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聚合物刷型二齿硼酸配体吸附剂的制备及其对尿液中核苷的分离富集性能分析

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分析化学 2024年第3期52卷 409-418页

作者：贺茂芳王欣张育珍张博唐一梅张剑西安医学院药学院北华大学药学院

为提高硼亲和吸附剂的结合力和吸附容量，以丙烯酰胺为单体，通过原子转移自由基聚合反应在聚多巴胺磁性微球（Fe3O4@pDA）表面接枝富含氨基的聚合物刷，然后键合二齿硼酸配体，获得聚合物刷型二齿硼酸配体吸附剂（Fe3O4@pDA@p-DBA）。... 详细信息

为提高硼亲和吸附剂的结合力和吸附容量，以丙烯酰胺为单体，通过原子转移自由基聚合反应在聚多巴胺磁性微球（Fe3O4@pDA）表面接枝富含氨基的聚合物刷，然后键合二齿硼酸配体，获得聚合物刷型二齿硼酸配体吸附剂（Fe3O4@pDA@p-DBA）。利用红外光谱和X-射线光电子能谱对材料进行表征，并研究了材料的吸附性能。结果表明，吸附剂对顺式二羟基化合物具有较高的选择性，并且二齿硼酸配体吸附剂较单齿硼酸配体吸附剂（Fe3O4@pDA@p-BA）具有更高的亲和力和吸附容量，说明二齿硼酸配体对材料的亲和力和吸附容量有促进作用。静态等温吸附和动态吸附研究结果表明，此材料对核苷的吸附符合Freundlich拟合及准二级动力学方程，为多层吸附，其中化学吸附起主导作用。在中性至弱酸性条件下，此材料对顺式二羟基分子仍具有良好的吸附性，有利于生物样品的直接分离富集。当缓冲液pH=6.5时，对于浓度为1.0μg/mL的腺苷、鸟苷、胞苷和尿苷4种核苷混合溶液，最佳吸附剂质量为30.0 mg。最佳洗脱条件为0.5 mL 0.1 mol/L甲酸-甲醇（1∶1,V/V）混合溶液洗脱2次，每次洗脱5 min。将此吸附剂用于尿液中核苷的分离富集，利用高效液相色谱进行检测，检测出尿液中腺苷、鸟苷、胞苷和尿苷的含量分别为8.0、50.4、29.3和35.2 ng/mL，加标回收率为87.6%～107.3%，相对标准偏差为2.8%～9.2%，说明本方法的准确度较高，结果可靠。

关键词：二齿硼酸配体线性聚合物刷亲和力分离富集核苷

决明子脐贴对慢传输型便秘大鼠的治疗作用及谱效关系

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南方医科大学学报 2024年第4期44卷 720-726页

作者：黄莉程索婷刘竹邹纯才鄢海燕皖南医学院药学院安徽芜湖241002

目的研究决明子脐贴对慢传输型便秘(STC)大鼠的治疗作用及谱效关系。方法将大鼠随机分为空白对照组、模型组、便秘贴阳性对照组和决明子脐贴低、中、高剂量组,6只/组。以复方地芬诺酯混悬液连续灌胃14d建立STC大鼠模型。造模成功后,将... 详细信息

目的研究决明子脐贴对慢传输型便秘(STC)大鼠的治疗作用及谱效关系。方法将大鼠随机分为空白对照组、模型组、便秘贴阳性对照组和决明子脐贴低、中、高剂量组,6只/组。以复方地芬诺酯混悬液连续灌胃14d建立STC大鼠模型。造模成功后,将决明子脐贴按低、中、高剂量(41.75、125.25、375.75 mg/kg)固定于大鼠腹部神阙穴处,连续给药14 d,以便秘贴(13.33mg/kg)为阳性对照组,空白对照组与模型组给予等体积的纯水灌胃。观察大鼠的一般情况,计算大鼠粪便含水率、肠道推进率,HE染色观察大鼠结肠病理改变,测定大鼠血清中NO、NOS水平以及结肠组织中总蛋白含量、NO、NOS、AChE水平。建立决明子脐贴的HPLC指纹图谱,采用均值法和灰色关联度分析法研究决明子脐贴共有峰与对STC大鼠治疗作用的谱效关系。结果决明子脐贴能提高大鼠粪便含水率、肠道推进率,HE染色观察未发现结肠组织有病理学改变。与空白对照组比较,模型组大鼠血清与结肠中的NO、NOS水平上升(P<0.05,P<0.01),AChE水平下降(P<0.05,P<0.01);与模型组比较,各给药组大鼠血清与结肠中NO、NOS水平下降(P<0.05,P<0.01),AChE水平上升(P<0.05,P<0.01)。6批决明子脐贴共确认28个共有峰,根据谱效关系得到的关联度与关联序结果显示,决明子脐贴中各成分对STC大鼠的治疗作用贡献度不同,其中橙黄决明素的贡献最大。结论决明子脐贴通过不同给药剂量的多种活性成分协同发挥对STC大鼠的治疗作用,其中橙黄决明素、大黄酸、黄决明素、决明素、美决明素、大黄素、大黄酚、大黄素甲醚是决明子脐贴治疗STC的主要药效成分群。

关键词：慢传输型便秘决明子脐贴肠道推进率灰色关联度分析法谱效关系

抗体偶联药物合成过程中定点偶联技术的前沿进展

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中国现代应用药学 2024年第2期41卷 261-276页

作者：陈俞伽游子怡熊婵鹓林历潘利强浙江大学药学院浙江大学医学院附属第一医院

抗体偶联药物(antibody-drug conjugate,ADC)作为一种用于治疗肿瘤的新型药物，在过去的几十年已获长足进步。然而，由于ADC的异质性，它在临床治疗中仍然面临着各种问题和挑战。因此，定点偶联技术成为ADC药物研究的重要领域，近年来... 详细信息

抗体偶联药物(antibody-drug conjugate,ADC)作为一种用于治疗肿瘤的新型药物，在过去的几十年已获长足进步。然而，由于ADC的异质性，它在临床治疗中仍然面临着各种问题和挑战。因此，定点偶联技术成为ADC药物研究的重要领域，近年来该领域取得了许多突破性进展，这赋予了ADC更优异的性能。本文系统全面地概述了ADC定点偶联技术领域的前沿进展，包括赖氨酸、半胱氨酸、低丰度氨基酸、聚糖定点偶联技术以及非天然氨基酸掺入、酶介导定点偶联技术等7个大类，详细介绍了THIOMAB技术、关键点定向修饰技术等21种经典和新兴的ADC偶联技术，以期为下一代ADC开发提供参考。

关键词：抗体偶联药物定点偶联生物学活性靶向治疗

载雷公藤红素结肠靶向-酶敏感纳米粒的制备、表征及药效学研究

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中草药 2024年第11期55卷 3635-3646页

作者：张唯唯刘小铜杨林星伍西溪王思雅何聪健周玉金石金凤成都医学院药学院

目的构建了一种针对炎症微环境的结肠靶向-酶敏感纳米给药系统以解决雷公藤红素的递送难题。方法合成透明质酸-金刚烷甲酸（hyaluronic acid-adamantanecarboxylic acid,HA-AD）聚合物，通过1H-NMR进行结构确认。采用透析法制备装载... 详细信息

目的构建了一种针对炎症微环境的结肠靶向-酶敏感纳米给药系统以解决雷公藤红素的递送难题。方法合成透明质酸-金刚烷甲酸（hyaluronic acid-adamantanecarboxylic acid,HA-AD）聚合物，通过1H-NMR进行结构确认。采用透析法制备装载雷公藤红素（celastrol,Cel）的纳米粒（Cel/NPs），以包封率为指标，通过单因素考察和Box-Behnken设计-响应面法试验优化改善处方，并测定纳米粒的粒径分布、ζ电位、形态、稳定性、酶敏感性、药物包封率和载药量；采用透析袋法考察纳米粒的体外释放行为；激光共聚焦显微镜和流式细胞仪分析NCM460细胞对药物的摄取情况；建立急性溃疡性结肠炎（ulcerative colitis,UC）小鼠模型，对比研究free Cel和Cel/NPs的体内抗UC作用。结果最佳制备工艺为Cel 2.04 mg、环糊精27.19 mg、HA-AD 7.96 mg、DMSO 3.0 mL、纯水（reverses osmosis,RO）10 mL、搅拌时间2 h。所得纳米粒为光滑圆整球形，平均粒径为（152.37±1.42）nm，多分散指数（polydispersity index,PDI）为0.262±0.009,ζ电位为（-32.1±0.8）m V,Cel包封率和载药量分别为（94.18±2.36）%、（5.17±0.13）%，递药体系具有较好的储存稳定性和胃肠道稳定性，但在结肠微环境α-淀粉酶的刺激下，可使环糊精迅速解体，从而瓦解Cel/NPs，快速释放Cel;Cel/NPs增加了NCM460细胞对药物的摄取。体内抗UC结果显示Cel/NPs可以显著改善UC，降低小鼠疾病活动指数评分，恢复小鼠结肠组织状态，增加结肠长度，降低脾脏质量，恢复结肠黏膜上皮完整性。结论所制备Cel/NPs有利于雷公藤红素抗UC靶向递送，显著改善UC，为结肠病变部位药物靶向递送提供新思路。

关键词：雷公藤红素结肠靶向递药系统酶敏感溃疡性结肠炎 Box-Behnken设计-响应面法

基于生理药动学模型的瑞舒伐他汀口服吸收及饮食影响分析

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中国现代应用药学 2024年第8期41卷 1021-1026页

作者：孙烨文屈昱晨潘杰俞蕴莉苏州大学药学院江苏苏州215127 苏州大学附属第二医院药学部江苏苏州215004

目的通过构建瑞舒伐他汀空腹状态下的生理药动学(physiologically based pharmacokinetic model,PBPK)模型,预测其餐后状态下的吸收,并探究其可能的食物效应机制,为服用他汀类药物的高脂血症患者提出合理的饮食建议,提高BCSⅢ类他汀类... 详细信息

目的通过构建瑞舒伐他汀空腹状态下的生理药动学(physiologically based pharmacokinetic model,PBPK)模型,预测其餐后状态下的吸收,并探究其可能的食物效应机制,为服用他汀类药物的高脂血症患者提出合理的饮食建议,提高BCSⅢ类他汀类药物的药物吸收。方法根据文献和已有研究获得瑞舒伐他汀建模的理化参数、生物药剂学参数以及药动学参数,利用Gastro Plus^(TM)软件建立瑞舒伐他汀餐后给药的PBPK预测模型,并结合实测的血药浓度数据验证模型,判断是否可以准确预测出瑞舒伐他汀餐后的药物吸收结果,并进行参数敏感性分析。结果通过构建瑞舒伐他汀PBPK模型预测其餐后吸收,计算得到模型预测数据与实测数据的平均折叠误差和绝对平均折叠误差<2,结合模型验证的拟合相关系数表明拟合效果较好,同时参数敏感性分析提示高热量饮食、药物的油水分配系数(Log D)和渗透性对瑞舒伐他汀的吸收影响较大。结论所建立的模型能够较好地预测瑞舒伐他汀餐后状态下的吸收,基于参数敏感性分析结果,为服用BCSⅢ类他汀类药物的高脂血症患者提出合理的饮食建议,包括适当增加饮食中蛋白质的比重、减少脂肪和水溶性膳食纤维的占比等,可提高BCSⅢ类他汀类药物的肠道吸收。

关键词：生理药动学模型瑞舒伐他汀饮食影响

紫草素与吉非替尼联用逆转人非小细胞肺癌耐药及其机制研究

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中国中药杂志 2024年第1期49卷 175-184页

作者：艾鑫仪侯雪峰冯年平上海中医药大学中药学院上海201203 皖南医学院药学院安徽芜湖241002

肿瘤发生、发展与细胞能量代谢密切相关,抑制肺癌细胞能量代谢是克服耐药的重要策略。该研究基于细胞能量代谢途径,探索紫草素(shikonin, SKN)与吉非替尼(gefitinib, GFB)联合用药后逆转人非小细胞肺癌细胞耐药性的作用及相关分子机制... 详细信息

肿瘤发生、发展与细胞能量代谢密切相关,抑制肺癌细胞能量代谢是克服耐药的重要策略。该研究基于细胞能量代谢途径,探索紫草素(shikonin, SKN)与吉非替尼(gefitinib, GFB)联合用药后逆转人非小细胞肺癌细胞耐药性的作用及相关分子机制。以人非小细胞肺癌GFB耐药株HCC827/GR细胞作为体外细胞模型,通过CCK-8实验考察细胞存活率,采用流式细胞技术检测细胞凋亡情况,应用高效液相色谱法测定胞内GFB蓄积量,采用Seahorse能量代谢技术检测细胞能量代谢变化,应用Western blot技术检测细胞内耐药相关蛋白的表达;以HCC827/GR荷瘤裸鼠作为体内药效模型,验证SKN+GFB联用在体内克服耐药的疗效。研究结果表明,SKN+GFB联用可以显著降低GFB对HCC827/GR细胞的IC50,联合指数为0.628,具有协同抗肿瘤作用效果,促进了细胞凋亡;SKN干预能够增加胞内GFB的蓄积量,SKN+GFB联用可以抑制细胞耗氧率及糖酵解质子外排率,并下调PKM2、p-EGFR、P-gp、HIF-1α蛋白过表达。克服耐药动物实验结果表明,单独给予GFB或SKN没有明显抑瘤效果,不同剂量的联合用药组均诱导了肿瘤组织凋亡,抑制了PKM2及P-gp蛋白表达,抑瘤效果显著,其中高剂量组的抑瘤率达64.01%。以上结果表明,SKN+GFB联用能够干预HCC827/GR细胞能量代谢途径,阻断肺癌细胞P-gp能量来源,限制其药泵功能,实现逆转人非小细胞肺癌对GFB耐药性的作用。

关键词：紫草素吉非替尼能量代谢耐药

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高通量测序技术在低频突变检测中的应用

遗传 2024年第2期46卷 126-139页

作者：栾洋尤馨悦杨劲上海交通大学医学院公共卫生学院上海200025 中国药科大学药学院南京210009

体细胞突变的累积与衰老、肿瘤及多种疾病的发生密切相关。在正常组织细胞中,基因组中自发突变和诱发突变的变异等位基因频率极低,对这类低频突变的检测一直面临挑战。第二代和第三代高通量测序(next-generation sequencing,NGS)技术的... 详细信息

体细胞突变的累积与衰老、肿瘤及多种疾病的发生密切相关。在正常组织细胞中,基因组中自发突变和诱发突变的变异等位基因频率极低,对这类低频突变的检测一直面临挑战。第二代和第三代高通量测序(next-generation sequencing,NGS)技术的出现,可以实现任意物种全基因组上变异的直接检测,克服传统突变检测技术的诸多局限性。但是常规NGS由于测序错误率较高从而限制了其在低频突变检测上的应用,基于分子一致性测序策略进行错误矫正的高准确性NGS测序技术作为有效的低频突变检测工具,有望在环境诱变剂的评价与研究、细胞与基因治疗药物风险评估、人群健康风险监测和生命科学基础研究领域发挥重要作用。本文对比经典突变检测方法,对基于NGS的低频突变检测技术研究进展进行综述,并对应用前景进行展望,以期为该技术的进一步开发、研究和在相关领域的应用提供参考。

关键词：高通量测序技术低频突变分子一致性测序致突变风险评估

乙型肝炎病毒整合DNA在慢性乙型肝炎中的作用研究进展

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中华肝脏病杂志 2024年第2期32卷 164-167页

作者：陈媛美刘锦朱传武朱莉苏州大学附属传染病医院肝病科苏州215131 苏州大学附属传染病医院感染科苏州2215131 苏州大学医学院苏州215131

乙型肝炎病毒(HBV)慢性感染会导致患者发生肝硬化、肝细胞癌的概率大大增加。现有的抗病毒治疗方案虽然对延缓病情进展,改善预后有一定的作用,但仍不能有效地达到功能性治愈。整合HBV DNA可能是造成该现象的原因之一。因此,现就整合HBV ... 详细信息

乙型肝炎病毒(HBV)慢性感染会导致患者发生肝硬化、肝细胞癌的概率大大增加。现有的抗病毒治疗方案虽然对延缓病情进展,改善预后有一定的作用,但仍不能有效地达到功能性治愈。整合HBV DNA可能是造成该现象的原因之一。因此,现就整合HBV DNA在维持肝脏慢性炎症,逃避现有的抗病毒治疗手段并且诱导肝细胞癌的可能作用机制进行综述,进一步加深对整合HBV DNA在慢性乙型肝炎发生和发展中作用的认识,为制定更优治疗策略提供思路和参考。

关键词：乙型肝炎病毒整合HBV DNA 慢性乙型肝炎病毒感染病毒复制功能性治愈

人参皂苷F1干预SREBP2/HMGCR通路抑制氧化损伤细胞的胆固醇过载

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卫生研究 2024年第1期53卷 60-65页

作者：刘迪张喆彭彤于子翔孙洁孔繁利冯宪敏吉林医药学院基础医学院吉林132013 北华大学医学技术学院吉林132013

目的研究人参皂苷F1对H_(2)O_(2)诱导的HepG2细胞胆固醇代谢紊乱在其抗氧化应激中的作用机制。方法通过1,1-二苯基-2-三硝基苯肼(1,1-diphenyl-2-picrylhydrazyl,DPPH)和氧化自由基吸收能力(oxygen radical absorbance capacity,ORAC)试验检测人参皂苷F1对氮氧自由基的清除作用,以400μmol/L H_(2)O_(2)诱导HepG2细胞氧化损伤,10、20和40μmol/L人参皂苷F1预处理,通过线粒体膜电位检测试剂盒(JC-1法)和胆固醇试剂盒分别检测线粒体膜电位和细胞总胆固醇水平,并采用蛋白印迹法检测胆固醇合成通路中胆固醇调节元件结合蛋白2(sterol-regulatory element binding proteins,SREBP2)和3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶(3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase,HMGCR)的蛋白表达量变化。结果人参皂苷F1的DPPH清除率较低,远低于水溶性维生素E(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carboxylic acid,Trolox),但人参皂苷F1的ORAC能力较强,与Trolox相当;H_(2)O_(2)损伤细胞后,线粒体膜电位下降,SREBP2蛋白表达量显著下调(P<0.05),胆固醇水平上升、HMGCR的蛋白表达显著上调(P<0.05),10、20和40μmol/L人参皂苷F1预处理损伤细胞后,线粒体膜电位较损伤组显著提高(P<0.05),中高浓度组SREBP2蛋白表达量显著上调(P<0.05),胆固醇水平下降、HMGCR的蛋白表达显著下调(P<0.05)。结论人参皂苷F1能通过抑制氧自由基、保护线粒体抵抗H_(2)O_(2)诱导的HepG2细胞氧化应激,其作用机制可能与干预SREBP2/HMGCR通路调控细胞胆固醇合成代谢有关。

关键词：人参皂苷F1 氧化损伤胆固醇胆固醇调节元件结合蛋白2 3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶 SREBP2 HMGCR