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冠心病相关基因研究进展

基因组学与应用生物学 2024年第6期43卷 958-966页

作者：孙培雪阮钰文罗春艳三峡大学肿瘤微环境与免疫治疗湖北省重点实验室宜昌443002 三峡大学基础医学院感染与炎症损伤研究所宜昌443002

冠心病(coronary heart disease,CHD)是世界范围内致死率和致残率居首位的复杂性疾病。大量研究表明,冠心病是多个基因协同作用的,由遗传因素、环境因素或二者共同引发的表型呈间断分布的复杂性疾病。遗传因素显著影响冠心病的发生发展... 详细信息

冠心病(coronary heart disease,CHD)是世界范围内致死率和致残率居首位的复杂性疾病。大量研究表明,冠心病是多个基因协同作用的,由遗传因素、环境因素或二者共同引发的表型呈间断分布的复杂性疾病。遗传因素显著影响冠心病的发生发展,其病理分子机制复杂,因此,对于冠心病易感基因的研究已经成为了深入了解冠心病发病机制的重要途径。本文综述了冠心病相关易感基因雄激素依赖性TFPI调节蛋白(androgen-dependent TFPI regulating protein,ADTRP)、载脂蛋白(apolipoprotein,Apo)基因家族、脂肪因子、炎症细胞因子等与冠心病发病机制之间的关联性。

关键词：冠心病 ADTRP 载脂蛋白脂肪因子炎症细胞因子

新型分子探针^(89)Zr-DFO-G4C2监测PD-1表达水平的临床前研究

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中华核医学与分子影像杂志 2024年第10期44卷 603-608页

作者：朱怡蓉孔维唯尤嘉熙倪凯茹张兵刘增礼石怡珍洪智慧苏州大学附属第二医院核医学科苏州215004

目的设计合成靶向程序性细胞死亡受体1(PD-1)新型分子探针^(89)Zr-去铁胺(DFO)-G4C2,探究其在荷瘤小鼠体内的生物分布并行microPET/CT显像。方法DFO偶联抗PD-1单克隆抗体G4C2合成DFO-G4C2,采用流式细胞术和表面等离子共振技术评估DFO-G... 详细信息

目的设计合成靶向程序性细胞死亡受体1(PD-1)新型分子探针^(89)Zr-去铁胺(DFO)-G4C2,探究其在荷瘤小鼠体内的生物分布并行microPET/CT显像。方法DFO偶联抗PD-1单克隆抗体G4C2合成DFO-G4C2,采用流式细胞术和表面等离子共振技术评估DFO-G4C2的亲和力及结合特异性。进行^(89)Zr标记,得到^(89)Zr-DFO-G4C2,分析其标记率及体外稳定性。建立PD-1表达阳性的CT26结直肠癌荷瘤小鼠模型,通过microPET/CT显像及体内生物分布探讨^(89)Zr-DFO-G4C2的潜在临床应用价值,并在4T1乳腺癌模型中验证该分子探针在不同肿瘤模型中显像效果。采用两独立样本t检验分析数据。结果DFO-G4C2亲和力常数KD值为(0.55±0.02)μmol/L,与小鼠PD-1蛋白的结合率为(61.82±8.49)%。^(89)Zr-DFO-G4C2的标记率为(98.76±0.51)%,在溶媒和人血清中放置144 h的标记率分别为(93.07±2.16)%和(83.42±3.21)%。CT26荷瘤小鼠microPET/CT显像示肿瘤组织有明显^(89)Zr-DFO-G4C2摄取,在注射后72 h肿瘤摄取值为(10.47±0.34)每克组织百分注射剂量率(%ID/g),而注射过量未标记抗体的阻断组的肿瘤摄取值为(6.26±1.03)%ID/g,明显低于实验组肿瘤摄取值(t=6.67,P=0.003)。体内生物分布结果与microPET/CT显像基本一致。4T1乳腺癌荷瘤小鼠模型microPET/CT显像结果与CT26模型相似。结论基于^(89)Zr-DFO-G4C2分子探针的免疫PET显像可以无创、可视化地评估肿瘤微环境中PD-1表达水平,有望成为一种用于PD-1抑制剂免疫治疗监测的分子影像学新技术。

关键词：程序性细胞死亡受体1 同位素标记锆结直肠肿瘤乳腺肿瘤正电子发射断层显像术小鼠

HMGN1激活TLR4/MyD88/NF-κB p65/IKK-β信号通路诱导小鼠BV2小胶质细胞活化上调其促炎介质表达

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细胞与分子免疫学杂志 2024年第2期40卷 135-141页

作者：毛燕俞佳丽袁静达静静余福勋查艳贵州省人民医院肾内科贵州贵阳550002 贵州大学医学院生物医学系贵州贵阳550025 国家卫生健康委员会肺脏免疫性疾病诊治重点实验室贵州贵阳550002

目的探究高迁移率族核小体结合蛋白1(HMGN1)对小鼠BV2细胞炎症反应的影响并探究其可能的机制。方法使用(0、 100、 200、 500、 1000、 2000)ng/mL的重组HMGN1孵育BV2细胞6 h。用显微镜观察细胞形态变化,实时定量PCR检测细胞中肿瘤坏... 详细信息

目的探究高迁移率族核小体结合蛋白1(HMGN1)对小鼠BV2细胞炎症反应的影响并探究其可能的机制。方法使用(0、 100、 200、 500、 1000、 2000)ng/mL的重组HMGN1孵育BV2细胞6 h。用显微镜观察细胞形态变化,实时定量PCR检测细胞中肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素6(IL-6)、 IL-1β、单核细胞趋化蛋白1(MCP-1) mRNA水平。随后把小胶质细胞随机分成对照组、模型组、抑制剂组和拮抗剂组。模型组用500 ng/mL的HMGN1处理BV2细胞,拮抗剂组在模型组的基础上加入瑞沙托维(resatorvid)/TAK-242进行干预,使用实时定量PCR和免疫荧光细胞化学染色检测细胞中的M1/M2型标志物的表达情况,Western blot法检测诱导型一氧化氮合酶(iNOS)、 Toll样受体4(TLR4)、髓样分化因子88(MyD88)、核因子κB p65(NF-κB p65)和NF-κB抑制物激酶β(IKK-β)的蛋白表达。结果 HMGN1处理后,BV2细胞形态发生明显变化,呈阿米巴样;与0 ng/mL HMGN1组相比,TNF-α、 IL-6、 IL-1β、 MCP-1的mRNA水平随HMGN1剂量的增加而升高;M1型标志物iNOS的mRNA水平随HMGN1剂量的增加而升高,M2型标志物CD206的水平随HMGN1剂量的升高而降低。与模型组相比,拮抗剂组M1型标志物iNOS的mRNA水平显著降低,M2型标志物CD206的水平显著升高。免疫荧光细胞化学染色结果也显示MI型标志物iNOS在拮抗剂组中的表达降低。Western blot的结果提示,拮抗剂组iNOS、 TLR4、 MyD88、 NF-κB p65和IKK-β的蛋白表达显著降低。结论 HMGN1可能通过激活TLR4/MyD88/NF-κB p65/IKK-β信号通路诱导BV2小胶质细胞活化来上调其促炎介质的水平。

关键词：高迁移率族核小体结合蛋白1(HMGN1) BV2小胶质细胞下丘脑炎症 Toll样受体4(TLR4)

肿瘤干细胞源性的外泌体促进结直肠癌细胞的化疗耐药和侵袭

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中国生物化学与分子生物学报 2024年第8期40卷 1119-1131页

作者：高心雨毛子俊黄圣喆黄钢杨浩上海理工大学健康科学与工程学院研究生院上海200093 上海健康医学院上海市分子影像学重点实验室上海201318

肿瘤干细胞作为肿瘤组织中一小群具有自我更新和多向分化潜能的细胞,可以启动原发肿瘤并介导治疗耐药、肿瘤复发和转移,但其在细胞间层面如何影响结直肠癌的机制仍尚不清楚。因此,本文探究了肿瘤干细胞及其分泌的外泌体对结直肠癌恶性... 详细信息

肿瘤干细胞作为肿瘤组织中一小群具有自我更新和多向分化潜能的细胞,可以启动原发肿瘤并介导治疗耐药、肿瘤复发和转移,但其在细胞间层面如何影响结直肠癌的机制仍尚不清楚。因此,本文探究了肿瘤干细胞及其分泌的外泌体对结直肠癌恶性表型的影响。首先,从结直肠癌肿瘤组织中分离出CD166+CD44+肿瘤干细胞(CSC),通过超速离心法提取肿瘤干细胞源性的外泌体(CSC-exo)和结直肠癌SW480细胞源性的外泌体(S-exo),并进行NTA粒径分析、电镜观察和Western印迹鉴定。将成功分离得到的CSC和CSCexo与结直肠癌SW480细胞共培养,共培养后的细胞通过CCK-8、细胞凋亡实验发现,经过CSC或CSCexo共培养后的SW480细胞凋亡率从20%下降至13%(P实验发现,S-exo治疗组的肿瘤生长速度比CSCexo治疗组的缓慢,CSCexo抑制了5-FU对结直肠癌肿瘤的药物疗效。PET/CT显像、免疫组化分析以及Western印迹结果显示,CSCexo增强了结直肠癌肿瘤对葡萄糖类似物18F-FDG的摄取和糖酵解酶HK2、PFKFB2、PKM2和LDHA的表达。此外,用siRNA干扰糖酵解酶的表达会阻断CSCexo引起的耐药现象。综上,本研究表明,结直肠癌干细胞传递外泌体影响肿瘤葡萄糖代谢途径,并促进化疗耐药和侵袭能力,揭示了恶性肿瘤微环境的形成和动态变化机制。

关键词：结直肠癌肿瘤干细胞外泌体耐药侵袭

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IL-33促进非小细胞肺癌EMT的研究

临床肺科杂志 2024年第2期29卷 249-256页

作者：许姣汤建磊孙慧元张宪常州市武进人民医院/江苏大学附属武进医院/徐州医科大学武进临床学院/常州市分子诊断与肿瘤精准医学重点实验室/江苏大学武进分子诊断与肿瘤精准医学研究院呼吸与危重症医学科江苏常州213017 常州市武进人民医院/江苏大学附属武进医院/徐州医科大学武进临床学院/常州市分子诊断与肿瘤精准医学重点实验室/江苏大学武进分子诊断与肿瘤精准医学研究院重症医学科江苏常州213017 常州市武进人民医院/江苏大学附属武进医院/徐州医科大学武进临床学院/常州市分子诊断与肿瘤精准医学重点实验室/江苏大学武进分子诊断与肿瘤精准医学研究院病理科江苏常州213017

目的探讨IL-33参与非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)上皮细胞-间充质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)的过程及临床意义。方法生物信息学分析IL-33在非小细胞肺癌中的生物学行为。https://***/geo/网站下载非小细胞肺癌芯片GSE5843和GSE102287进行生存分析。免疫组织化学评估非小细胞肺癌中蛋白IL-33、ST2的表达,免疫荧光法检测E-钙黏蛋白(E-cadherin)、波形蛋白(Vimentin)的组织定位和分布。体外CCK-8法检测IL-33刺激下A549、SK-MES-1细胞的细胞活力,划痕实验和Transwell实验检测IL-33促进A549、SK-MES-1细胞迁移和侵袭能力。免疫印迹实验检测最佳浓度IL-33处理下ST2、E-cadherin、波形蛋白(Vimentin)、基质金属蛋白酶-9(Matrixmetalloproteinase-9,MMP-9)蛋白的表达。结果生物信息学分析发现IL-33可通过EMT参与NSCLC的进展和转移,生存分析提示IL-33与非小细胞肺癌预后有关,IL-33高表达者,预后差(P免疫组化结果显示与癌旁组织相比,非小细胞肺癌中IL-33、ST2高表达,E-cadherin表达下降,Vimentin明显增多(P0.05)。IL-33可促进A549、SK-MES-1细胞增殖、迁移和侵袭。与HPAEpiC细胞相比,A549、SK-MES-1细胞高表达ST2、Vimentin、MMP-9、E-cadherin(P细胞ST2、Vimentin、MMP-9表达明显升高,E-cadherin明显下降(P细胞肺癌中IL-33通过ST2促进EMT过程,促进非小细胞肺癌进展。

关键词： IL-33 非小细胞肺癌上皮细胞-间充质转化

SQLE敲除促进黑色素瘤肿瘤微环境CD8+T细胞浸润发挥抗肿瘤效应

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安徽医科大学学报 2024年第8期59卷 1315-1322页

作者：丁瑶刘雯廖亦然雷舜张妍陈叶梓龚奕黄启钊重庆大学附属肿瘤医院一期病房重庆400030 重庆医科大学免疫创新与转化研究院重庆400016 陆军军医大学基础医学院免疫学教研室重庆400038

目的探讨黑色素瘤细胞鲨烯环氧合酶(SQLE)基因敲除调控肿瘤微环境T细胞浸润影响机体抗肿瘤效应的作用及其分子机制。方法使用SQLE敲除的B16F10细胞系分别接种免疫完全和免疫缺陷小鼠,明确基因敲除对肿瘤细胞恶性表型的自主和非自主性调... 详细信息

目的探讨黑色素瘤细胞鲨烯环氧合酶(SQLE)基因敲除调控肿瘤微环境T细胞浸润影响机体抗肿瘤效应的作用及其分子机制。方法使用SQLE敲除的B16F10细胞系分别接种免疫完全和免疫缺陷小鼠,明确基因敲除对肿瘤细胞恶性表型的自主和非自主性调控,进一步使用抗体阻断、Luminex多因子检测和流式细胞等技术探索SQLE基因敲除对细胞因子/趋化因子分泌及免疫浸润的影响,结合生物信息学分析,验证SQLE表达与免疫浸润和临床预后的相关性。结果与免疫缺陷型小鼠相比,敲除SQLE显著抑制免疫完全小鼠肿瘤增殖,延长小鼠生存期。SQLE敲除诱导肿瘤细胞分泌细胞因子和趋化因子,增加肿瘤微环境CD8+T细胞浸润从而改善机体抗肿瘤效应。生物信息学分析提示SQLE及其对应的免疫浸润标志物与黑色素瘤患者临床预后明显相关。结论SQLE通过细胞因子和趋化因子调控肿瘤微环境参与机体抗肿瘤效应,有望成为新的肿瘤免疫药物靶点和疗效预测分子指标。

关键词：鲨烯环氧合酶黑色素瘤肿瘤微环境肿瘤免疫

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CFL-1在头颈部鳞癌中的表达与患者预后的关系

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上海口腔医学 2024年第2期33卷 148-155页

作者：赵开张宇宁纪帅旗刘颖姜涵苏州大学附属第四医院口腔科苏州市独墅湖医院苏州大学医学中心江苏苏州215000 福建医科大学口腔医院预防牙科福建省口腔疾病重点实验室福建医科大学口腔医学院福建福州350000

目的:探索Cofilin 1蛋白(Cofilin 1 protein,CFL-1)在头颈部鳞状细胞癌(head and neck squamous cell carcinoma,HNSCC)中的表达、预后价值和免疫相关性。方法:在癌症基因组图谱数据库(cancer genome map database,TCGA)和基因表达总数据库(gene expression total databases,GEO)中,分析CFL-1在HNSCC中的表达及预后价值,通过基因集富集分析(gene set enrichment analysis,GESA)、cibersoft明确CFL-1在HNSCC组织中的分子通路。采用SPSS 26.0软件包对数据进行统计学分析。结果:CFL-1在HNSCC组织中显著上调。CFL-1高表达组与较低的总生存率显著相关。多因素Cox生存分析表明,CFL-1表达是HNSCC预后不良的独立预测因素。GESA、cibersoft分析表明,CFL-1表达失调影响多条信号通路,并影响免疫细胞的局部浸润。结论:CFL-1在HNSCC中高表达,并与不良预后显著相关,是HNSCC的潜在标志物。

关键词： CFL-1 头颈部鳞癌免疫浸润预后标志物

基于星形胶质细胞活化与HMGB1/TLR4/MyD88信号通路探讨电针对神经根型颈椎病大鼠的镇痛机制

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针刺研究 2024年第9期49卷 909-916页

作者：郭彦君粟胜勇苏虹羊璞李竞谢彩云广西中医药大学南宁530001 广西中医药防治医学分子生物重点实验室南宁530023 广西中医药大学第一附属医院南宁530023

目的:观察电针对神经根型颈椎病(CSR)大鼠星形胶质细胞活化和高迁移率族蛋白B1(HMGB1)/Toll样受体4(TLR4)/活化髓样分化因子88(MyD88)信号通路及相关细胞因子的影响,探讨电针治疗CSR的镇痛机制。方法:雄性SD大鼠随机分为空白组、假手术... 详细信息

目的:观察电针对神经根型颈椎病(CSR)大鼠星形胶质细胞活化和高迁移率族蛋白B1(HMGB1)/Toll样受体4(TLR4)/活化髓样分化因子88(MyD88)信号通路及相关细胞因子的影响,探讨电针治疗CSR的镇痛机制。方法:雄性SD大鼠随机分为空白组、假手术组、模型组和电针组,每组6只。采用颈椎椎管插线法建立CSR大鼠模型。造模成功后第7天电针组予大鼠双侧“合谷“”太冲”电针20 min,1次/d,连续7 d。干预前后评价大鼠步态障碍评分,痛阈分析仪测量机械痛阈值;HE染色法观察大鼠脊髓组织病理形态变化;Western blot法检测大鼠脊髓中HMGB1、TLR4、MyD88、胶质纤维酸性蛋白(GFAP)的蛋白表达;ELISA法检测大鼠脊髓组织中CXC趋化因子配体1(CXCL1)、趋化因子2(CCL2)、肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-1β的含量;免疫荧光染色法观察脊髓组织中GFAP蛋白阳性表达情况。结果:与空白组比较,假手术组大鼠各项指标差异无统计学意义。与假手术组比较,模型组大鼠机械痛阈值降低(P细胞数量增多。与模型组比较,电针组大鼠机械痛阈值升高(P细胞数量及微血管扩张数量均减少。结论:电针能有效减轻CSR大鼠疼痛程度,其机制可能与抑制星形胶质细胞活化及HMGB1/TLR4/MyD88信号通路,减少相关细胞因子释放,从而缓解脊髓节段的中枢敏化有关。

关键词：神经根型颈椎病电针星形胶质细胞趋化因子炎性细胞因子中枢敏化高迁移率族蛋白B1/Toll样受体4/活化髓样分化因子88信号通路

脑型疟炎症微环境诱导星形胶质细胞活化及对神经元损伤的研究

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中国寄生虫学与寄生虫病杂志 2024年第2期42卷 160-168页

作者：仝国栋朱卿昊王军刘晓冉沈燕梁姣李英辉黄豫晓王一赵亚西北大学生命科学学院陕西西安710127 空军军医大学基础医学院微生物与病原生物学教研室陕西西安710032 空军军医大学基础医学院陕西西安710032

目的探索脑型疟发病过程中,星形胶质细胞被脑血管周炎性微环境诱导活化及其机制,及其对神经元损伤的影响。方法4~5周C57BL/6雄性小鼠经腹腔接种5×10^(6)个感染伯氏疟原虫ANKA株的红细胞,7~10 d后死亡,作为实验型脑型疟模型。新生3~5 d... 详细信息

目的探索脑型疟发病过程中,星形胶质细胞被脑血管周炎性微环境诱导活化及其机制,及其对神经元损伤的影响。方法4~5周C57BL/6雄性小鼠经腹腔接种5×10^(6)个感染伯氏疟原虫ANKA株的红细胞,7~10 d后死亡,作为实验型脑型疟模型。新生3~5 d的乳鼠,安乐死后分离脑皮层原代星形胶质细胞;24 h内的乳鼠,安乐死后分离脑皮层原代神经元。以20 ng/mlγ干扰素(IFN-γ)、1 ng/ml肿瘤坏死因子α(TNF-α)和感染疟原虫的小鼠红细胞(pRBC)诱导星形胶质细胞活化,作为活化组,同时设置未处理静息态细胞作为对照组。24 h后用细胞裂解提取液提取总RNA测序,聚类分析生成热图,选取代表性的数个基因绘制小提琴图。ELISA测定细胞培养上清中CXCL10表达水平。分离脑型疟小鼠脾脏CD8^(+)T细胞,与活化的星形胶质细胞共孵育,荧光显微镜下观察免疫突触及与CXCL10抗体共孵育后的CXCL10水平,流式细胞仪检测CD80等分子表达水平。原代神经元加入两组星形胶质细胞培养上清,在MAP2抗体中孵育,设置空白培养基作为空白组,乳酸脱氢酶(LDH)检测试剂盒检测神经元损伤程度,CCK-8试剂盒检测神经元活力。Western blotting检测STAT1、STAT3及其磷酸化分子水平,活化组加入STAT1通路抑制剂氟达拉滨,免疫荧光染色观察神经元形态。采用PRISM Graph Pad 8.0软件进行统计学分析,两两比较采用t检验。结果活化组星形胶质细胞形态由扁平星状变为长梭形,胶质纤维酸性蛋白(GFAP)相对含量为(1.36±0.03),高于对照组的(1.00±0.00)(t=13.33,P细胞培养上清中的CXCL10含量为(7.07±0.81)ng/ml,高于对照组的(2.57±0.28)ng/ml(t=9.05,P细胞趋化因子转录水平上调(均P细胞共孵育形成“免疫突触”,CD8^(+)T细胞CD69表达量提高。LDH结果显示,活化组上清刺激后神经元相对死亡率为(50.2±2.4)%,高于空白组(0%)和对照组(0%)(t=20.62、20.62,均P细胞上清刺激后β-淀粉样前体蛋白(β-APP)相对表达量为0.44±0.02,低于空白组(1.00±0.00)和对照组(0.55±0.02)(t=37.28、4.93,均P0.05)。Western blotting结果显示,活化组胞浆中STAT1、p-STAT1蛋白相对表达量分别为3.40±1.08、4.00±0.82,均高于对照组(1)(t=3.13、5.13,均P0.05)。在活化组胞核中p-STAT1蛋白相对表达量为1.78±0.21,高于对照组(1)(t=5.081,P0.05)。对MAP2免疫荧光染色结果显示,活化组上清可造成明显的神经元损伤,经STAT1抑制剂处理后损伤得到缓解。结论脑型疟发病过程中血管周炎性微环境可通过STAT1分子诱导神经毒性星形胶质细胞产生,可导致神经元死亡。活化星形胶质细胞与活化的CD8^(+)T细胞相互作用,进一步加重中枢神经系统损伤。

关键词：脑型疟星形胶质细胞 CD8^(+)T细胞神经元炎性微环境

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