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DMD基因c.2622+2T>C导致假肥大型肌营养不良的时空表达特异性分析

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神经解剖学杂志 2024年第2期40卷 153-161页

作者：张李钰车凤玉王国霞李本昌莫丽党芝杨颖西安市儿童医院陕西省儿科疾病研究所西安710003

目的:对一例假肥大型肌营养不良(DMD)患儿进行基因变异分析,探究基因型和临床表型的相关性。方法:采集家系成员的临床数据和家族史,采用多重连接探针扩增技术(MLPA)检测目标基因拷贝数变异是否异常、全外显子组测序(WES)分析先证者致病... 详细信息

目的:对一例假肥大型肌营养不良(DMD)患儿进行基因变异分析,探究基因型和临床表型的相关性。方法:采集家系成员的临床数据和家族史,采用多重连接探针扩增技术(MLPA)检测目标基因拷贝数变异是否异常、全外显子组测序(WES)分析先证者致病基因、Sanger测序验证可疑位点。针对发现的剪切位点突变构建mini-gene表达载体,采用mRNA体外剪接mini-gene实验验证变异对mRNA剪切的影响。结果:该家系先证者男,双下肢无明显受累,外周血肌酸激酶(CK)水平升高(700-1600U/L),肌电图示肌源性损害。MLPA检测未发现受检者DMD基因存在外显子拷贝数变异。测序结果显示先证者携带DMD基因(NM_004006.2)c.2622+2T>C母源剪切变异。体外mini-gene实验发现该变异影响剪切且产生多种新转录本。结合患儿临床表现及基因检测结果,推测受检者为DMD基因剪切变异导致的假肥大型肌营养不良。结论:本研究明确了DMD基因剪切变异为一例DMD患儿致病原因,进一步丰富了中国DMD突变谱,证实了DMD基因c.2622+2T>C变异可产生多种转录本导致不同的功能受损,对患者临床表现与基于时空表达相关联,有一定的基因型-表型对应关系的参考意义。

关键词：肌营养不良蛋白基因剪切变异 Mini-gene技术假肥大型肌营养不良

两例Coffin-Siris综合征1型患者的临床特征及遗传学分析

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中华医学遗传学杂志 2022年第8期39卷 848-853页

作者：车凤玉杨颖张李钰铁晓玲西安市儿童医院陕西省儿科疾病研究所西安710003 西安市儿童医院康复科西安710003

目的对2例不相关的临床表现为发育迟缓和粗犷面容的患儿进行表型和基因变异分析,探讨表型和基因型的相关性,为家系遗传咨询提供依据。方法收集2例患儿及其家系成员的临床资料和家族史,采用全外显子组测序分析患儿致病基因,确定可疑变异... 详细信息

目的对2例不相关的临床表现为发育迟缓和粗犷面容的患儿进行表型和基因变异分析,探讨表型和基因型的相关性,为家系遗传咨询提供依据。方法收集2例患儿及其家系成员的临床资料和家族史,采用全外显子组测序分析患儿致病基因,确定可疑变异位点后对家系成员行Sanger测序验证。结果两例患儿临床均表现为整体发育迟缓、粗犷面容、低张力、先天性心脏病、漏斗胸等,患儿1携带ARID1B基因c.3586delC(p.Gln1196Serfs*15)杂合新发变异,患儿2携带ARID1B基因c.4954_4957delACGT(p.Thr1652Glyfs*31)杂合新发变异,两个变异均未见既往研究报道,且均未见gnomAD数据库收录。结论明确了ARID1B基因的无义变异为两个Coffin-Siris综合征1型患者的致病原因。进一步丰富了中国Coffin-Siris综合征1型患者的表型谱和突变谱,并为受累家庭的产前诊断提供依据。

关键词： Coffin-Siris综合征1型 ARID1B基因变异粗犷面容智力障碍

一例DDX3X基因新发变异所致X连锁精神发育迟滞患儿的分析

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中华医学遗传学杂志 2022年第10期39卷 1111-1115页

作者：王琼杨颖刘黎礼铁晓玲雷海虹张李钰车凤玉西安市儿童医院康复科西安710002 西安市儿童医院陕西省儿科疾病研究所西安710002

目的分析1例DDX3X基因变异所致X连锁精神发育迟滞患儿的临床特征和基因检测结果。方法采用全外显子组测序和Sanger测序分别进行变异检测和家系验证,同时对DDX3X基因变异患者的临床资料进行文献复习。结果患儿携带DDX3X基因的一个杂合新... 详细信息

目的分析1例DDX3X基因变异所致X连锁精神发育迟滞患儿的临床特征和基因检测结果。方法采用全外显子组测序和Sanger测序分别进行变异检测和家系验证,同时对DDX3X基因变异患者的临床资料进行文献复习。结果患儿携带DDX3X基因的一个杂合新发变异NM_001193416.3:c.1332_1333delCT(p.Leu445Serfs*19),其父母均未携带相同变异。结论确诊了1例DDX3X基因变异所致的X连锁精神发育迟滞患儿,扩大了DDX3X基因的变异谱,为患儿的临床诊断和家系的产前诊断提供了参考。

关键词： DDX3X基因 X连锁精神发育迟滞全外显子组测序 Sanger测序

肥胖症儿童脂溶性维生素A、D、E水平及其影响因素

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中国当代儿科杂志 2022年第5期24卷 572-578页

作者：刘瑞萍陈阳武海滨熊凤梅何方园李园园西安市儿童医院临床营养科陕西西安710003 西安市儿童医院/陕西省儿科疾病研究所陕西西安710003 西安市儿童医院药剂科陕西西安710003

目的调查肥胖症儿童脂溶性维生素A、D、E水平,并分析其影响因素。方法选取2019年1月至2021年4月就诊于西安市儿童医院营养科的273例肥胖症儿童(肥胖症组)为研究对象,同期健康体检的226例正常体重儿童为对照组。对两组儿童进行体格及体... 详细信息

目的调查肥胖症儿童脂溶性维生素A、D、E水平,并分析其影响因素。方法选取2019年1月至2021年4月就诊于西安市儿童医院营养科的273例肥胖症儿童(肥胖症组)为研究对象,同期健康体检的226例正常体重儿童为对照组。对两组儿童进行体格及体成分的测量,并检测血清维生素A、D、E浓度。结果与对照组比较,肥胖症组血清维生素A[(1.32±0.21)μmol/L vs(1.16±0.21)μmol/L]、维生素E[(9.3±1.4)mg/L vs(8.3±1.2)mg/L]水平较高(P儿童维生素A水平与年龄呈正相关(P儿童血清维生素A、维生素E、25(OH)D水平与其肥胖程度、体脂百分比、肥胖时长的相关性,但维生素A和维生素E水平与其腰身比呈正相关(P儿童的血清维生素A和维生素E水平较高,尤其是腹型肥胖者,而血清维生素D营养状况较差,且随着年龄的增长,状况愈差。因此,应关注肥胖症儿童维生素D营养状况并积极补充。

关键词：肥胖症维生素A 维生素D 维生素E 儿童

75例肝型肝豆状核变性患儿的临床表型及ATP7B基因变异分析

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中华医学遗传学杂志 2022年第4期39卷 357-361页

作者：刘攀车凤玉舒畅李亚绒刘小乖西安市儿童医院感染科西安710003 西安市儿童医院陕西省儿童疾病研究所西安710003

目的分析西北地区肝型肝豆状核变性(Wilson’s disease,WD)患儿的临床特征与ATP7B基因变异情况。方法回顾分析75例肝型WD患儿的临床及ATP7B基因变异的特点。结果75例患儿中,症状前患儿4例,表现为单纯转氨酶升高者59例,急慢性肝病者12例;... 详细信息

目的分析西北地区肝型肝豆状核变性(Wilson’s disease,WD)患儿的临床特征与ATP7B基因变异情况。方法回顾分析75例肝型WD患儿的临床及ATP7B基因变异的特点。结果75例患儿中,症状前患儿4例,表现为单纯转氨酶升高者59例,急慢性肝病者12例;ATP7B基因纯合变异9例,复合杂合变异64例,杂合变异2例;共检测出49个变异,高发变异位点为c.2333G>T(p.Arg778Leu)、c.2621C>T(p.Ala874Val)及c.2975C>T(Pro992Leu),等位基因频率分别为28.7%、12.7%及9.3%;检出了c.1908dupC(p.Asn637Glnfs*118)、c.4179_4180insC(p.Pro1394Profs*15)、c.1604A>G(p.Glu535Gly)、c.2278C>T(p.Pro760Ser)、c.3008C>A(p.Ala1003Glu)及c.3532A>C(p.Thr1178Pro)6个新变异,除c.1604A>G(p.Glu535Gly)为临床意义不明确变异外,余均为可能致病性变异。儿童肝型WD的基因型-表型间无明显相关性。结论西北地区肝型WD患儿常见ATP7B变异类型为c.2333G>T(p.Arg778Leu)、c.2621C>T(p.Ala874Val)及c.2975C>T(p.Pro992Leu),基因型-表型间无明显相关性。

关键词：儿童肝豆状核变性 ATP7B基因基因变异

Alagille综合征的临床特点与基因突变分析

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中华医学杂志 2021年第31期101卷 2454-2459页

作者：刘小乖卫慧静刘攀刘希唐丽杨颖李亚绒西安市儿童医院感染三科西安710003 西安市儿童医院陕西省儿科疾病研究所西安710003

目的分析Alagille综合征(ALGS)患者的临床表现与基因突变特点,以提高该病的认识,丰富基因突变谱。方法将2016年1月至2020年1月西安市儿童医院诊断ALGS的18例患儿纳入研究,分析其临床与生化特点、基因突变和预后情况。对先证者采用肝病... 详细信息

目的分析Alagille综合征(ALGS)患者的临床表现与基因突变特点,以提高该病的认识,丰富基因突变谱。方法将2016年1月至2020年1月西安市儿童医院诊断ALGS的18例患儿纳入研究,分析其临床与生化特点、基因突变和预后情况。对先证者采用肝病相关基因panel或全外显子组的二代测序,并在家系内进行Sanger测序验证;检出的致病基因突变与已知疾病数据库比对,新突变采用相关软件预测其有害性和蛋白结构,并进行致病性评估。结果18例ALGS患儿中男、女各9例,初诊年龄[M(Q1,Q3)]为2.5(1.9,6.8)个月。所有患儿均以胆汁淤积起病,特殊面容15例、蝴蝶椎11例、先天性心脏病10例、角膜后胚胎环5例(16例行眼科检查)、多囊肾1例。共检出14种JAG1基因突变和6种NOTCH2基因突变,包括JAG1基因新突变6种:c.1213delA(p.T405Lfs*7)、c.1270dupG(p.A424Gfs*5)、c.1741dupG(p.A581Gfs*8)、c.3045delC(p.I1016Ffs*20)、c.2000-2A>C和c.625C>A(p.H209N),NOTCH2基因新突变4种:c.6961dupG(p.A2321Gfs*79)、c.518G>T(p.G173V)、c.6157C>T(p.R2053C)和c.710G>A(p.R237Q)。16例患儿随访(37.9±31.5)个月,其中2例死于肝衰竭(1例因误诊胆道闭锁行Kasai术),1例肝移植术后病情好转,余13例内科治疗后病情稳定。结论ALGS表型多样,基因检测有助于确诊。JAG1和NOTCH2基因突变谱丰富且新突变较多。

关键词： Alagille综合征 JAG1基因 NOTCH2基因胆汁淤积

NPHP1基因复合杂合变异所致肾消耗病临床分析

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中华妇幼临床医学杂志（电子版） 2022年第3期18卷 330-336页

作者：赛佩包瑛杨颖索磊黄惠梅西安市儿童医院肾脏科西安710003 西安市儿童医院陕西省儿科疾病研究所西安710003

目的探讨少年型肾消耗病(NPHP)的表型特征及其分子致病机制。方法选择2020年3月和8月,分别在西安市儿童医院被确诊为NPHP的2例患儿[患儿1(13岁女童)、患儿2(10岁男童)]为研究对象。采用回顾性分析法,对这2例患儿的NPHP表型、实验室检查... 详细信息

目的探讨少年型肾消耗病(NPHP)的表型特征及其分子致病机制。方法选择2020年3月和8月,分别在西安市儿童医院被确诊为NPHP的2例患儿[患儿1(13岁女童)、患儿2(10岁男童)]为研究对象。采用回顾性分析法,对这2例患儿的NPHP表型、实验室检查结果进行分析,并应用全外显子组测序(WES)及Sanger测序与多重连接探针扩增(MLPA)技术,进行NPHP致病突变基因位点分析和家系验证。本研究遵循的程序符合西安市儿童医院伦理委员会规定,并通过该伦理委员会审查及批准(审批文号:伦20210023),并且征得受试儿家属知情同意。结果①2例患儿临床表现均为多饮、多尿、生长发育迟缓伴肾功能异常。②2个非血亲家系的2例患儿中,检测到相同的NPHP1基因"纯合"突变(c.1756C>T),并且只在各自系谱的母亲NPHP1基因中检测到其中一个点突变。③对2例患儿及其各自父亲的NPHP1基因进行拷贝数变异(CNV)分析结果显示,2例患儿在2号染色体2q13存在覆盖NPHP1基因1~20号外显子的杂合缺失,均遗传自各自系谱父亲的NPHP1基因突变。结论NPHP患儿的临床表现不典型,基因检测有助于明确NPHP患儿的复杂突变,为临床对该病患儿的诊断及预后判断提供分子致病依据,并为家系提供遗传咨询。

关键词：肾疾病肾消耗病 NPHP1基因基因检测点突变儿童

一个Alagille综合征家系的JAG1基因新变异与临床表型分析

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中华医学遗传学杂志 2021年第6期38卷 545-548页

作者：卫慧静刘攀彭晓康李亚绒车凤玉唐丽刘小乖西安市儿童医院感染三科 710003 西安市儿童医院陕西省儿科疾病研究所 710003

目的对1个Alagille综合征家系进行JAG1基因变异和临床表型分析,探讨基因型与表型的关系。方法对先证者进行靶向捕获二代测序,并在家系内进行Sanger测序验证。检出的候选致病基因与已知疾病数据库比对并进行致病性评估。分析表型变化特... 详细信息

目的对1个Alagille综合征家系进行JAG1基因变异和临床表型分析,探讨基因型与表型的关系。方法对先证者进行靶向捕获二代测序,并在家系内进行Sanger测序验证。检出的候选致病基因与已知疾病数据库比对并进行致病性评估。分析表型变化特点及基因型与表型的关系。结果先证者及其姐姐、母亲JAG1基因均存在c.1270dupG(p.Ala424Glyfs*5)杂合变异,该变异可导致蛋白翻译提前终止,生成未成熟的截短蛋白,可能影响其功能。该变异未见相关文献及数据库报道。先证者表型(胆汁淤积、肺动脉狭窄和特殊面容)与姐姐(胆汁淤积伴瘙痒、角膜后胚胎环)、母亲(无临床表现)各不相同,且胆汁淤积、特殊面容随年龄增长不再明显。结论JAG1基因c.1270dupG(p.Ala424Glyfs*5)变异可导致不同表型的Alagille综合征,亦存在表型不完全外显现象。

关键词： Alagille综合征 JAG1基因胆汁淤积特殊面容

纯合型家族性高胆固醇血症家系基因型与表型分析

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中华儿科杂志 2020年第2期58卷 101-106页

作者：王丹颖张艳敏车凤玉楚建平张李钰李环刘百灵姚振宇赵煜雯西安市儿童医院心内科陕西省儿科疾病研究所西安市儿童健康与疾病重点实验室710003 西安市儿童医院PICU 710003 西安市儿童医院超声科 710003

目的对1个纯合型家族性高胆固醇血症(HoFH)家系进行遗传学分析.方法前瞻性研究.选择西安市儿童医院心内科2018年10月确诊的1个HoFH家系先证者及家系成员共20人为研究对象,收集临床资料,提取基因组DNA,对先证者进行全外显子靶向捕获二代... 详细信息

目的对1个纯合型家族性高胆固醇血症(HoFH)家系进行遗传学分析.方法前瞻性研究.选择西安市儿童医院心内科2018年10月确诊的1个HoFH家系先证者及家系成员共20人为研究对象,收集临床资料,提取基因组DNA,对先证者进行全外显子靶向捕获二代测序,并在家系内进行Sanger测序验证.对家系成员杂合突变携带者和未携带者的基因型与表型进行分析.结果先证者为7岁10月龄男性患儿,生后尾骨处皮肤可见圆形绿豆大小黄色皮肤突起,3~4岁起双侧肘关节、膝关节及跟腱处皮肤逐渐出现直径0.5~1.5 cm的黄色瘤样结节,患儿身高、体重、智力发育与同龄儿相同.家族其他成员无类似皮肤黄瘤.患儿总胆固醇(TC)18.16~21.24 mmol/L,低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)14.08~15.51 mmol/L,颈部超声提示双侧颈动脉及椎动脉弥漫性硬化斑块,心脏彩超提示主动脉瓣增厚、钙化.基因检测确定了先证者LDLR基因携带c.418G>A(p.E140K)纯合突变,分别遗传自患儿父母,二人为近亲结婚,均携带LDLR-E140K基因杂合突变.家系中携带LDLR-E140K基因杂合突变成员TC、LDL-C和载脂蛋白B分别为(8.40±0.13)、(6.79±0.01)、(1.95±0.05)mmol/L,明显高于未携带者[(4.59±0.28)、(3.35±0.39)、(0.86±0.10)mmol/L,t=7.269、4.595、6.311,P均儿童HoFH,携带纯合突变的先证者临床表型最严重,携带杂合突变的家系成员均有高胆固醇血症表型,LDLR-E 140K是家族性高胆固醇血症的致病性变异.

关键词：高胆固醇血症基因表型