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全反式维甲酸调控K562细胞红系分化的表观遗传机制

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中国生物化学与分子生物学报 2024年第10期 1441-1452页

作者：刘春亚贾炳豪唐琴孙元田任立成海南医科大学基础医学与生命科学学院热带转化医学教育部重点实验室生物学教研室

全反式维甲酸（ATRA）是早幼粒细胞分化的有效诱导剂，其对红系分化过程的作用尚不完全清楚。为研究ATRA在红系分化进程中的作用及其表观遗传调控机制，本文以诱导白血病细胞K562向红系分化为模型，对ATRA干扰红系分化过程的调控机制进... 详细信息

全反式维甲酸（ATRA）是早幼粒细胞分化的有效诱导剂，其对红系分化过程的作用尚不完全清楚。为研究ATRA在红系分化进程中的作用及其表观遗传调控机制，本文以诱导白血病细胞K562向红系分化为模型，对ATRA干扰红系分化过程的调控机制进行研究。首先利用血红素（hemin）诱导K562细胞向红系分化；流式细胞术结果显示，ATRA影响细胞向红系分化过程中的谱系变化，阻滞细胞分化进程；ATRA处理分化中的细胞后，红系分化相关基因表达水平降低；而通过3C、FAIRE和ChIP技术对其中的表观遗传机制进行探究发现，ATRA处理细胞后，β-珠蛋白家族基因座位内的染色质可及性降低，LCR与其靶基因启动子之间的相互作用频率降低；而基因座位染色质可及性降低导致了红系相关转录因子GATA1、LDB1、LMO2和TAL1在LCR及珠蛋白家族基因座位的启动子区的富集频率降低。上述结果表明，ATRA处理分化中的细胞导致红系分化相关基因的染色质可及性降低，更加封闭的染色质结构阻碍了LCR招募转录因子与基因启动子区的结合，进而抑制β-珠蛋白家族基因表达，这种动态的变化过程阐明了ATRA调控红系分化的表观遗传机制。

关键词：全反式维甲酸红系分化染色质构象捕获染色质免疫沉淀基因表达调控

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原位冷冻电镜技术和可视蛋白质组学前沿

生物化学与生物物理进展 2024年

作者：李宽莹王闻雪朱赟薛亮孙飞中国科学院生物物理研究所生物大分子国家重点实验室中国科学院广州生物医药与健康研究院

近年来，随着原位冷冻电镜技术和人工智能技术的不断发展，结构生物学的研究模式发生了重大转变。结构解析不再局限于分离提纯的单一生物大分子，而是在细胞甚至组织内原位直接解析生物大分子的高分辨率结构，并对亚细胞区域整体分子景... 详细信息

近年来，随着原位冷冻电镜技术和人工智能技术的不断发展，结构生物学的研究模式发生了重大转变。结构解析不再局限于分离提纯的单一生物大分子，而是在细胞甚至组织内原位直接解析生物大分子的高分辨率结构，并对亚细胞区域整体分子景观进行结构探索，从而更深刻地理解细胞与组织内生命活动的分子机制。通过展示细胞内不同蛋白质复合物的精细原位结构，可以进一步生成蛋白质组的可视化定量空间分子结构功能图谱，即可视蛋白质组学。以原位冷冻电镜技术为代表的新技术能够在空间水平阐明细胞内蛋白质组的三维相互作用网络，促进从整体上系统性地理解细胞内生物大分子结构功能与互作机制。为推动中国原位冷冻电镜技术和可视蛋白质组学的发展，本文总结了其研究模式和最新前沿进展，结合具体实例展示了新概念与新技术的先进性，并对发展前景进行了展望。

关键词：结构生物学细胞生物学系统生物学冷冻电镜冷冻电子断层成像可视蛋白质组学子断层结构分析冷冻光电关联人工智能

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2023年首创性小分子药物研究实例浅析

药学学报 2024年第3期59卷 493-502页

作者：王磊尤启冬中国药科大学江苏省药物分子设计与成药性优化重点实验室江苏南京210009 中国药科大学药学院药物化学系江苏南京210009

2023年是药物研发稳中求进的一年,小分子药物与生物药物的研发增长齐头并进。美国FDA药物评价和研究中心(CDER)在过去一年里共计批准了55款新药,相比2022年的37款新药获批数量提升明显,其中包括38款新分子实体、17款生物药物、5款基因... 详细信息

2023年是药物研发稳中求进的一年,小分子药物与生物药物的研发增长齐头并进。美国FDA药物评价和研究中心(CDER)在过去一年里共计批准了55款新药,相比2022年的37款新药获批数量提升明显,其中包括38款新分子实体、17款生物药物、5款基因疗法和2款细胞疗法。首创性(first-in-class)药物占比稳步增加,本年度获批13款小分子首创药物和7款生物首创药物,多数集中于肿瘤和罕见病领域。其中,多个首创性小分子药物具有突破性意义,例如首个神经激肽3(NK3)受体拮抗剂非唑奈坦(fezolinetant)、首个视黄酸受体(RIG-I)激动剂帕拉罗汀(palovarotene)、首个蛋白激酶B(AKT)抑制剂卡匹色替(capivasertib)、首个补体因子B抑制剂伊普可泮(iptacopan)等。首创性药物具有巨大的学术价值和商业价值,已成为当前学术界和工业界争相追寻的目标。然而,首创性药物不仅需要新靶标、新机制和新分子,更需要全面验证新靶标与疾病的因果性,研究新机制与药效之间的关联性,探索新分子与成药性之间的平衡关系,研发风险极大。本文通过浅析本年度3个首创性小分子药物的研发背景、研发过程和治疗应用,以期为更多的首创性药物提供研究思路与方法。

关键词：首创性药物新药创制小分子药物

喹啉类HDAC8选择性抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性研究

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药学学报 2024年第4期59卷 979-986页

作者：周易邵文晴杨新颖侯旭奔方浩山东第一医科大学附属省立医院药学部山东济南250021 山东大学药学院天然产物化学生物学教育部重点实验室山东济南250012

作为I亚族组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)成员,HDAC8是重要的抗肿瘤靶点。本研究基于课题组前期构建的HDAC8药效团模型,以喹啉作为母核,设计并合成了13个目标化合物,其中SDFZ-E2和SDFZ-E3具有较好的HDAC8抑制活性和亚型选... 详细信息

作为I亚族组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)成员,HDAC8是重要的抗肿瘤靶点。本研究基于课题组前期构建的HDAC8药效团模型,以喹啉作为母核,设计并合成了13个目标化合物,其中SDFZ-E2和SDFZ-E3具有较好的HDAC8抑制活性和亚型选择性;在细胞实验中,SDFZ-E2和SDFZ-E3表现出优于HDAC8选择性抑制剂PCI-34051的抗肿瘤细胞增殖活性;还通过分子对接和分子动力学模拟研究了SDFZ-E2与HDAC8的结合模式。该项工作是以喹啉为母核发展HDAC8选择性抑制剂的一次探索,相关活性化合物可以作为先导化合物进行进一步的结构改造。

关键词：喹啉衍生物组蛋白去乙酰化酶8抑制剂抗肿瘤活性药效团

高压液相层析和微量顺序测定法在人类血红蛋白变种结构分析中的应用

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中国科学:化学 1983年第4期 345-355页

作者：曾溢滔,黄淑帧,A. Reynolds ,H. Lam ,B. B. Webber ,J. B. Wilson ,T. H. J. Huisman 上海市儿童医院医学遗传研究室上海市儿童医院医学遗传研究室美国乔治亚医学院细胞和分子生物学系美国乔治亚医学院细胞和分子生物学系美国乔治亚医学院细胞和分子生物学系美国乔治亚医学院细胞和分子生物学系美国乔治亚医学院细胞和分子生物学系

本文报道在37个家系中所观察到的17种不同类型血红蛋白分析结果。所采用的方法是用高压液相层析(HPLC)来分离珠蛋白链的胰蛋白酶消化产物或肽的嗜热菌酶消化产物。HPLC具有快速分离及需用样品少的优点,而且层析谱的重复性好。对于小肽... 详细信息

本文报道在37个家系中所观察到的17种不同类型血红蛋白分析结果。所采用的方法是用高压液相层析(HPLC)来分离珠蛋白链的胰蛋白酶消化产物或肽的嗜热菌酶消化产物。HPLC具有快速分离及需用样品少的优点,而且层析谱的重复性好。对于小肽段或较大肽段的氨基酸顺序测定应用微量双偶合顺序测定技术是成功的。

关键词：液相层析氨基酸氨基羧酸血红蛋白胰蛋白酶家系家族亲缘关系嗜热菌变种结构分析分析(力学) 顺序分析人类测定法

紫苏磷脂酰乙醇胺结合蛋白基因家族成员PfFT3调控开花功能

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中国生物化学与分子生物学报 2024年第8期40卷 1173-1184页

作者：王其凤冯小燕李慧侯福朋郭曦陆俊杏胡建张涛植物环境适应生物学重庆市重点实验室重庆师范大学生命科学学院重庆401331

紫苏(Perilla frutescens)含有丰富的生物活性物质和营养成分,是严格的短日照植物。目前,对紫苏的研究主要集中在产量和脂肪酸积累等农艺性状,而对紫苏开花进程及花器官形成的研究较少,其分子调控机制尚不明确。FLOWERING LOUC T(FT)是... 详细信息

紫苏(Perilla frutescens)含有丰富的生物活性物质和营养成分,是严格的短日照植物。目前,对紫苏的研究主要集中在产量和脂肪酸积累等农艺性状,而对紫苏开花进程及花器官形成的研究较少,其分子调控机制尚不明确。FLOWERING LOUC T(FT)是目前公认的感知光周期的关键基因,在花转变中发挥重要作用。PfFT3是FT-like亚家族基因,其在植物开花调控的功能尚待揭示。本研究首先通过亚细胞定位证明PfFT3定位于细胞核和细胞质。之后构建植物表达载体pCAMBIAI1303-PfFT3,并通过农杆菌介导的花序浸染法转化野生型Col-0和突变体fd-2、fd-3和ft-10拟南芥,以此分别获得稳定遗传的纯合的过表达和回补转基因株系。结果分析表明,PfFT3的过表达能够显著促进拟南芥开花并且能够挽救突变体fd-2、fd-3和ft-10的晚花表型,进一步研究表明,外源PfFT3基因的表达促进下游内源开花基因AtSOC1、AtAP1、AtFUL和AtLFY的表达。综上所述,本研究阐明了PfFT3在促进开花过程的积极作用,为深入研究PfPEBP基因的功能及紫苏短日照早花优良种质培育奠定基础。

关键词：紫苏 FLOWERING LOUC PfFT3 开花

党参低聚糖通过抑制PI3K/AKT/HIF-1α通路改善胃癌前病变大鼠胃粘膜损伤

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中药药理与临床 2024年第3期40卷 49-59页

作者：闫巧崔方李文王子夏邵亚洲王燕萍郭艺娜余华侨胡芳弟兰州大学药学院功能有机分子化学国家重点实验室兰州730000 甘肃省党参产业技术工程研究中心兰州730000

目的:研究党参低聚糖对胃癌前病变(PLGC)大鼠胃黏膜损伤的改善作用及机制。方法:分析党参低聚糖对缺氧条件下胃黏膜上皮细胞(GES-1)和胃癌细胞(AGS)增殖活性,及对凋亡相关蛋白(BAX、BCL-2、Caspase-3)和磷酯酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/缺氧... 详细信息

目的:研究党参低聚糖对胃癌前病变(PLGC)大鼠胃黏膜损伤的改善作用及机制。方法:分析党参低聚糖对缺氧条件下胃黏膜上皮细胞(GES-1)和胃癌细胞(AGS)增殖活性,及对凋亡相关蛋白(BAX、BCL-2、Caspase-3)和磷酯酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/缺氧诱导因子1α信号通路(PI3K/AKT/HIF-1α)的影响。70只大鼠随机分为正常对照组、正常动物给予党参低聚糖0.6 g/kg组、模型对照组、维酶素0.27 g/kg组、党参低聚糖0.15、0.6 g/kg组。采用灌胃N-甲基-N’-硝基-N-亚硝基胍(MNNG)和40%乙醇并结合饥饱饮食的方法构建PLGC模型。分析党参低聚糖对PLGC大鼠胃组织病理变化、血清生化指标、凋亡相关蛋白(BAX、BCL-2、Caspase-3)和PI3K/AKT/HIF-1α通路的影响。同时通过LC/MS/MS代谢组学技术研究影响党参低聚糖改善PLGC的潜在生物标志物和代谢通路。结果:细胞实验显示,与空白对照组比较,缺氧对照组GES-1细胞的相对存活率显著降低(P蛋白表达显著下调,Caspase-3和HIF-1α蛋白表达明显上调(P细胞的相对存活率显著增加(P蛋白表达均显著上调,Caspase-3蛋白表达显著下调(P细胞的相对存活率显著增加(P蛋白表达均显著上调,Caspase-3和HIF-1α蛋白表达明显下调(P细胞的相对存活率显著降低(P蛋白表达均明显下调,Caspase-3蛋白表达明显上调(P实验显示,与正常对照组比较,模型对照组大鼠胃黏膜发生萎缩,肠上皮化生和不典型增生,血清胃蛋白酶原Ⅰ/胃蛋白酶原Ⅱ(PGⅠ/PGⅡ)比值和胃泌素-17(G-17)含量显著降低(P细胞介素-1β(IL-1β)、IL-6及肿瘤坏死因子(TNF-α)含量显著增加(P蛋白表达显著上调,Caspase-3蛋白表达显著下调(P蛋白表达显著下调,Caspase-3蛋白表达显著上调(P亚牛磺酸代谢。结论:党参低聚糖可改善正常胃粘膜细胞缺氧损伤和抑制胃癌细胞增殖,并通过抑制炎症、抗氧化、促进凋亡以及调节机体代谢紊乱改善PLGC大鼠胃黏膜损伤,其作用机制与抑制PI3K/AKT/HIF-1α信号通路的过度激活有关。

关键词：党参低聚糖胃癌前病变炎症氧化应激细胞凋亡磷酯酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/缺氧诱导因子1α信号通路代谢组学

脾内微量注射免疫法制备抗重组可溶性组织因子单克隆抗体

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复旦学报（医学版） 2006年第1期33卷 92-96页

作者：蔡旭彭卓醇孔德升郭泓珅白浩宋后燕马端复旦大学上海医学院生物化学与分子生物学系-分子医学教育部重点实验室上海200032

目的制备抗重组可溶性组织因子(r-sTF)单克隆抗体并建立检测组织因子(TF)含量的夹心ELISA法,以期为TF的深入研究及临床应用提供参考依据。方法取微量TF对Balb/c小鼠直接进行脾内注射免疫,分离小鼠脾细胞和鼠骨髓瘤细胞,融合后对杂交瘤... 详细信息

目的制备抗重组可溶性组织因子(r-sTF)单克隆抗体并建立检测组织因子(TF)含量的夹心ELISA法,以期为TF的深入研究及临床应用提供参考依据。方法取微量TF对Balb/c小鼠直接进行脾内注射免疫,分离小鼠脾细胞和鼠骨髓瘤细胞,融合后对杂交瘤细胞进行筛选克隆化培养;建立了3株稳定分泌TF单克隆抗体的杂交瘤细胞株,分别命名为1-C3、2-G9、3-H9;进而在小鼠体内诱生腹水,并用rprotein A亲合层析法纯化;经鉴定后用过碘酸钠法将辣根过氧化物酶标记于其中一株单抗上,建立夹心ELISA法测定正常人血浆中的TF含量。结果纯化的单抗用SDS-PAGE测定纯度,在Mr为150 000左右呈现一条带;Western blot测定显示1-C3、2-G9、3-H9分泌的单抗可特异地识别Mr为47 000的TF,经免疫球蛋白(Ig)类和亚类鉴定实验证实3株单抗均为IgG1;用夹心ELISA法检测正常人血浆中的TF含量为(130±80)pg/mL。结论用脾内微量注射法成功制备抗TF单克隆抗体及ELISA测定TF含量方法的建立,为TF的制备纯化和检测奠定了基础,也使TF的临床深入化研究成为可能。

关键词：重组可溶性组织因子免疫单克隆抗体

C端谷氨酰胺富含结构域调节TIAR的细胞内定位

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复旦学报（医学版） 2006年第2期33卷 229-232页

作者：谭理李平童畅朱运松复旦大学分子医学教育部重点实验室-上海医学院生物化学与分子生物学系上海200032

目的阐明核糖核酸(RNA)结合蛋白T细胞内抗原相关蛋白(TIAR)的结构域与细胞内定位之间的关系。方法细胞免疫荧光检测SMCC-7721细胞内源性TIAR的细胞内分布,亚克隆构建TIAR全长及缺失体的增强型绿色荧光蛋白(EGFP)表达质粒,脂质体法瞬时转... 详细信息

目的阐明核糖核酸(RNA)结合蛋白T细胞内抗原相关蛋白(TIAR)的结构域与细胞内定位之间的关系。方法细胞免疫荧光检测SMCC-7721细胞内源性TIAR的细胞内分布,亚克隆构建TIAR全长及缺失体的增强型绿色荧光蛋白(EGFP)表达质粒,脂质体法瞬时转染SMCC-7721细胞,在荧光显微镜下观察融合蛋白在细胞内的荧光分布情况,免疫印迹检测融合蛋白的表达情况。结果细胞免疫荧光结果显示在SMCC-7721细胞中TIAR主要浓集于细胞核,细胞浆也有少量弥散分布。酶切鉴定及测序结果显示TIAR全长及缺失体的pEGFP-C3重组表达质粒构建成功。EGFP-TIARFL(TIAR全长)主要分布于细胞核;而EGFP-TIARRRM123(TIAR的N端3个RNA结合结构域)弥散分布于整个细胞;EGFP-TIARQ-rich(TIAR的C端谷胺酰胺富含结构域)浓集于细胞核,但浓集程度要比TIARFL-EGFP弱。免疫印迹证实过表达的TIAR全长及缺失体的EGFP融合蛋白分子量大小符合预期。结论我们的结果提示C端谷氨酸富含结构域参与TIAR细胞内定位的调节。

关键词： T细胞内抗原相关蛋白细胞内定位增强型绿色荧光蛋白