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管花苷B抑制Aβ淀粉样纤维化并降低其细胞毒性的研究

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药学学报 2024年

作者：张迪张娟利文爱东王婧雯空军军医大学第一附属医院药剂科

本文旨在探讨管花苷B （tubuloside B， Tub B）对β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein， Aβ）纤维化的抑制作用及潜在作用机制。采用体外孵育Aβ1-42建立蛋白质淀粉样纤维化模型，利用硫黄素-T （thioflavin T， ThT）、刚果红（C... 详细信息

本文旨在探讨管花苷B （tubuloside B， Tub B）对β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein， Aβ）纤维化的抑制作用及潜在作用机制。采用体外孵育Aβ1-42建立蛋白质淀粉样纤维化模型，利用硫黄素-T （thioflavin T， ThT）、刚果红（Congo red， CR）、8-苯胺-1-萘磺酸（8-anilino-1-naphthalene sulfonic acid， ANS）染色和透射电子显微镜（transmission electron microscope， TEM）考察Tub B对Aβ1-42纤维形成的抑制作用; 圆二色谱（circular dichroism， CD）分析Tub B对Aβ1-42二级结构的影响; 3-（4，5-二甲基-2-噻唑）-2，5-二苯基溴化四氮唑噻唑蓝 [3-（4，5-dimethyl-2-thiazolyl）-2，5-diphenyl-2H-tetrazolium bromide， MTT] 和红细胞溶血实验研究Tub B对Aβ1-42诱导的细胞毒性的抑制作用; 2'，7'-二氯二氢荧光素二乙酸酯（2'，7'-dichlorofluorescin diacetate， DCFH-DA）染色检测Tub B对Aβ1-42诱导的细胞内活性氧（reactive oxygen species， ROS）含量的影响; 以及利用分子对接实验研究Tub B与Aβ1-42分子相互作用。结果显示， Tub B对Aβ1-42淀粉样纤维形成具有一定抑制作用，可降低Aβ1-42二级结构中α-螺旋结构向β-折叠结构的转化，减少疏水区域暴露，减弱Aβ1-42引起的细胞毒性和红细胞溶血性，降低细胞损伤。综上所述， Tub B能够抑制蛋白质淀粉样纤维形成，且这种抑制作用可能与其抗氧化活性及与蛋白质分子间的氢键和疏水作用力有关。本研究的动物实验经空军军医大学动物实验伦理委员会批准（批准号: 20190051）。

关键词：管花苷B 阿尔茨海默症 β-淀粉样蛋白纤维化抑制作用

吉马酮抑制JAK2/STAT3信号通路对食管癌细胞增殖、凋亡和侵袭的影响

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实用肿瘤杂志 2024年第3期39卷 228-235页

作者：马骏刘倩王孝彬空军军医大学第二附属医院/唐都医院胸腔外科陕西西安710038

目的探讨吉马酮抑制蛋白酪氨酸激酶2(Janus kinase 2,JAK2)/信号转导子与激活子3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)信号通路对食管癌细胞增殖、凋亡和侵袭的影响。方法甲基噻唑蓝(methyl thiazolyl tetrazolium,MTT)法检测不同浓度(0、10、20、40、80、160和320μmol/L)的吉马酮分别处理人食管癌细胞Eca109和KYSE450以及人食管上皮细胞Het-1A后的细胞存活率。将Eca109细胞分为对照组(常规培养)、吉马酮低剂量组(40μmol/L吉马酮干预24 h)、吉马酮中剂量组(80μmol/L吉马酮干预24 h)、吉马酮高剂量组(160μmol/L吉马酮干预24 h)、Coumermycin A1组(10μmol/L JAK2激活剂coumermycin A1+160μmol/L吉马酮干预24 h)和AG490组(50μmol/L JAK2抑制剂AG490+160μmol/L吉马酮干预24 h)。Transwell检测细胞迁移和侵袭能力。平板克隆实验检测细胞克隆能力。流式细胞术检测细胞凋亡和周期。Western blot检测JAK2、磷酸化JAK2(phos-JAK2,p-JAK2)、STAT3、p-STAT3、Ki-67、Bax、Bcl-2和p53表达情况。结果与0μmol/L比较,10、20、40、80、160和320μmol/L的吉马酮处理下,Eca109和KYSE450细胞存活率均呈浓度依赖性降低(均P0.05)。由于吉马酮对Eca109细胞效果更明显,后续选择Eca109细胞并采用40、80和160μmol/L吉马酮浓度进行作用机制研究。与对照组比较,吉马酮低、中和高剂量组Eca109细胞迁移、侵袭、克隆个数以及p-JAK2、p-STAT3、Ki-67和Bcl-2蛋白表达均降低(均P<0.05),Eca109细胞G_(0)/G_(1)期比例、早期凋亡率和总凋亡率以及Bax和p53表达均升高(均P<0.05)。与吉马酮高剂量组比较,Coumermycin A1组Eca109细胞迁移、侵袭、克隆个数以及p-JAK2、p-STAT3、Ki-67和Bcl-2蛋白表达均增加,Eca109细胞G_(0)/G_(1)期比例、早期凋亡率和总凋亡率以及Bax和p53表达均降低(均P<0.05);AG490组Eca109细胞迁移、侵袭、克隆个数以及p-JAK2、p-STAT3、Ki-67和Bcl-2表达均降低,Eca109细胞G_(0)/G_(1)期比例、早期凋亡率和总凋亡率以及Bax和p53表达均升高(均P<0.05)。结论吉马酮可通过抑制JAK2/STAT3通路抑制食管癌细胞的增殖和侵袭能力,并促进细胞凋亡。

关键词：食管癌吉马酮 JAK2/STAT3通路细胞增殖细胞凋亡细胞侵袭

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透视引导下犬椎体成形术穿刺模型建立和评价

中国实验动物学报 2024年第3期32卷 355-361页

作者：王浩田刘佳黄健齐军强许国华海军军医大学第二附属医院脊柱外科上海200003

目的通过对犬脊柱解剖形态的测量及分析,建立透视下犬椎体成形术穿刺模型,并通过术后影像学分析,评估该模型建立方法的有效性和安全性。方法测量6只12~24月龄犬腰椎标本形态及其参数:L1~L7椎体高度、椎体基底宽度、椎间盘上缘距椎体... 详细信息

目的通过对犬脊柱解剖形态的测量及分析,建立透视下犬椎体成形术穿刺模型,并通过术后影像学分析,评估该模型建立方法的有效性和安全性。方法测量6只12~24月龄犬腰椎标本形态及其参数:L1~L7椎体高度、椎体基底宽度、椎间盘上缘距椎体最狭部距离、脊椎乳突垂直线距椎间盘上缘距离、横突中点与椎间盘下缘垂直距离,以明确犬椎体解剖特点,确定骨水泥注射的最佳位置、注射方向以及注射深度后,对6只健康比格犬(体重20~25 kg)L4、L5、L6椎体建立椎体成形术用穿刺模型。术后4周处死后行影像学检查,主要观测指标包括:手术时间、术后植入骨水泥分布、椎管及椎体前缘完整性。结果通过犬解剖观测,椎体高度从L1~L5逐渐增大,从L5~L7逐渐减小,椎体基底部宽度从L1~L7逐渐增大。脊椎乳突垂直线距椎间盘上缘距离呈L1~L7逐渐增加趋势(1.9~4.0 mm)。横突根部中点和椎间盘下缘的距离由L1~L5逐渐增加(4.7~6.9 mm),L4、L5、L6节段每只犬横突根部中点和椎间盘下缘的距离之间(P=0.925)无统计学意义。以脊椎横突根部中点为穿刺点,置入向和水平面呈20°~30°,头倾方向5°~15°,穿刺深度1.2~1.5 cm。若向椎体尾侧穿刺,穿刺针尾的倾角度为30°~35°,进针深度为1.5~1.8 cm,可以构建犬椎体穿刺手术模型。共成功制作15个犬椎体穿刺手术模型,单节段平均手术时间22.7±4.6 min(15~30 min)。术中1个椎体节段出现脊髓损伤导致下肢瘫痪、大小便失禁等症状,2个椎体骨皮质破裂,未出现麻醉或感染导致死亡。术后4周的Micro-CT三维重建均显示骨水泥在犬椎体松质骨内分布,新生骨组织包裹植入材料,无渗漏,无椎管及椎体前壁破损等并发症。结论在犬L4~L6解剖基础上,以横突根部中点为骨性标志,可以成功建立一种安全可靠的犬椎体成形术用穿刺模型。

关键词：椎体成形术椎体穿刺动物模型脊椎横突穿刺入路

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卵巢恶性非特异性类固醇细胞瘤1例

中国医学影像学杂志 2024年第2期32卷 166-167页

作者：王晶晶龚明福张枢书重庆北部妇产医院超声科重庆401122 陆军军医大学第二附属医院放射科重庆400037

1病例简介女,22岁,主诉:月经干净后分泌物带血10 d余,外院超声提示左侧卵巢占位。既往有性生活史。体格检查:声音低沉,体毛增多。实验室检查:睾酮5.74 nmol/L,雌二醇55.00 pg/ml,硫酸脱氢表雄酮333.50μg/dL。盆腔MRI平扫+增强扫描(图1A... 详细信息

1病例简介女,22岁,主诉:月经干净后分泌物带血10 d余,外院超声提示左侧卵巢占位。既往有性生活史。体格检查:声音低沉,体毛增多。实验室检查:睾酮5.74 nmol/L,雌二醇55.00 pg/ml,硫酸脱氢表雄酮333.50μg/dL。盆腔MRI平扫+增强扫描(图1A~D)提示左侧附件肿瘤,偏恶性可能性大。

关键词：卵巢类固醇细胞瘤超声检查磁共振成像病例报告

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内侧前额叶皮质谷氨酸能神经元参与CD1小鼠攻击行为的机制研究

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陆军军医大学学报 2024年第12期46卷 1336-1343页

作者：李加欣黄露龙宗泓张敏温惠中熊鹰李洪白福海陆军军医大学(第三军医大学)第二附属医院麻醉科重庆400038 陆军军医大学(第三军医大学)基础医学院神经生物教研室重庆400038

目的研究CD1小鼠发动攻击行为的内在神经机制。方法通过驻地入侵实验筛选出具有攻击行为的CD1小鼠,攻击配对偏好进一步验证后使用c-Fos标记全脑激活的脑区,通过免疫荧光双标实验分析攻击行为激活了哪种类型的神经元,最后使用光遗传学调... 详细信息

目的研究CD1小鼠发动攻击行为的内在神经机制。方法通过驻地入侵实验筛选出具有攻击行为的CD1小鼠,攻击配对偏好进一步验证后使用c-Fos标记全脑激活的脑区,通过免疫荧光双标实验分析攻击行为激活了哪种类型的神经元,最后使用光遗传学调控该类神经元的活性,观察其对攻击行为的影响。结果通过c-Fos筛选,约82%的CD1小鼠表现出攻击行为;攻击行为发生后主要激活内侧前额叶皮质(medial prefrontal cortex,mPFC),免疫荧光双标结果显示mPFC脑区c-Fos阳性神经元主要是谷氨酸能神经元;最后,我们通过光遗传激活mPFC脑区谷氨酸能神经元,发现其能够抑制CD1小鼠的攻击行为;相反,光遗传抑制mPFC脑区谷氨酸能神经元,能够促进CD1小鼠的攻击行为。结论mPFC脑区谷氨酸能神经元是调控CD1小鼠发动攻击行为的重要组成部分。

关键词： mPFC 谷氨酸能神经元攻击行为

成人斯蒂尔病与其他不明原因发热疾病的鉴别诊断指标

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解放军医学杂志 2024年第3期49卷 308-315页

作者：汤影子刘慧敏郭建琼夏杰陆军军医大学第一附属医院感染科重庆400038

目的探讨成人斯蒂尔病(AOSD)与其他不明原因发热(FUO)疾病的鉴别诊断指标。方法收集2010年1月-2021年5月在陆军军医大学第一附属医院住院的177例AOSD患者及163例待鉴别FUO患者的临床资料及实验室指标,随机分为训练组及验证组。通过单因... 详细信息

目的探讨成人斯蒂尔病(AOSD)与其他不明原因发热(FUO)疾病的鉴别诊断指标。方法收集2010年1月-2021年5月在陆军军医大学第一附属医院住院的177例AOSD患者及163例待鉴别FUO患者的临床资料及实验室指标,随机分为训练组及验证组。通过单因素分析提取有统计学意义的变量进行受试者工作特征(ROC)曲线分析并获取变量的最佳截断值,进一步通过多因素logistic回归分析筛选出具有鉴别诊断意义的指标,并构建列线图模型;采用ROC曲线、校准曲线及决策曲线分析列线图的准确性及稳定性。结果单因素分析结果显示,4项临床特征(关节痛、皮疹、咽痛、肌痛)及14项实验室参数[白细胞计数(WBC)、单核细胞百分比、中性粒细胞百分比、淋巴细胞百分比、血小板计数、C反应蛋白、白细胞介素-6(IL-6)、铁蛋白、球蛋白、免疫球蛋白A、免疫球蛋白G(IgG)、肌酸激酶、肌酐、补体C3]差异均有统计学意义(P诊断模型,关节痛、WBC、IL-6、铁蛋白、球蛋白、IgG及补体C3多指标联合应用有助于鉴别AOSD与其他FUO病因。

关键词：成人斯蒂尔病不明原因发热鉴别诊断

基于血清Klotho蛋白的慢性肾脏病患者全因死亡预测机器学习模型的构建与验证

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陆军军医大学学报 2024年第8期46卷 859-867页

作者：王雅婷熊加川赵景宏陆军军医大学(第三军医大学)第二附属医院肾内科全军肾脏病中心重庆市慢性肾脏病防治重点实验室重庆400037

目的构建并验证包含血清Klotho蛋白在内的机器学习(machine learning,ML)模型来预测慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)患者全因死亡的风险。方法研究采用回顾性队列研究设计方案。选取2012年2月7日至2019年10月18日我科收治的CKD... 详细信息

目的构建并验证包含血清Klotho蛋白在内的机器学习(machine learning,ML)模型来预测慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)患者全因死亡的风险。方法研究采用回顾性队列研究设计方案。选取2012年2月7日至2019年10月18日我科收治的CKD1~5期非透析成年患者病例资料,按照7∶3分为训练集和内部验证集。将47项常规临床特征(包括血清Klotho蛋白)用于为模型提供变量信息,在训练集中利用单因素Cox回归筛选可能的风险因素、Lasso-Cox回归模型筛选风险因素、多因素Cox逐步回归构建列线图风险预测模型,内部验证评估模型性能。结果共400例病例资料纳入分析,训练集280例,验证集120例。训练集有52例死亡,228例存活;验证集有21例死亡,99例存活。全因死亡风险预测模型显示5年生存率受试者工作曲线下面积(area under the curve,AUC)在训练集和验证集分别为0.760(95%CI:0.676,0.844)和0.788(95%CI:0.679,0.897),模型总体C指数在训练集和验证集分别为0.755(95%CI:0.685,0.826)和0.720(95%CI:0.614,0.826)。单因素Cox回归分析结果显示,年龄、心血管疾病病史、胱抑素C、碱性磷酸酶、白蛋白、嗜酸性粒细胞、血红蛋白、补体C3、钙、C反应蛋白、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)以及血清Klotho蛋白可能是全因死亡的预测因子(P<0.05)。多因素Cox逐步回归最终筛选出年龄、白蛋白、补体C3及血清Klotho蛋白共4个独立预测因子(P<0.05),模型最终纳入了年龄、白蛋白、补体C3、血清Klotho蛋白共4个指标。结论成功构建并验证了基于血清Klotho蛋白的慢性肾脏病全因死亡预测机器学习模型;年龄大是CKD患者全因死亡的危险因素,白蛋白、补体C3及血清Klotho蛋白高是CKD患者全因死亡的保护因素。

关键词：慢性肾脏病全因死亡预测模型机器学习

PTPRZ1高表达胶质瘤干细胞诱导TAM向M2免疫抑制表型极化的机制研究

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陆军军医大学学报 2024年第8期46卷 796-803页

作者：安乐乐杨莹刘庆窦飞越王路静程玥王超阮潜瑛周磊郭海涛孔维凯李学刚兰川李飞时雨陆军军医大学(第三军医大学)第一附属医院病理科重庆400038 金凤实验室渝粤病理科学研究中心重庆400039 陆军军医大学(第三军医大学)第一附属医院输血科重庆400038 陆军军医大学(第三军医大学)第一附属医院神经外科重庆400038

目的探究蛋白酪氨酸磷酸酶受体Z1型(protein tyrosine phosphatase receptor-type Z1,PTPRZ1)高表达胶质瘤干细胞(glioma stem cells,GSCs)对肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophage,TAM)表型极化和吞噬能力的影响及其调控机制。方法利用流式细胞术分选人胶质母细胞瘤(glioblastoma,GBM)样本中GSCs和非干性肿瘤细胞(non-stem tumor cells,NSTCs),并检测PTPRZ1表达。用胶质瘤细胞条件培养基或趋化因子配体20(chemokine C-C motif ligand 20,CCL20)诱导外周单核细胞(peripheral blood mononuclear cells,PBMC)来源的CD14阳性单核细胞向TAM极化。通过CRISPR/Cas9技术构建PTPRZ1稳定敲除的GSCs细胞株(PTPRZ1-KO GSCs)。利用流式细胞术检测TAM吞噬GSCs、NSTCs、PTPRZ1-Control GSCs(PTPRZ1-Ctrl GSCs)和PTPRZ1-KO GSCs的能力和TAM免疫抑制(M2)表型极化标记物CD163的表达。于基因表达综合数据库(gene expression omnibus,GEO)中配对GSCs和NSTCs转录组测序数据(GSE54791)中获得差异表达基因;于癌症和肿瘤基因图谱(the cancer genome atlas,TCGA)数据库GBM队列中鉴定预后不良基因集。上述基因集与编码人膜蛋白基因集取交集获得PTRRZ1,利用基因集富集分析(gene set enrichment Analysis,GSEA)比较TCGA数据库中高表达和低表达PTPRZ1的GBM样本的差异通路。利用转录组测序鉴定PTPRZ1-Ctrl GSCs和PTPRZ1-KO GSCs组中差异表达基因并通过RT-qPCR和Western blot验证。结果与NSTCs比较,GSCs抵抗TAM吞噬的能力较强(P<0.05)且特异性高表达PTPRZ1。PTPRZ1-KO GSCs抵抗TAM吞噬的能力显著下降(P<0.01)。高表达PTPRZ1的GBM样本中吞噬相关通路活化显著受抑(P<0.05)。PTPRZ1-KO GSCs显著下调M2型TAM极化相关趋化因子CCL20的表达(P<0.05)。CCL20重组蛋白诱导M2型TAM标记物CD163表达升高。结论PTPRZ1高表达GSCs介导TAM向M2型极化并抑制其吞噬能力,机制可能与PTPRZ1高表达GSCs上调CCL20表达有关。

关键词：胶质瘤干细胞肿瘤相关巨噬细胞细胞吞噬 PTPRZ1

异种肝移植的探索之路:从科学研究走向临床应用

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器官移植 2024年第5期15卷 758-763页

作者：李霄曹薇薇余良空军军医大学西京医院综合外科西安710032 空军军医大学西京医院检验科西安710032 空军军医大学西京医院信息科西安710032

随着手术技术进步及围手术期管理水平提升,器官移植受者及移植物存活率显著提高,供器官短缺已成为限制器官移植进一步发展的主要障碍。近期,以基因修饰猪为供体的异种肾移植和异种心脏移植已进入临床试验并取得了不错的效果,异种移植再... 详细信息

随着手术技术进步及围手术期管理水平提升,器官移植受者及移植物存活率显著提高,供器官短缺已成为限制器官移植进一步发展的主要障碍。近期,以基因修饰猪为供体的异种肾移植和异种心脏移植已进入临床试验并取得了不错的效果,异种移植再一次成为生物医学研究的热点。与心脏和肾脏相比,基因修饰猪的肝脏在非人灵长类动物体内的存活时间还比较短,且实验结果差异性较大,尚不具备进入临床试验的条件。因此,本文从术式选择、凝血功能障碍和急性血管性排斥反应3个方面,总结目前异种肝移植的研究进展,讨论阻碍异种肝移植进入临床试验的主要问题及可能的解决策略,以期为异种肝移植从科学研究走向临床提供参考。

关键词：异种移植肝移植供者短缺基因修饰猪全肝移植辅助性肝移植凝血功能障碍急性血管性排斥反应

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