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综合生物信息学分析揭示乳腺癌细胞衰老的预后及免疫特征

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中国免疫学杂志 2024年第2期40卷 312-319页

作者：王科江李雪森西南医科大学基础医学院肿瘤医学研究所泸州646000

目的:揭示乳腺癌中细胞衰老相关信号及其在临床结局和免疫治疗中的价值。方法:通过DEseq2包分析细胞衰老相关差异基因,TCGA-BRCA队列作为训练集,单因素Cox回归筛选预后相关基因,LASSO回归和多因素Cox回归构建模型,GSE20685-BRCA队列作... 详细信息

目的:揭示乳腺癌中细胞衰老相关信号及其在临床结局和免疫治疗中的价值。方法:通过DEseq2包分析细胞衰老相关差异基因,TCGA-BRCA队列作为训练集,单因素Cox回归筛选预后相关基因,LASSO回归和多因素Cox回归构建模型,GSE20685-BRCA队列作为外部验证集。构建TCGA-BRCA队列的列线图模型并通过校准曲线和ROC曲线检验其预测性能。根据细胞衰老关键预后基因风险评分中位值分组进行GSEA富集分析,CIBERSORT反卷积算法、ESTIMATE算法分析高、低风险患者免疫细胞浸润、免疫微环境评分及免疫检查点基因表达,Maftools包观察高、低风险患者基因组突变情况。结果:构建了包含WT1、IFNG、TP63、IGFBP6、CPEB1共5个基因在内的最佳预后模型并在外部验证集中得到了验证,单因素及多因素Cox回归分析显示该风险模型是乳腺癌患者的独立预后因素。基于风险评分和临床参数成功构建了TCGA-BRCA队列的列线图模型,其校准曲线拟合良好,在指导临床决策方面具有积极收益。免疫细胞浸润、免疫评分、免疫检查点基因表达等相关分析提示高风险患者免疫抑制表型上调。结论:细胞衰老相关基因预测模型对指导乳腺癌患者预后具有积极作用,并可与特异性免疫检查点因子或肿瘤微环境联合作为预测免疫检查点抑制剂反应的生物标志物。

关键词：细胞衰老预后模型免疫浸润免疫微环境评分免疫检查点

黄卡瓦胡椒素B抑制HER2阳性乳腺癌细胞增殖的作用机制

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医学研究生学报 2022年第9期35卷 919-924页

作者：唐颖李雪森西南医科大学基础医学院肿瘤医学研究所泸州646000

目的黄卡瓦胡椒素B(FKB)已在多种肿瘤中显示出抗癌活性,但在人表皮生长因子受体2(HER2)阳性乳腺癌中研究尚少。文中旨在探讨FKB抑制HER2阳性的乳腺癌细胞增殖的机制。方法培养乳腺癌HER2阳性细胞株BT474、MDA-MB-453、SKBR3,以及HER2... 详细信息

目的黄卡瓦胡椒素B(FKB)已在多种肿瘤中显示出抗癌活性,但在人表皮生长因子受体2(HER2)阳性乳腺癌中研究尚少。文中旨在探讨FKB抑制HER2阳性的乳腺癌细胞增殖的机制。方法培养乳腺癌HER2阳性细胞株BT474、MDA-MB-453、SKBR3,以及HER2阴性细胞株T47D、MCF-7、MDA-MB-231、MDA-MB-468、ZR-75-30、SUM159。不同浓度的FKB处理细胞48 h后,采用CCK-8法检测FKB对BT474、MDA-MB-453、SKBR3细胞增殖的影响。Western blot法检测40μmol/L FKB处理16 h后对不同乳腺癌细胞HER2-AKT信号通路相关蛋白表达。采用q-PCR技术检测FKB对BT474、MDA-MB-453的HER2的mRNA水平的影响。结果 FKB能抑制BT474、MDA-MB-453、SKBR3细胞的增殖,且抑制作用呈浓度依赖性。Western blot结果显示,使用FKB处理16h后,3种HER2阳性乳腺癌细胞的HER2蛋白和p-AKT蛋白的表达水平明显降低(P<0.05)。FKB能抑制由EGF诱导的AKT磷酸化的上调。q-PCR结果显示,FKB作用16h后,BT474、MDA-MB-453的HER2的mRNA水平明显降低(P<0.05)。与EGF(193±3)比较,FKB+EGF(60±13)与K2206+FKB(108±21)均能抑制EGF诱导的细胞增殖水平(P<0.05)。结论 FKB通过HER2-AKT通路抑制HER2阳性乳腺癌细胞的增殖,为临床靶向HER2治疗乳腺癌提供新的策略。

关键词：乳腺癌黄卡瓦胡椒素B HER2-AKT信号通路

癌症化疗药物的致衰老作用及其导致的衰老相关炎症因子表达

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免疫学杂志 2021年第6期37卷 472-480页

作者：隆玉雪李雪杨茂吴小萍何涛李雪森西南医科大学基础医学院肿瘤医学研究所泸州646000

目的化疗是癌症治疗中的主要手段之一,随着癌症患者生存率的提高和生存时间的延长,化疗药物对于病人的长期影响应该进行进一步的研究,本研究比较多种传统化疗药物对于细胞和小鼠的致衰老作用和衰老相关的炎症因子的表达情况。方法用CCK... 详细信息

目的化疗是癌症治疗中的主要手段之一,随着癌症患者生存率的提高和生存时间的延长,化疗药物对于病人的长期影响应该进行进一步的研究,本研究比较多种传统化疗药物对于细胞和小鼠的致衰老作用和衰老相关的炎症因子的表达情况。方法用CCK8方法对比11种不同作用机制的化疗药物对正常细胞和癌细胞的抑制浓度,检测作为细胞衰老的主要指标的β-半乳糖苷酶阳性细胞,选取7种化疗药物检测对衰老标志基因p21、p16及RB表达的影响及衰老相关炎症因子IL-6、TGF-β的表达情况。选取5种化疗药物在小鼠体内检测对肾脏组织中细胞衰老标志性基因以及血清中炎症因子表达的情况。结果我们发现在1/4半数活性抑制浓度(IC50)的作用下,11种药物中有8种在癌细胞中只造成约10%的细胞衰老,而在正常细胞中造成超过50%的细胞衰老。在选择的7种药物种,有3种、5种和5种药物在正常细胞中分别显著提高了p16、Rb和p21的表达,而在癌细胞中有这种作用的药物分别只有1种、4种和3种,且有6种药物显著抑制了p16的表达。多西他赛处理显著提高了正常细胞的IL-6表达。多柔比星、硼替佐米和甲氨喋呤提高了正常细胞中TGF-β的表达。在小鼠肾脏组织中,5种化疗药物处理后都有明显的衰老细胞增多,硼替佐米显著提高了血清中IL-6的水平,甲氨喋呤和环磷酰胺显著提高了血清中TGF-β的水平。结论化疗药物对正常细胞产生明显的致衰老作用,在特定癌症的用药中应考虑其长期的衰老相关影响。

关键词：化疗药物细胞衰老炎症因子

黄卡瓦胡椒素B促进EGFR的降解进而抑制H1975肺癌细胞的增殖和迁移

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现代肿瘤医学 2023年第1期31卷 17-24页

作者：唐颖李金玲王科江杨忠云李雪森西南医科大学基础医学院肿瘤研究所四川泸州646000

目的:研究黄卡瓦胡椒素B对肺癌细胞H1975增殖及迁移的影响并探讨其机制。方法:培养H1975肺癌细胞株,用不同浓度的黄卡瓦胡椒素B处理细胞24、48和72 h后,采用CCK-8法检测黄卡瓦胡椒素B对H1975细胞增殖的影响。Transwell实验检测黄卡瓦胡... 详细信息

目的:研究黄卡瓦胡椒素B对肺癌细胞H1975增殖及迁移的影响并探讨其机制。方法:培养H1975肺癌细胞株,用不同浓度的黄卡瓦胡椒素B处理细胞24、48和72 h后,采用CCK-8法检测黄卡瓦胡椒素B对H1975细胞增殖的影响。Transwell实验检测黄卡瓦胡椒素B对H1975细胞迁移能力的影响。Western blotting检测20μmol/L和40μmol/L黄卡瓦胡椒素B处理16 h后对H1975细胞EGFR-AKT信号通路相关蛋白表达的影响。采用qPCR技术检测黄卡瓦胡椒素B对H1975细胞EGFR mRNA水平的影响。Western blotting检测黄卡瓦胡椒素B对H1975细胞LC3-Ⅰ/Ⅱ蛋白表达的影响。CCK-8实验和Transwell实验分别检测黄卡瓦胡椒素B与EGFR小分子抑制剂联用对H1975细胞增殖和迁移的影响。结果:黄卡瓦胡椒素B在体外能抑制H1975细胞的增殖,且抑制作用呈浓度依赖性。黄卡瓦胡椒素B处理组细胞迁移数明显减少(P<0.05)。Western blotting结果显示,使用黄卡瓦胡椒素B处理16 h后,H1975肺癌细胞的EGFR、p-AKT和AKT蛋白表达水平明显降低(P<0.05),但EGFR mRNA水平无显著改变。当巴佛洛霉素A1(Bafilomycin A1,BAF)或氯喹(Chloroquine,CQ)阻断自噬时,黄卡瓦胡椒素B诱导的对EGFR蛋白的抑制作用被逆转,并且10、20和40μmol/L黄卡瓦胡椒素B可促进H1975细胞LC3-Ⅱ蛋白表达。黄卡瓦胡椒素B与EGFR小分子抑制剂联用能够抑制H1975细胞的增殖和迁移以及p-EGFR和p-AKT的表达。结论:黄卡瓦胡椒素B通过促进EGFR的降解进而抑制H1975肺癌细胞的增殖和迁移。

关键词：肺癌黄卡瓦胡椒素B EGFR-AKT信号通路

转胶蛋白沉默影响三阴性乳腺癌细胞凋亡和自噬的作用机制

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医学研究生学报 2022年第12期35卷 1261-1267页

作者：杨家磊唐朝廖芮婷加晓芳何涛杨文理西南医科大学基础医学院肿瘤医学研究所泸州646000 西南医科大学基础医学院泸州646000 西南医科大学基础医学院生物化学与分子生物学教研室泸州646000

目的三阴性乳腺癌的发生发展机制尚未完全阐明,转胶蛋白(TAGLN)在三阴性乳腺癌中的作用机制也尚不明确。文中旨在探讨TAGLN基因沉默对三阴性乳腺癌Hs578T稳定细胞凋亡和自噬的影响及其机制。方法确定Hs578T细胞的puromycin最佳筛选浓... 详细信息

目的三阴性乳腺癌的发生发展机制尚未完全阐明,转胶蛋白(TAGLN)在三阴性乳腺癌中的作用机制也尚不明确。文中旨在探讨TAGLN基因沉默对三阴性乳腺癌Hs578T稳定细胞凋亡和自噬的影响及其机制。方法确定Hs578T细胞的puromycin最佳筛选浓度;设计、合成TAGLN shRNA,构建TAGLN慢病毒干扰质粒sh1和sh2,分别包装含TAGLN shRNA(shRNA1和shRNA2)及对照shRNA(ctrl)的慢病毒并感染Hs578T细胞;puromycin筛选建立TAGLN沉默的Hs578T稳定细胞系(Hs578Tsh1和Hs578Tsh2)和对照稳定细胞系(Hs578TCtrl),qPCR和Western blot鉴定稳定细胞中TAGLN mRNA和蛋白的表达水平;在各组Hs578T稳定细胞中,用流式细胞术检测细胞凋亡率;Western blot检测检测Bax、Bcl-2、Caspase3、Cleaved-Caspase3、PARP、Cleaved-PARP等蛋白的表达情况。结果 Western blot和qPCR结果显示,与对照稳定细胞Hs578T Ctrl相比,TAGLN敲低细胞Hs578T sh1、Hs578T sh2的TAGLN蛋白表达(P<0.01),mRNA表达亦降低(P<0.01)。流式细胞术结果显示,敲低TAGLN的Hs578T sh1、Hs578T sh2稳定细胞较Hs578TCtrl细胞的总凋亡率分别增加100.7%、74.4%(P<0.01),早期凋亡率分别增加126.4%、85.7%(P<0.01),晚期凋亡率分别增加49.2%、51.9%(P<0.01)。Western blot结果显示,敲低TAGLN的Hs578T sh1、Hs578T sh2稳定细胞较Hs578TCtrl细胞的Bcl-2表达减少,Bax表达增多,Bax/Bcl-2比值分别增加148%、115%,Cleaved-PARP蛋白分别增加41%、34%,Capase3蛋白分别增加26%、11%,Cleaved-Caspase3蛋白增加27%、21%(P<0.01);敲低TAGLN的Hs578T sh1、Hs578T sh2稳定细胞较对照Hs578T Ctrl细胞的LC3-Ⅱ、ERK1/2、p-ERK1/2蛋白表达减少,而P62蛋白表达均升高(P<0.01)。结论成功构建了TAGLN沉默的Hs578T稳定细胞系及对照细胞系;TAGLN可能通过ERK1/2信号通路促进三阴性乳腺癌Hs578T稳定细胞的凋亡及抑制自噬通量。

关键词：转胶蛋白三阴性乳腺癌凋亡自噬

人TAGLN基因及基因启动子的生物信息学分析

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基因组学与应用生物学 2022年第2期41卷 435-444页

作者：王历朱先玉杨家磊王文君蔺艳杨茂杨文理西南医科大学基础医学院肿瘤医学研究所泸州646000 西南医科大学基础医学院生物化学与分子生物学教研室泸州646000

人TAGLN基因编码的蛋白参与细胞骨架重构,在肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭和转移等生物学过程发挥重要作用。为探究TAGLN基因的启动子区、CpG岛、转录因子结合位点、翻译后修饰位点、亚细胞定位及B细胞线性表位,利用多种生物信息学方法在... 详细信息

人TAGLN基因编码的蛋白参与细胞骨架重构,在肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭和转移等生物学过程发挥重要作用。为探究TAGLN基因的启动子区、CpG岛、转录因子结合位点、翻译后修饰位点、亚细胞定位及B细胞线性表位,利用多种生物信息学方法在线分析TAGLN基因5′端的启动子、CpG岛、转录因子结合位点、翻译后修饰位点和亚细胞定位及B细胞线性表位。结果表明,Promoter 2.0未显示明显的启动子序列;其余3种软件显示人TAGLN基因5′调控区2000 bp含启动子序列,但核心启动子区不同且对应不同的转录本;4种软件均未发现CpG岛,但均显示有一处CpG集中分布区域;AliBaba2.1和PROMO数据库预测与TAGLN基因启动子区的共同转录因子结合位点17个;JASPAR获得6个与转录方向一致(正链)的转录因子;SwissRegulon显示第1个启动子结合的转录因子JUNB、SMAD4、SMAD1和SMAD3与转录方向一致;人TAGLN基因编码的蛋白主要定位于细胞质和细胞核,可被磷酸化、乙酰化、泛素化和甲基化等翻译后修饰调控,有9个B细胞线性表位(抗原表位)热点片段。生物信息学软件能预测人TAGLN基因的启动子区、CpG岛、转录因子结合位点、翻译后修饰位点、亚细胞定位及B细胞线性表位,可以高效地获得TAGLN基因的相关信息,为深入研究该基因对乳腺癌的影响及作用机制和抗体开发等提供理论依据。

关键词： TAGLN基因启动子生物信息学翻译后修饰肌动蛋白结合蛋白乳腺癌

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端粒DNA损伤修复机制及其意义

西南医科大学学报 2023年第1期46卷 87-92页

作者：朱先玉(综述) 李江辉(综述) 毛苹苏(审校) 西南医科大学基础医学院肿瘤医学研究所泸州646000

DNA损伤是细胞存活的主要威胁,若得不到恰当的修复,可能引起细胞衰老、死亡或者肿瘤的发生。真核生物线性染色体的末端保护依赖于端粒,端粒在维护基因组稳定性中具有重要的作用。端粒末端的特殊结构需要避免被识别为DNA损伤位点,从而避... 详细信息

DNA损伤是细胞存活的主要威胁,若得不到恰当的修复,可能引起细胞衰老、死亡或者肿瘤的发生。真核生物线性染色体的末端保护依赖于端粒,端粒在维护基因组稳定性中具有重要的作用。端粒末端的特殊结构需要避免被识别为DNA损伤位点,从而避免发生降解、重组以及末端连接。然而,端粒DNA富含鸟嘌呤,易受活性氧自由基攻击而产生损伤。细胞如何平衡末端保护与DNA损伤修复是一个重要的问题。本文将围绕端粒末端保护机制以及端粒DNA损伤修复最新研究进行综述。端粒随着细胞增殖而逐渐变短,最终引起细胞衰老。肿瘤细胞具有延伸端粒的能力,主要通过端粒酶或端粒延伸替代机制维持端粒长度。端粒在衰老以及肿瘤发生发展中扮演了重要的作用,本文还将总结端粒DNA损伤修复在衰老和肿瘤防治中的意义。

关键词：端粒末端保护 DNA损伤修复衰老肿瘤

FOXQ1在肿瘤发生发展中的作用及其调节机制

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西南医科大学学报 2023年第1期46卷 80-86页

作者：林奉康(综述) 张卓冉(综述) 彭李嘉(综述) 何涛(综述) 冉兵(综述) 蔺艳(审校) 西南医科大学基础医学院肿瘤研究所泸州646000 西南医科大学基础医学院生理教研室泸州646000 西南医科大学基础医学院基础医学专业泸州646000

作为叉头盒子(Forkhead box,FOX)蛋白家族成员之一,FOXQ1(Forkhead box Q1,FOXQ1)是调节细胞分化的转录因子,参与人体内多种生理、病理过程。近年来发现FOXQ1与多种人类肿瘤的发生发展密切相关,可通过Wnt/β-catenin、转化生长因子-β... 详细信息

作为叉头盒子(Forkhead box,FOX)蛋白家族成员之一,FOXQ1(Forkhead box Q1,FOXQ1)是调节细胞分化的转录因子,参与人体内多种生理、病理过程。近年来发现FOXQ1与多种人类肿瘤的发生发展密切相关,可通过Wnt/β-catenin、转化生长因子-β、伏隔核相关蛋白-1、血小板衍生生长因子受体、表皮生长因子受体等多条信号通路参与肿瘤的增殖、炎症、迁移、侵袭、上皮-间质转化和血管生成等生物学进程,在结直肠癌,乳腺癌,肝癌和胶质瘤等恶性肿瘤中扮演重要角色。同时FOXQ1也受到多种非编码RNA的调控。另有研究表明FOXQ1可与抗肿瘤药物相互作用,抑制肿瘤的侵袭。随着对FOXQ1在肿瘤中作用机制的研究愈加深入,FOXQ1很可能成为肿瘤诊断、预后判断的生物标志物和治疗靶点。本文就FOXQ1在肿瘤发生发展中的作用,参与的信号通路,调节机制以及FOXQ1与肿瘤防治的研究进展做一综述,以期为肿瘤的精准治疗提供更多的理论依据。

关键词： FOXQ1 肿瘤信号通路非编码RNA

蔓越莓水提物促进淋巴细胞增殖并增强其对膀胱癌细胞的杀伤能力

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免疫学杂志 2019年第7期35卷 561-566,586页

作者：吴小萍朱先玉李雪森西南医科大学基础医学院肿瘤医学研究所 646000 西南医科大学基础医学院免疫教研室 646000 美国加州大学尔湾分校泌尿系 92697

目的研究蔓越莓水提物对淋巴细胞的作用以及经蔓越莓处理的淋巴细胞对膀胱癌的抑制作用。方法运用CCK8细胞活性检测法、BrdU细胞增殖检测法以及细胞杀伤实验等方法研究蔓越莓水提物在体外对淋巴细胞的促增殖作用和淋巴细胞对膀胱癌细胞... 详细信息

目的研究蔓越莓水提物对淋巴细胞的作用以及经蔓越莓处理的淋巴细胞对膀胱癌的抑制作用。方法运用CCK8细胞活性检测法、BrdU细胞增殖检测法以及细胞杀伤实验等方法研究蔓越莓水提物在体外对淋巴细胞的促增殖作用和淋巴细胞对膀胱癌细胞的抑制杀伤作用。在此基础上,以UPⅡ-SV40T转基因膀胱癌小鼠为模型,喂养蔓越莓水提物,通过H&E染色,Ki67免疫组化及细胞杀伤等试验研究蔓越莓水提物对于淋巴细胞的影响及其对膀胱癌的抑制作用。结果本研究用蔓越莓水提物在体外处理小鼠淋巴细胞,发现蔓越莓水提物可以促进淋巴细胞增殖,并提高淋巴细胞对膀胱癌细胞的杀伤作用。体内试验证实,自由摄取含蔓越莓水提物饮水的实验组,小鼠的膀胱质量显著低于普通灭菌水喂养的对照组,同时膀胱癌上皮细胞癌变情况优于对照组。进一步试验发现,实验组血液和脾脏中自然杀伤细胞比例增大,实验组脾脏淋巴细胞对膀胱癌细胞的杀伤作用显著高于对照组。结论蔓越莓水提物促进淋巴细胞的增殖,提高机体杀伤肿瘤细胞的能力,在体内抑制膀胱上皮细胞的癌变和肿瘤的生长,可能对膀胱癌具有预防和治疗作用。

关键词：蔓越莓淋巴细胞自然杀伤细胞膀胱癌