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美国在指导和管理染色体微阵列技术临床应用方面的经验和教训

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中华医学遗传学杂志 2021年第5期38卷 419-424页

作者：谢小雷虞京威祁仲夏包黎明沈亦平陈天健李培宁广州医科大学附属第六医院-清远市人民医院产前诊断中心 511500 耶鲁大学医学院遗传系美国纽黑文CT 06511 加州大学旧金山分校实验医学系美国旧金山CA94107 科罗拉多大学医学院病理系美国奥罗拉CO 80045 哈佛大学医学院波士顿儿童医院美国波士顿MA 02115 杜兰大学医学院海伍得遗传中心美国新奥尔良LA70112

染色体微阵列分析(chromosome microarray analysis,CMA)是检测染色体异常和拷贝数变异(copy number variation,CNV)的首选方法。本文介绍了CMA转化为临床应用的技术验证过程、技术标准和指南的建立和更新、以及现行规范下的诊断效果,... 详细信息

染色体微阵列分析(chromosome microarray analysis,CMA)是检测染色体异常和拷贝数变异(copy number variation,CNV)的首选方法。本文介绍了CMA转化为临床应用的技术验证过程、技术标准和指南的建立和更新、以及现行规范下的诊断效果,重点阐述通过对病例系列研究中系统证据回顾的总结,提出CMA临床应用的专家共识和实践资源,并建立和更新一系列相应的技术标准和指南。专家共识和临床实践均支持CMA作为发育及智力障碍、多发性先天缺陷和自闭症检测染色体异常和CNV的首选方法并提供了后续检测的建议,相应的技术标准和指南规范完善了产前及产后组成型CNV的检测并扩展到各类肿瘤获得型CNV的检测。CMA检测显著提高了基因组异常的检出率,但仍需克服自身技术的局限并应对其他新型技术的挑战。美国通过对专家共识、实践资源、标准和指南等文献的指导和管理,使CMA检测为患者及亲属提供了合理有效和安全的诊断服务,为相关遗传病的临床诊断和基础研究提供了可靠的依据,同时为新技术的临床转化提供了参考和借鉴。

关键词：染色体微阵列技术专家共识实践资源技术标准和指南

应用微阵列比较基因组杂交技术探讨颅部神经管畸形与基因组拷贝数变异的相关性

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安徽医科大学学报 2016年第5期51卷 686-691页

作者：汪静郭柳蔡春泉陈晓丽谢华赵慧智吴佰林张霆姜宏安徽医科大学附属解放军临床学院生殖中心合肥230031 首都儿科研究所附属儿童医院神经科北京100020 天津市儿童医院神经外科天津300074 首都儿科研究所北京市儿童发育和营养组学重点实验室北京100020 郑州大学生命科学学院郑州450001 哈佛医学院波士顿儿童医院麻省美国02112

目的应用微阵列比较基因组杂交技术（Array-CGH）对颅部神经管畸形及正常流产胚胎进行基因组拷贝数变异（CNVs）筛查,探讨基因组CNVs在颅部神经管畸形中的致病作用。方法在伦理同意基础上,采集51例颅部神经管畸形胚胎（病例组）和75例... 详细信息

目的应用微阵列比较基因组杂交技术（Array-CGH）对颅部神经管畸形及正常流产胚胎进行基因组拷贝数变异（CNVs）筛查,探讨基因组CNVs在颅部神经管畸形中的致病作用。方法在伦理同意基础上,采集51例颅部神经管畸形胚胎（病例组）和75例正常流产胚胎（对照组）,运用高分辨率芯片筛查全基因组CNVs,针对所发现的基因组CNVs,利用国际基因组CNVs多态性数据库过滤去除良性多态性CNVs,然后根据其是否包含参考基因将其分别命名为非多态性CNV、非多态性genicCNV及非多态性ciliogenic CNV,应用χ2检验对以上基因组CNVs与颅部神经管畸形的相关性进行分析。结果病例组和对照组分别检测到48和33个非多态性CNVs,其中分别有37和26个为非多态性genicCNVs。病例组内含非多态性CNVs和非多态性genic CNVs的样本比例均显著高于对照组（52.9%vs32.0%,P〈0.05;49.0%vs26.6%,P〈0.05）,其中非多态性genicCNVs导致颅部神经管畸形发生风险增加2.644倍（OR=2.644）。结论全基因组CNVs研究的证据表明,基因CNVs是颅部神经管缺陷的危险因素。

关键词：微阵列比较基因组杂交颅部神经管畸形基因组拷贝数变异

以矮小为主诉的PORCN致病变异引起的局灶性真皮发育不良1例

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中华实用儿科临床杂志 2019年第17期34卷 1352-1354页

作者：吴迪胡旭昀李晓侨魏丽亚苏畅陈佳佳秦淼巩纯秀沈亦平国家儿童医学中心首都医科大学附属北京儿童医院内分泌遗传代谢科100045 国家儿童医学中心首都医科大学附属北京儿童医院北京市儿科研究所出生缺陷遗传学研究北京市重点实验室遗传与出生缺陷防治中心儿科重大疾病研究教育部重点实验室100045 上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心遗传科分子诊断实验室 200127 广西壮族自治区妇幼保健院遗传代谢中心实验室南宁530003 哈佛医学院波士顿儿童医院遗传及基因组系 Boston MA 02115

对2017年11月首都医科大学附属北京儿童医院诊治的1例以矮小为主诉的多发畸形患儿的临床表型及基因变异特征进行分析。总结患儿的临床资料,并采用全外显子组捕获测序,结合Sanger测序技术及家系验证,最终对变异进行致病性分析。患儿为10... 详细信息

对2017年11月首都医科大学附属北京儿童医院诊治的1例以矮小为主诉的多发畸形患儿的临床表型及基因变异特征进行分析。总结患儿的临床资料,并采用全外显子组捕获测序,结合Sanger测序技术及家系验证,最终对变异进行致病性分析。患儿为10岁1个月女童,以矮小为主诉就诊。伴皮肤、骨骼等多发畸形。二代测序及家系验证显示患儿携带PORCN基因上的1个杂合变异:c.49_80delTGTCTCCTGCCTACTGCCCAGCAGG-GCCTTGA(p.C17fs*84)。搜索文献及数据库无该变异的报道,确诊为局灶性真皮发育不良(FDH)。FDH是一种多系统出生缺陷,除典型的皮肤损害、骨骼畸形外,还可引起矮小,临床需引起重视。

关键词：身材矮小局灶性真皮发育不良 PORCN基因全外显子测序新发变异

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身材矮小合并短指(趾)畸形3例家系的基因突变与表型分析并文献复习

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首都医科大学学报 2018年第6期39卷 937-944页

作者：胡旭昀吴迪李孟婷陈佳佳李晓侨苏畅陈少科沈亦平巩纯秀国家儿童医学中心首都医科大学附属北京儿童医院-北京市儿科研究所医学遗传中心儿科重大疾病研究教育部重点实验室出生缺陷遗传学研究北京市重点实验室北京100045 国家儿童医学中心首都医科大学附属北京儿童医院内分泌遗传代谢科儿科重大疾病研究教育部重点实验室出生缺陷遗传学研究北京市重点实验室北京100045 广西壮族自治区妇幼保健院遗传代谢中心实验室南宁530003 上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心医学遗传科(分子诊断实验室) 上海200127 哈佛医学院波士顿儿童医院遗传科美国波士顿02115

目的研究3例身材矮小合并短指(趾)畸形中国家系中患者的临床表型和基因突变谱。方法利用二代测序技术对来自首都医科大学附属北京儿童医院的3例临床诊断为身材矮小合并短指(趾)畸形的患者及其父母进行分子诊断。结果在家系1中鉴定出IHH... 详细信息

目的研究3例身材矮小合并短指(趾)畸形中国家系中患者的临床表型和基因突变谱。方法利用二代测序技术对来自首都医科大学附属北京儿童医院的3例临床诊断为身材矮小合并短指(趾)畸形的患者及其父母进行分子诊断。结果在家系1中鉴定出IHH基因突变(c. 283_285delGAG/p. E95del),在家系2中鉴定出ROR2基因突变(c. 2625dupC/p. T876fs*20),在家系3中鉴定出PTHLH基因突变(c. 413delA/p. K138fs*11),故各家系分别诊断为短指(趾)畸形A1型、短指(趾)畸形B1型和短指(趾)畸形E2型。对患儿进行生长激素治疗后身高改善明显(+0. 99 SD、+0. 64 SD及+2. 69 SD)。结论身材矮小合并短指(趾)畸形有较大的遗传异质性,二代测序技术可以有效地对短指(趾)畸形患者进行分子确诊。本研究分别报道了ROR2基因和PTHLH基因的两个新发变异,并在中国人群中鉴定出一个以往报道过的IHH基因热点突变,同时3例患儿生长激素治疗效果显著。

关键词：身材矮小短指(趾)畸形基因诊断二代测序生长激素治疗

一例Adams-Oliver综合征2型患儿的DOCK6基因变异分析

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中华医学遗传学杂志 2019年第4期36卷 348-351页

作者：张开慧高在芬金瑞峰律玉强高敏盖中涛刘毅山东大学齐鲁儿童医院儿研所济南250022 山东大学齐鲁儿童医院视频脑电图室济南250022 山东大学齐鲁儿童医院神经内科济南250022

目的对1例惊厥发作、临床诊断为难治性癫痫的患儿进行DOCK6基因变异分析,明确其遗传学病因。方法应用染色体微阵列分析和新一代测序技术,对该家系进行分子遗传学分析。结果测序结果显示患儿DOCK6基因(NM_020812.3)存在c.188C>T(***63Gln... 详细信息

目的对1例惊厥发作、临床诊断为难治性癫痫的患儿进行DOCK6基因变异分析,明确其遗传学病因。方法应用染色体微阵列分析和新一代测序技术,对该家系进行分子遗传学分析。结果测序结果显示患儿DOCK6基因(NM_020812.3)存在c.188C>T(***63Gln)和c.5374C>T(***1792Lys)复合杂合变异,患儿父亲携带c.5374C>T杂合变异,母亲携带c.188C>T杂合变异,表明患儿的2个变异分别来自母亲和父亲,均为未报道过的新变异。两个位点在多个物种中均高度保守,按照美国医学遗传学学会指南,c.5374C>T变异为疑似致病变异,c.188C>T变异为临床意义未明。结论DOCK6基因c.188C>T(***63Gln)和c.5374C>T(***1792Lys)复合杂合变异可能为患儿的致病原因,新变异的检出丰富了DOCK6基因突变谱。

关键词： Adams-Oliver综合征 DOCK6基因下一代测序

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黑色素瘤的生物标志物:从基因组学到表观遗传学

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协和医学杂志 2018年第1期9卷 60-68页

作者：吴海竞付思祺李倩文张慧明陆前进郭重中南大学湘雅二医院皮肤科湖南省表观遗传重点实验室长沙410011 哈佛大学布莱根妇女医院皮肤病理科波士顿美国02115 哈佛大学布莱根妇女医院病理科波士顿美国02115

黑色素瘤是一种发病率极高、极难治愈的皮肤恶性肿瘤,其中转移性黑色素瘤的5年生存率几乎为零。虽然化疗和免疫疗法(如抗PD-1/PD-L1单克隆抗体生物制剂)发展迅速,药物抵抗的高发率仍是治愈率低的主要问题。因此,目前研究热点逐渐转移至... 详细信息

黑色素瘤是一种发病率极高、极难治愈的皮肤恶性肿瘤,其中转移性黑色素瘤的5年生存率几乎为零。虽然化疗和免疫疗法(如抗PD-1/PD-L1单克隆抗体生物制剂)发展迅速,药物抵抗的高发率仍是治愈率低的主要问题。因此,目前研究热点逐渐转移至"运用生物标志物进行早期辅助诊断和药物反应预测"。随着检测技术的日新月异,很多新型生物标志物被发现,甚至已作为治疗靶点。本文从基因水平和表观遗传学水平总结黑色素瘤的生物标志物研究进展,并讨论其对疾病诊断、发展和治疗反应的预测价值,为寻找潜在治疗靶点提供新的思路。

关键词：黑色素瘤 PD-1 5-羟甲基化胞嘧啶微小RNA 长链非编码RNA

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超声心动图诊断儿童威廉斯综合征的应用价值

中国超声医学杂志 2017年第4期33卷 362-364页

作者：朱旭计晓娟余更生吴春白永虹程真莉黄红重庆医科大学附属儿童医院心内科(心脏彩超室)儿童发育疾病研究教育部重点实验室儿科学重庆市重点实验室儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地重庆医科大学附属儿童医院心胸外科

目的威廉斯综合征(WS)常合并心血管异常,探讨超声心动图在临床快速筛查诊断此病的应用价值。方法选取我院超声心动图异常表现(如主动脉瓣上狭窄、肺动脉狭窄)患儿,结合美国儿科学会WS临床诊断评分法,筛出12例疑诊WS患儿,行相关基因检测... 详细信息

目的威廉斯综合征(WS)常合并心血管异常,探讨超声心动图在临床快速筛查诊断此病的应用价值。方法选取我院超声心动图异常表现(如主动脉瓣上狭窄、肺动脉狭窄)患儿,结合美国儿科学会WS临床诊断评分法,筛出12例疑诊WS患儿,行相关基因检测,同时部分患儿接受CT血管成像对比,评价超声心动图在WS诊断中的应用价值。结果12例疑诊患儿中9例有小精灵面容,超声心动图发现主动脉瓣上狭窄最常见,占92%,其次为肺动脉狭窄占75%,合并房间隔缺损7例(7/12),占58%,室间隔缺损4例(4/12),占33%,主动脉缩窄2例(2/12),占17%。本组9例(9/12)美国儿科学会评分≥10分者基因检测存在WS相关基因微缺失。结论超声心动图特异度异常结合小精灵面容有利于提高筛查阳性率,可以较快速、准确诊断WS。

关键词：超声心动图威廉斯综合征儿科学美国儿科学会评分法应用价值

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全外显子测序对两例低磷酸酶症遗传病因研究

中华内分泌代谢杂志 2022年第11期38卷 950-956页

作者：吴枫瑶张海洋宋怀东赵双霞上海交通大学医学院附属第九人民医院分子诊断科中心实验室200001

目的对2例低磷酸酶症(hypophosphatasia,HPP)患者及其家系进行临床分析及基因变异检测,以探讨HPP的致病机制,加强我们对HPP的诊治经验。方法收集2例HPP患者及其家属外周血提取基因组DNA,采用全外显子组测序进行致病基因检测,并通过Sange... 详细信息

目的对2例低磷酸酶症(hypophosphatasia,HPP)患者及其家系进行临床分析及基因变异检测,以探讨HPP的致病机制,加强我们对HPP的诊治经验。方法收集2例HPP患者及其家属外周血提取基因组DNA,采用全外显子组测序进行致病基因检测,并通过Sanger测序和家系验证确认其遗传方式。利用生物信息学软件对变异位点进行功能分析。结果先证者1临床表现为发育迟滞、漏斗胸和乳牙过早脱落等临床表现,血清碱性磷酸酶水平略低于正常值,临床高度怀疑HPP进行基因检测,结果发现先证者1的碱性磷酸酶基因ALPL上带有复合杂合变异(c.1120G>A和c.1334C>G),分别遗传自父母,符合常染色体隐性遗传;且两种错义变异经多种生物信息学预测均为有害,美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)分级为疑似致病性;综合以上结果先证者1被诊断为儿童型HPP。先证者2临床表现为恒牙缺失3颗而无骨折史以及其他骨骼异常,血清碱性磷酸酶水平明显低于正常值范围,基因检测发现该患者携带c.1190-3C>G的单杂合变异,遗传情况不明,ACMG指南初步判定为临床意义未明变异;综合以上结果先证者2被诊断为牙齿型HPP。以上三种变异均未见报道,认为是新发变异。结论本研究进一步证实HPP是一种与ALPL变异相关的疾病。其中变异c.1120G>A和c.1334C>G分别位于组织非特异性碱性磷酸酶的重要功能域:同型二聚体结合区和冠状区,影响该酶的功能;而c.1190-3C>G可能通过影响基因的剪切,影响碱性磷酸酶的活性。

关键词：低磷酸酶症碱性磷酸酶基因ALPL 基因变异组织非特异性碱性磷酸酶

结构性拷贝数增加的解读标准:来自美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)和临床基因组资源中心(ClinGen)的建议

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中华医学遗传学杂志 2022年第1期39卷 1-10页

作者：陈晓丽上官少方谢华刘浩然刘维强安宇沈亦平首都儿科研究所遗传研究室北京100020 广州医科大学附属第三医院产科重大疾病重点实验室广州510150 复旦大学人类表型组研究院上海200433 广西妇幼保健院遗传代谢中心实验室南宁530005 上海儿童医学中心医学遗传科上海200127 波士顿儿童医院遗传及基因组部美国波士顿MA 02115

基因组拷贝数变异(copy number variants,CNVs)是人类遗传病的重要致病原因,也是儿科神经发育障碍和多种先天性畸形、产前胎儿超声异常等疾病的必检项目。尽管CNVs的检测技术日趋成熟,但其临床意义的解读却仍不够规范。2020年,美国医学... 详细信息

基因组拷贝数变异(copy number variants,CNVs)是人类遗传病的重要致病原因,也是儿科神经发育障碍和多种先天性畸形、产前胎儿超声异常等疾病的必检项目。尽管CNVs的检测技术日趋成熟,但其临床意义的解读却仍不够规范。2020年,美国医学遗传学与基因组学学会(American College of Medical Genetics and Genomics,ACMG)和临床基因组资源中心(Clinical Genome Resource,ClinGen)基于循证原则,采用定量计分,就结构性(constitutional)基因组CNVs的致病性评估和临床报告制定了推荐指南。本文对该指南中涉及拷贝数增加的分析要点进行了详细的解读,并利用6个不同类型的案例来展示如何正确使用打分系统,以鼓励临床诊断实验室根据这一专业标准对检测出的基因组变异开展解读、报告,以期提升遗传诊断报告中拷贝数增加临床评估的正确性和一致性。

关键词：结构性拷贝数增加解读标准美国医学遗传学和基因组学学会临床基因组资源中心