达3.1倍(P<0.001)。柚皮素(80 mg/kg体重)处理后，与对照组相比，主动脉根部斑块坏死核面积降低53%(P<0.01)、纤维帽厚度提高了近50%(P<0.05)，弹力纤维降解程度降低。同时，柚皮素促进斑块内TIMP-3的表达，根部斑块内MMPs酶活性也相应降低。慢病毒介导的体内抑制TIMP-3降低柚皮素对斑块稳定的保护作用。[结论] 柚皮素提高平滑肌细胞内TIMP3表达、改善细胞外基质成分，促进动脉粥样硬化斑块的稳定。

关键词：柚皮素平滑肌细胞 TIMP-3 动脉粥样硬化斑块稳定

母亲孕期高脂饮食促进子代主动脉血管内皮间充质转变

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中国动脉硬化杂志 2024年

作者：何慧朱沅董豆豆丁萌姜天宇莫晓川王筑婷欧海龙贵州医科大学基础医学院生物化学与分子生物学教研室

[目的]研究小鼠在孕期给予高脂饲料喂养对其成年子代主动脉血管内皮间充质转化情况的影响。[方法]将孕鼠随机分为对照组、高脂组，待母鼠分娩后，子代小鼠正常饮食16周。采用Western blot、RT-qPCR检测相关蛋白表达情况，免疫荧光及免... 详细信息

[目的]研究小鼠在孕期给予高脂饲料喂养对其成年子代主动脉血管内皮间充质转化情况的影响。[方法]将孕鼠随机分为对照组、高脂组，待母鼠分娩后，子代小鼠正常饮食16周。采用Western blot、RT-qPCR检测相关蛋白表达情况，免疫荧光及免疫组化染色对小鼠血管病理分析。[结果]与孕期正常饮食的子代相比，孕期高脂饮食的子代的血管内炎症分子表达提高，血管巨噬细胞浸润、单核细胞-内皮层粘附明显增加，血管eNOS和NO水平降低（P<0.05）。对主动脉弓内弯处进行免疫荧光检测，发现孕期子代小鼠内膜上的CD31水平降低，α-SMA则上升。Western blot 结果也显示孕期子代小鼠血管内膜CD31、VE-Caherin表达降低（P<0.05），α-SMA、Vimentin的表达增加（P<0.05）；同时，孕期子代小鼠主动脉弓内弯处TGF-β/SMAD信号活性增强、血管胞外基质的沉积增多。另外，孕期高脂后，其子代血管的KLF2的蛋白和mRNA表达均分别降低了59%和76%。[结论]孕期高脂饮食可以导致其子代主动脉血管内皮间充质发生转变。该结果对动脉粥样硬化等血管性疾病的早期预防具有一定的意义。

关键词：高脂饮食内皮-间充质转化 KLF2