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精准医疗时代的RP研究：发现与转化

中华实验眼科杂志 2016年第1期34卷 5-10页

作者： Yang Jing Xiaowu Gai Eric Pierce 哈佛大学医学院马萨诸塞州眼耳医院眼基因组研究所美国波士顿MA02114 南加州大学Keek医学院洛杉矶儿童医院个性化医疗中心美国洛杉矶CA90027

视网膜色素上皮变性（RP）包括多种遗传性视网膜变性疾病，这种变性是由一系列不同的基因突变造成的，其临床表现和严重程度具有高度异质性。在过去25年来的研究中，半数以上的RP病例的致病基因已经确定，预测剩余的致病基因绝大多数将... 详细信息

视网膜色素上皮变性（RP）包括多种遗传性视网膜变性疾病，这种变性是由一系列不同的基因突变造成的，其临床表现和严重程度具有高度异质性。在过去25年来的研究中，半数以上的RP病例的致病基因已经确定，预测剩余的致病基因绝大多数将会在2020年以前得到鉴定。RP基因诊断和治疗研究进程的快速进展基于DNA测序技术及其相关分析技术的飞速发展。近期的2种新技术的开发和应用为RP的研究开辟了新的前景，包括诱导多能干细胞研究和规律间隔成簇短回文重复序列（CRISPR）／CRISPR相关核酸酶-9（Cas-9）介导的基因组编辑技术，使得RP致病基因的鉴定结果取得了长足的进步，这种新发现具有转化成RP个体化精准治疗策略的潜力。

关键词：视网膜色素上皮变性/遗传学个性化医疗/趋势诱导多能干细胞/移植规律间隔成簇短回文重复序列/遗传学

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脑膜炎大肠杆菌K1株ppk1基因致病机制初探

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微生物学通报 2012年第2期39卷 219-225页

作者：彭亮赵铁罗文英付美芹曹虹黄胜和南方医科大学公共卫生与热带医学学院微生物学系广东广州510515 美国南加州大学洛杉矶儿童医院美国洛杉矶90027

【目的】构建脑膜炎大肠杆菌K1(Escherichia coli,*** K1)株E44的聚磷酸盐激酶1(Polyphosphate kinase 1,PPK1)基因敲除株,并对其生物学功能进行初步研究,为明确ppk1基因在*** K1株致脑膜炎机制中的作用奠定基础。【方法】利用自杀质粒p... 详细信息

【目的】构建脑膜炎大肠杆菌K1(Escherichia coli,*** K1)株E44的聚磷酸盐激酶1(Polyphosphate kinase 1,PPK1)基因敲除株,并对其生物学功能进行初步研究,为明确ppk1基因在*** K1株致脑膜炎机制中的作用奠定基础。【方法】利用自杀质粒pCVD442及基因同源重组技术敲除*** K1株E44中的ppk1基因,构建ppk1缺失突变株Δppk1;体外比较野生株和突变株在低营养及氧化压力情况下的生存能力;考察二者对人脑微血管内皮细胞(Human brain microvascular endothelial cells,HBMEC)的黏附能力;通过测定乳酸脱氢酶(Lactic dehydrogenase,LDH)释放活性,比较野生株和突变株对HBMEC的损伤效应。【结果】PCR及序列分析证实,突变株缺失全长ppk1基因。与野生株E44相比,ppk1突变株Δppk1在低营养环境中和氧化刺激条件下的生存能力明显降低。相对于E44,Δppk1对HBMEC的黏附能力减弱。与HBMEC孵育后,突变株孵育组HBMEC的LDH释放活性明显低于野生株孵育组。【结论】ppk1对*** K1株E44在低营养环境中的生存、抵抗氧化压力,以及黏附HBMEC和对细胞的毒性损伤有重要作用。

关键词：聚磷酸盐激酶1 大肠杆菌K1株脑膜炎突变株

鼠李糖乳杆菌培养上清液通过抑制NF-κB通路预防大肠杆菌性脑膜炎

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南方医科大学学报 2017年第1期37卷 24-29页

作者：曾庆何肖龙肖汉森杜蕾李雨静陈乐程田慧文黄胜和曹虹南方医科大学公共卫生学院//广东省热带病研究重点实验室微生物学系广东广州510515 南方医科大学第一临床医学院广东广州510515 南加州大学洛杉矶儿童医院saban研究所美国洛杉矶90027

目的体外探讨鼠李糖乳杆菌上清液(LGG-CM)能否通过抑制NF-κB通路来阻断大肠杆菌K1(*** K1)株引起的细菌性脑膜炎。方法用人脑微血管内皮细胞(HBMEC)构建体外血脑屏障模型;采用免疫印迹研究LGG-CM能否抑制*** K1激活NF-κB通路;通过侵... 详细信息

目的体外探讨鼠李糖乳杆菌上清液(LGG-CM)能否通过抑制NF-κB通路来阻断大肠杆菌K1(*** K1)株引起的细菌性脑膜炎。方法用人脑微血管内皮细胞(HBMEC)构建体外血脑屏障模型;采用免疫印迹研究LGG-CM能否抑制*** K1激活NF-κB通路;通过侵袭实验和中性粒细胞迁移实验,研究LGG-CM能否抑制细菌侵袭和中性粒细胞迁移;通过免疫印迹研究黏附分子CD44和紧密连接蛋白ZO-1的表达;免疫荧光检测ZO-1蛋白的细胞内分布;用Transwell建立体外血脑屏障模型,通过跨细胞内皮电阻(TEER)值和细菌迁移实验评价LGG-CM对细胞屏障完整性的保护作用。结果免疫印迹结果表明LGGCM能抑制*** K1激活NF-κB通路,藉此抑制*** K1的侵袭和中性粒细胞迁移。同时,LGG-CM可抑制*** K1上调CD44蛋白和下调紧密连接蛋白ZO-1。此外,LGG-CM能够明显减缓TEER值的降低和抑制*** K1穿越体外血脑屏障。结论体外实验表明,LGG-CM能够通过抑制NF-κB通路激活、阻断*** K1侵袭和中性粒细胞迁移及维护血脑屏障完整性来预防*** K1引起的细菌性脑炎。

关键词：鼠李糖乳杆菌上清液脑膜炎人脑血管内皮细胞 E. coli K1 E. coli K1

质粒pU3R-ⅢhGH的构建及在体外转录激活研究中的应用

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北京医科大学学报 1993年第5期25卷 362-362,365页

作者：孙桂香 H Wu J S Holcenberg 北京医科大学第一医院儿科血液组美国南加州大学医学院洛杉矶儿童医院

TPA诱导HTLV-1、HIV-1等病毒基因在体外转录激活研究的基本模式是用TPA激活pU 3 R-ⅢCAT等转染的靶细胞,并检测报告基因CAT的表达水平,以了解目的基因的转录激活情况。CAT(氯霉素乙酰转移酶)是个好的报告基因,但hGH(人类生长激素)更具优... 详细信息

TPA诱导HTLV-1、HIV-1等病毒基因在体外转录激活研究的基本模式是用TPA激活pU 3 R-ⅢCAT等转染的靶细胞,并检测报告基因CAT的表达水平,以了解目的基因的转录激活情况。CAT(氯霉素乙酰转移酶)是个好的报告基因,但hGH(人类生长激素)更具优点,为此,本文报告新质粒pU 3 R-ⅢhGH的构建及应用。

关键词：质粒构建转录激活转染靶细胞

Mfsd2a维持血——脑屏障功能的研究进展

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Mfsd2a维持血——脑屏障功能的研究进展

主要促进调解超家族蛋白2A维持血脑屏障功能的研究进展

第七届中国临床微生物学大会暨微生物学与免疫学论坛

作者：王世富王素兰张乐海任倩盖中涛黄胜和山东大学齐鲁儿童医院儿童实验诊断中心美国南加州大学洛杉矶儿童医院saban研究所

主要促进调解超家族蛋白2A（Major facilitator supeffamily domain-containing protein 2a,Mfsd2a）是目前为止第一个确定的可以抑制脑微血管内皮细胞跨膜胞吞转运的分子,同时Mfsd2a亦被证实是DHA（二十二碳六烯酸）进入血——脑屏障... 详细信息

主要促进调解超家族蛋白2A（Major facilitator supeffamily domain-containing protein 2a,Mfsd2a）是目前为止第一个确定的可以抑制脑微血管内皮细胞跨膜胞吞转运的分子,同时Mfsd2a亦被证实是DHA（二十二碳六烯酸）进入血——脑屏障的主要受体,DHA是一种omega-3长链多不饱和脂肪酸（LCPUFA）对大脑发育和认知功能正常至关重要,在大脑中的含量最为丰富,因为对大脑有益而被称为"脑黄金",Mfsd2a被剔除的小鼠表现为脑中DHA水平降低、神经元数量减少、脑的大小和功能均降低。血——脑屏障是一个调节中枢神经系统内环境的细胞屏障,在为脑功能维持必要环境中起至关重要的作用,但却同时阻碍了以穿透血——脑屏障为方向的研究和治疗药物的研发。目前对Mfsd2a维持血——脑屏障功能的研究才刚刚起步,Mfsd2a在临床神经系统的疾病（包括感染、脑肿瘤、阿尔茨海默氏症等神经退行性疾病）的致病机制、实验室诊断、临床治疗和预后监测等方面还都是空白,国内亦无相关研究的报道,近期Nature发表了两篇论文报告了Mfsd2a在血——脑屏障功能的研究,本文将主要对Mfsd2a维持血——脑屏障功能的研究进展做一综述,以探讨Mfsd2a在神经系统疾病的研究和临床应用价值。

关键词： Mfbd2a 血——脑屏障功能

来源： cnki会议评论

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国际神经病学神经外科学杂志 2018年第2期45卷 198-202页

作者：陈萌萌王素兰黄胜和王世富山东大学齐鲁儿童医院儿童实验诊断中心山东省济南市250022 美国南加州大学洛杉矶儿童医院saban研究所美国加利福尼亚州90027

一直以来作为大脑中的含量最为丰富"脑黄金"——二十二碳六烯酸(DHA)是如何进入大脑发挥作用的是个未解之谜,主要促进调解超家族蛋白2A的发现被证实是首个确定的可以抑制脑微血管内皮细胞跨膜胞吞转运的分子,同时也是DHA进入血脑屏障的... 详细信息

一直以来作为大脑中的含量最为丰富"脑黄金"——二十二碳六烯酸(DHA)是如何进入大脑发挥作用的是个未解之谜,主要促进调解超家族蛋白2A的发现被证实是首个确定的可以抑制脑微血管内皮细胞跨膜胞吞转运的分子,同时也是DHA进入血脑屏障的主要受体,对该分子如何维持血脑屏障功能的深入研究,将对临床神经系统疾病的致病机制、诊断、临床治疗和预后监测等方面具有重要意义。

关键词：主要促进调解超家族蛋白2A 血脑屏障功能

大肠杆菌脑微血管内皮细胞侵袭基因ibeB的编码产物为外膜蛋白前体

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中国生物化学与分子生物学报 2004年第4期20卷 497-501页

作者：赵伟东陈誉华黄胜和中国医科大学发育生物学研究室卫生部细胞生物学重点实验室沈阳110001 美国南加州大学医学院洛杉矶儿童医院洛杉矶ca90027

为进一步探讨大肠杆菌脑微血管内皮细胞侵袭基因ibeB的生物学特性 ,将ibeB基因克隆到pET2 8a(+)载体 ,以E .coliBL2 1 (DE3)为宿主菌 ,经IPTG诱导后 ,通过Ni2 + NTA树脂提纯IbeB蛋白 .SDS PAGE确定纯化蛋白的分子量 ;应用无蛋白酶的体... 详细信息

为进一步探讨大肠杆菌脑微血管内皮细胞侵袭基因ibeB的生物学特性 ,将ibeB基因克隆到pET2 8a(+)载体 ,以E .coliBL2 1 (DE3)为宿主菌 ,经IPTG诱导后 ,通过Ni2 + NTA树脂提纯IbeB蛋白 .SDS PAGE确定纯化蛋白的分子量 ;应用无蛋白酶的体外转录和翻译系统进一步鉴定ibeB基因表达蛋白的分子量 ;通过 [3 5S]Met标记的体内T7表达体系并结合膜蛋白分离技术定位IbeB蛋白在细菌中的亚细胞分布 ;利用细菌侵袭实验分析IbeB蛋白抗体对E .coliK1侵袭人脑微血管内皮细胞的封闭作用 .结果发现 ,ibeB基因的重组蛋白表达纯化产物呈现出 5 0kD和 34kD两种分子量大小 ,5 0kD存在于表达细菌的可溶性部分 ,而 34kD则存在于包涵体中 ;体外翻译实验也显示出较弱的 5 0kD和较浓的 34kD两个蛋白带 ;体内T7表达体系实验显示 34kD的IbeB成熟蛋白定位于E .coli的外膜 ;抗 34kDIbeB蛋白抗体能封闭E .coli对人脑微血管内皮细胞的侵袭 .这些结果提示 ,大肠杆菌脑微血管内皮细胞侵袭基因ibeB的编码产物为 5 0kD的外膜蛋白前体 ,该前体可通过分子内剪接形成成熟的

关键词：大肠杆菌 ibeB基因脑膜炎血脑屏障

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小儿急慢性胰腺炎的研究进展

发育医学电子杂志 2020年第1期8卷 92-96页

作者：席栋郑玉花美国南加州大学医学院附属洛杉矶儿童医院消化肝脏和营养内科

胰腺炎是基于病史、医师检查、实验室检查和影像学检查相结合的综合临床诊断,其分为急性胰腺炎、急性复发性胰腺炎和慢性胰腺炎。报告显示,小儿急性胰腺炎的发病率为每年(3~13例)/10万人,慢性胰腺炎的发病率也在逐年升高,部分原因在于... 详细信息

胰腺炎是基于病史、医师检查、实验室检查和影像学检查相结合的综合临床诊断,其分为急性胰腺炎、急性复发性胰腺炎和慢性胰腺炎。报告显示,小儿急性胰腺炎的发病率为每年(3~13例)/10万人,慢性胰腺炎的发病率也在逐年升高,部分原因在于人们对疾病的认知加强及有了更好的诊断工具[1]。现对小儿急慢性胰腺炎的最新认知、诊断和治疗进行综述。1急性胰腺炎1.1定义急性胰腺炎定义为胰腺的突发炎症,过程可逆,其特征是炎性浸润、间质水肿及不同程度的坏死。有典型腹痛的突然发作,淀粉酶和/或脂肪酶升高,影像学符合急性胰腺炎诊断。

关键词：慢性胰腺炎间质水肿炎性浸润急性胰腺炎影像学检查诊断工具临床诊断

CD44在新生隐球菌体外感染血脑屏障中对单核细胞迁移的影响

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南方医科大学学报 2015年第4期35卷 468-473页

作者：张立科邱嘉文梁晓路黄宝怡李妍杜蕾龙敏罗军黄胜和曹虹南方医科大学公共卫生与热带医学学院//广东省热带病研究重点实验室微生物学系广东广州510515 南方医科大学第一临床医学院广东广州510515 美国南加州大学洛杉矶儿童医院洛杉矶90027

目的：新生隐球菌（Cryptococcus neoformans, Cn）荚膜主要毒力因子透明质酸由CPS1基因编码，能与宿主细胞受体CD44结合介导真菌侵袭。本文目的明确CD44分子在Cn体外感染血脑屏障模型中对单核细胞黏附人脑微血管内皮细胞（HBMEC）并迁... 详细信息

目的：新生隐球菌（Cryptococcus neoformans, Cn）荚膜主要毒力因子透明质酸由CPS1基因编码，能与宿主细胞受体CD44结合介导真菌侵袭。本文目的明确CD44分子在Cn体外感染血脑屏障模型中对单核细胞黏附人脑微血管内皮细胞（HBMEC）并迁移穿越血脑屏障的影响。方法用单层HBMEC铺趋化小槽构建体外血脑屏障模型，利用Cn野生株B4500FO2、CPS1基因缺失株TYCC645#32和CPS1基因回补株PCIP，分别感染模型中的HBMEC，然后在上槽液中加入人白血病单核细胞（THP-1），计数从上槽液中迁移到下槽液中的单核细胞数量，观察Cn感染与单核细胞迁移时间和剂量关系；用抗CD44单克隆抗体和CD44抑制剂Bikunin分别作用于模型中单层HBMEC，通过趋化实验检查抗CD44单克隆抗体和Bikunin对Cn感染模型中单核细胞迁移的抑制效应。结果黏附和趋化实验结果显示，Cn感染HBMEC后，相比PBS对照组，THP-1黏附率和趋化效应均明显增加（P〈0.01），且黏附率和迁移率随Cn感染量和感染时间的增加而显著上升（P〈0.05）。通过抗CD44单克隆抗体和CD44阻断剂Bikunin分别作用于Cn感染后的HBMEC，结果发现THP-1黏附率和迁移率均显著降低（P〈0.01），且在一定范围内分别随抗体（0-1μg）和抑制剂（0-20 nmol/L）剂量的增加而减低。不同Cn菌株荚膜透明质酸的表达差异对THP-1细胞黏附和迁移有一定影响：与野生株相比，TYCC645#32感染组的THP-1黏附率和迁移率均明显降低（P〈0.01，P〈0.05），而回补株PCIP的THP-1黏附率和迁移率有所增加。结论体外血脑屏障模型中人脑微血管细胞表达CD44分子可能对单核细胞黏附内皮细胞和迁移通过血脑屏障起重要作用；荚膜透明质酸能介导Cn诱导的单核细胞黏附和迁移。

关键词：新生隐球菌 CD44 单核细胞血脑屏障迁移