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HES5对肾小管上皮细胞转分化和凋亡的影响及其机制研究

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陆军军医大学学报 2024年第11期46卷 1214-1225页

作者：张羽寒衡雪朱琳谢攀许桂莲彭侃夫陆军军医大学(第三军医大学)第一附属医院肾科重庆400038 陆军军医大学(第三军医大学)第一附属医院烧伤科重庆400038 陆军军医大学(第三军医大学)基础医学院免疫学教研室重庆400038

目的探讨HES5(hairy and enhancer of split 5)对TGF-β1诱导的肾小管上皮细胞转分化和凋亡的作用及其潜在机制。方法分析和筛选GSE66494数据中的差异表达基因。建立小鼠的输尿管梗阻模型(unilateral uretera obstruction,UUO),检测肾... 详细信息

目的探讨HES5(hairy and enhancer of split 5)对TGF-β1诱导的肾小管上皮细胞转分化和凋亡的作用及其潜在机制。方法分析和筛选GSE66494数据中的差异表达基因。建立小鼠的输尿管梗阻模型(unilateral uretera obstruction,UUO),检测肾组织中HES5的表达水平。TGF-β1(10 ng/mL)处理HK-2细胞24 h建立肾小管上皮-间质转化模型后,通过qRT-PCR和Western blot检测HES5的表达水平。用过表达HES5的质粒转染HK-2细胞,24 h后检测其纤连蛋白(Fibronectin,FN)、胶原蛋白Ⅰ(CollagenⅠ)和波形蛋白(Vimentin)及凋亡相关标志物(Bax、Bcl2)等蛋白表达;然后,将HK-2细胞分为4组:Control组、siHES5组、TGF-β1组、siHES5+TGF-β1组,检测各组的纤维化及凋亡标志物的表达情况。运用TUNEL及流式细胞术检测各组细胞的凋亡情况。Western blot检测各组AKT、p-AKT、PI3K、p-PI3K的蛋白表达。通过加入PI3K抑制剂(LY294002)处理过表达HES5的HK-2细胞后,检测Vimentin的表达。结果HES5的表达在慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)和小鼠纤维化肾组织中均显著上调;过表达HES5可以促进HK-2细胞中FN、CollagenⅠ、Vimentin、Bax的合成,抑制Bcl2的表达(P<0.05);敲低HES5不仅下调纤维化标志物的表达,还抑制了肾小管上皮细胞凋亡;此外,HES5基因敲低使TGF-β1诱导的HK-2细胞内PI3K/AKT信号通路的激活程度降低(P<0.05);PI3K/AKT信号通路抑制剂减弱了HES5对Vimentin的诱导作用。结论敲低HES5可以抑制TGF-β1诱导的肾小管上皮细胞转分化和凋亡,这可能与PI3K/AKT信号通路活性降低有关。

关键词： HES5 上皮-间质转分化细胞凋亡 PI3K/AKT信号通路 TGF-β1

肺癌患者术后深静脉血栓形成风险预测模型的构建

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陆军军医大学学报 2024年第17期46卷 1994-2001页

作者：刘华茜王海东聂丽魏亚男张曌刘蕾陆军军医大学(第三军医大学)第一附属医院预防保健科重庆400038 陆军军医大学(第三军医大学)第一附属医院胸外科重庆400038 重庆大学附属肿瘤医院肿瘤内科重庆400030 陆军军医大学(第三军医大学)第一附属医院院办重庆400038

目的探讨肺癌患者术后深静脉血栓形成(deep vein thrombosis,DVT)的独立危险因素,并构建风险预测模型。方法收集2019年5月至2023年5月在陆军军医大学第一附属医院胸外科接受肺癌胸腔镜手术的354例住院患者。采用LASSO回归筛选潜在因素后... 详细信息

目的探讨肺癌患者术后深静脉血栓形成(deep vein thrombosis,DVT)的独立危险因素,并构建风险预测模型。方法收集2019年5月至2023年5月在陆军军医大学第一附属医院胸外科接受肺癌胸腔镜手术的354例住院患者。采用LASSO回归筛选潜在因素后,行多因素Logistic回归筛选危险因素并构建列线图预测模型,通过绘制校准度曲线、接受者操作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线和决策曲线分析法(decision curve analysis,DCA)评价模型的校准度、区分度、灵敏度、特异度及临床有效性。使用净重新分类改善指数(net reclassification index,NRI)和综合判别改善指数(integrated discrimination improvement,IDI)比较本研究构建模型与Caprini模型对于结局事件的预测性能优劣。结果LASSO回归筛选出17个潜在的影响因素,以此行多因素回归分析结果显示,D-二聚体、中心静脉导管(central venous catheter,CVC)和下肢静脉曲张为肺癌患者胸腔镜术后DVT的独立危险因素(P<0.05)。模型校准曲线结果显示,预测曲线与标准曲线拟优度良好。ROC曲线分析结果显示,建模组最佳截断值敏感度和特异度分别为0.812和0.963,建模组曲线下面积(area under curve,AUC)为0.912(95%CI:0.840~0.983),而Caprini模型敏感度和特异度分别为0.625和0.860,AUC为0.752(95%CI:0.657~0.846),建模组相较于Caprini模型的NRI为0.709,IDI为0.431。DCA结果显示,应用本研究模型的净收益高于Caprini模型。结论D-二聚体、CVC和下肢静脉曲张为肺癌患者胸腔镜术后DVT的独立危险因素,本研究构建的列线图模型能够有效预测肺癌患者胸腔镜术后DVT发生风险。

关键词：肺癌深静脉血栓预测模型列线图

高分辨率CT影像组学分类诊断类风湿关节炎相关间质性肺疾病的效能

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陆军军医大学学报 2024年第8期46卷 878-885页

作者：柳洪亚祝洁刘晨钟兵敬洋邹庆华陆军军医大学(第三军医大学)第一附属医院中医与风湿免疫科重庆400038 陆军军医大学(第三军医大学)第一附属医院放射科重庆400038 慧影医疗科技(北京)股份有限公司AI创新中心北京100192

目的探究高分辨率CT(high-resolution computed tomography,HRCT)影像组学用于分类诊断类风湿关节炎相关间质性肺疾病(rheumatoid arthritis associated interstitial lung disease,RA-ILD)的效能。方法筛选陆军军医大学第一附属医院中医与风湿免疫科2019年1月至2023年7月收治的RA-ILD患者病例261例,其中寻常型间质性肺炎(usual interstitial pneumonia,UIP)143例,非特异性间质性肺炎(nonspecific interstitial pneumonia,NSIP)118例,所有患者行HRCT,在HRCT图像上应用U-net深度学习肺分割模型进行自动肺分割,从每个肺分割中提取1688个影像组学特征。逐级使用方差阈值法、单变量特征选择法、最小绝对收缩和选择算子(least absolute shrinkage and selection operator,LASSO)进行特征降维,采用多种机器学习算法构建RA-ILD分类诊断影像组学模型。分别采用受试者工作特性(receiver operating characteristic,ROC)曲线和曲线下面积(area under curve,AUC)比较各模型的诊断价值,同时对模型的准确度、敏感度和特异度进行评估。结果从RA-ILD患者HRCT图像中通过特征筛选法最终选定18个最佳特征。在训练集和测试集中UIP和NSIP的放射评分(radiomics score,Radscore)分布差异有统计学意义(P<0.01)。在5种影像组学模型中,支持向量机(the support vector machine,SVM)算法的训练集AUC为0.943(95%CI 0.916~0.966,灵敏度和特异度分别为0.787、0.912),测试集AUC为0.909(95%CI 0.849~0.969;灵敏度和特异度分别为0.625、0.897)。结论本研究构建的RA-ILD分类诊断模型性能良好,且基于SVM算法构建的模型在分类诊断RA-ILD中显示最佳潜能。

关键词：影像组学机器学习类风湿关节炎间质性肺疾病

内侧前额叶皮质谷氨酸能神经元参与CD1小鼠攻击行为的机制研究

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陆军军医大学学报 2024年第12期46卷 1336-1343页

作者：李加欣黄露龙宗泓张敏温惠中熊鹰李洪白福海陆军军医大学(第三军医大学)第二附属医院麻醉科重庆400038 陆军军医大学(第三军医大学)基础医学院神经生物教研室重庆400038

目的研究CD1小鼠发动攻击行为的内在神经机制。方法通过驻地入侵实验筛选出具有攻击行为的CD1小鼠,攻击配对偏好进一步验证后使用c-Fos标记全脑激活的脑区,通过免疫荧光双标实验分析攻击行为激活了哪种类型的神经元,最后使用光遗传学调... 详细信息

目的研究CD1小鼠发动攻击行为的内在神经机制。方法通过驻地入侵实验筛选出具有攻击行为的CD1小鼠,攻击配对偏好进一步验证后使用c-Fos标记全脑激活的脑区,通过免疫荧光双标实验分析攻击行为激活了哪种类型的神经元,最后使用光遗传学调控该类神经元的活性,观察其对攻击行为的影响。结果通过c-Fos筛选,约82%的CD1小鼠表现出攻击行为;攻击行为发生后主要激活内侧前额叶皮质(medial prefrontal cortex,mPFC),免疫荧光双标结果显示mPFC脑区c-Fos阳性神经元主要是谷氨酸能神经元;最后,我们通过光遗传激活mPFC脑区谷氨酸能神经元,发现其能够抑制CD1小鼠的攻击行为;相反,光遗传抑制mPFC脑区谷氨酸能神经元,能够促进CD1小鼠的攻击行为。结论mPFC脑区谷氨酸能神经元是调控CD1小鼠发动攻击行为的重要组成部分。

关键词： mPFC 谷氨酸能神经元攻击行为

受损神经来源的mtDNA通过GRP75增加线粒体内Ca2+水平诱导U87细胞凋亡和小鼠痛觉敏化

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陆军军医大学学报 2024年第18期46卷 2081-2091页

作者：黄鹏辉李丽崔剑陆军军医大学(第三军医大学)第一附属医院疼痛科重庆400038

目的探讨受损神经来源的线粒体DNA(mitochondrial DNA,mtDNA)对人脑星形胶质母细胞瘤细胞(human glioblastoma cell line U-87MG,U87)内GRP75蛋白表达、线粒体Ca^(2+)水平、细胞凋亡的影响,及其诱导小鼠痛觉敏化的机制。方法采用坐骨神... 详细信息

目的探讨受损神经来源的线粒体DNA(mitochondrial DNA,mtDNA)对人脑星形胶质母细胞瘤细胞(human glioblastoma cell line U-87MG,U87)内GRP75蛋白表达、线粒体Ca^(2+)水平、细胞凋亡的影响,及其诱导小鼠痛觉敏化的机制。方法采用坐骨神经慢性缩窄(chronic constriction injury,CCI)建立小鼠神经病理性疼痛(neuropathic pain,NeP)模型,采用随机数字表法将20只C57BL/6雄性小鼠(6~8周龄,体质量20~30 g)分为4组:假手术组、CCI-7天组、CCI-14天组、CCI-21天组,行为学检测痛觉敏化情况,实时荧光定量PCR法(quantitative Real-time PCR,qPCR)检测小鼠脊髓中mtDNA含量变化。从H_(2)O_(2)处理的人神经母细胞瘤细胞(human neuroblastoma cell line SH-SY5Y,SH-SY5Y)提取mtDNA。采用浓度为0~1 ng/μL的mtDNA处理U87细胞。CCK-8检测细胞活力变化,根据结果选择适宜的实验浓度。将U87细胞分为5组:对照组、mtDNA组、mtDNA+GRP75抑制剂(MKT-0771μg/mL)组、mtDNA+钙螯合剂(BAPTA-AM 10μmol/L)组和mtDNA+MKT-077+BAPTA-AM组,mtDNA处理前2 h分别予以MKT-077、BAPTA-AM预处理。Western blot检测GRP75蛋白(glucose-regulated protein 75,GRP75)的表达,内质网-线粒体共定位染色观察内质网-线粒体连接;钙离子荧光探针检测线粒体Ca^(2+)水平;活性氧(reactive oxygen species,ROS)及线粒体膜电位检测评估线粒体氧化应激功能;PI荧光标记检测U87细胞凋亡率。结果与假手术组相比,CCI-21天组小鼠脊髓中用于检测mtDNA含量的细胞色素c氧化酶I(cytochrome c oxidase I,CO1)和NADH脱氢酶亚基1(nicotinamide adenine dinucleotide dehydrogenase 1,ND1)均升高,CO1:1.01±0.20 vs 2.22±0.26(P<0.05),ND1:1.00±0.12 vs 1.79±0.07(P<0.05)。CCK-8结果显示:mtDNA(1 ng/μL)可抑制U87细胞活力(P<0.01);0.2 ng/μL mtDNA可上调GRP75蛋白的表达(P<0.05),促进内质网-线粒体偶联,增加线粒体Ca^(2+)水平(109.4±62.6 vs 540.3±150.3,P<0.05),并诱使线粒体释放ROS增多(P<0.05)。MKT-077或/和BAPTA-AM处理后,线粒体Ca^(2+)量减少,线粒体膜电位改善,PI检测显示U87细胞凋亡率降低[mtDNA组vs mtDNA+MKT-077组:(18.39±2.09)vs(13.22±1.42),P<0.05;mtDNA组vs mtDNA+BAPTA-AM组:(18.39±2.09)vs(12.09±1.53),P<0.05;mtDNA组vs mtDNA+MKT-077+BAPTA-AM组:(18.39±2.09)vs(11.65±2.09),P<0.05]。结论受损神经来源的mtDNA可上调GRP75蛋白的表达、干扰线粒体Ca^(2+)水平、加剧线粒体氧化应激,以诱导U87细胞凋亡,这可能是一种参与NeP形成的新机制。

关键词：神经病理性疼痛 mtDNA GRP75 钙凋亡

梓醇对肝肺综合征大鼠肝肺损伤的保护作用研究

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陆军军医大学学报 2024年第6期46卷 587-596页

作者：曾子洋雷雨豪吴宪锋宋艾璘杨纯勇杨智勇李雨捷易斌陆军军医大学(第三军医大学)第一附属医院麻醉科重庆400038 重庆市中医院麻醉科重庆400021

目的探索梓醇通过增强TGR5表达和降低肝胆汁酸水平对胆总管结扎术(CBDL)大鼠肺损伤的保护作用。方法将大鼠随机分为三组[Sham组、CBDL组和梓醇(Catalpol)组],评估生存率、动脉血氧分压(PO2)和肺泡-动脉血氧分压差P(A-a)O2、肝功能、... 详细信息

目的探索梓醇通过增强TGR5表达和降低肝胆汁酸水平对胆总管结扎术(CBDL)大鼠肺损伤的保护作用。方法将大鼠随机分为三组[Sham组、CBDL组和梓醇(Catalpol)组],评估生存率、动脉血氧分压(PO2)和肺泡-动脉血氧分压差P(A-a)O2、肝功能、肝肺组织病理变化差异;进一步分析胆汁酸表达水平和TGR5的关系以及相关机制。结果梓醇治疗改善CBDL导致的肝功能损伤,提高CBDL的生存率和改善了低氧血症;减少了肝、肺血管新生。同时,梓醇通过增强TGR5和降低FXR的表达,减轻BAs水平过高引起肺损伤。结论梓醇通过上调TGR5和降低FXR的表达,改善BAs水平过高引起的肺损伤,发挥对CBDL大鼠的肝肺保护作用。

关键词：肝肺综合征(HPS) 梓醇 TGR5 BAs

慢性阻塞性肺病患者心力衰竭恶化的风险预测模型

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陆军军医大学学报 2024年第2期46卷 162-169页

作者：邹新亮景涛崔海艳江敏陆军军医大学(第三军医大学)第一附属医院心血管内科重庆400038

目的构建慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)合并心力衰竭(heart failure, HF)恶化风险的预测模型,旨在对高风险人群做出合乎逻辑的预测评估和及时系统的干预反应。方法回顾性收集本院2016年1月至2022年... 详细信息

目的构建慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)合并心力衰竭(heart failure, HF)恶化风险的预测模型,旨在对高风险人群做出合乎逻辑的预测评估和及时系统的干预反应。方法回顾性收集本院2016年1月至2022年5月首次因HF住院的481例COPD患者的临床资料。使用Lasso回归进行特征变量降维,拟合Cox比例风险模型。采用C-index、校准曲线、受试者工作特征曲线和决策曲线分析、评价模型的准确性和应用价值。根据列线图评分截断值划分为高、低风险组,采用Kaplan-Meier法、Log-rank检验分析组间未发生复合终点概率的差异。结果观察期间发生结局事件患者279例(58.0%),其中死亡患者16例(3.3%)。模型保留4个预测变量:利尿剂使用情况、诊断肺部感染、中度或重度贫血和左室射血分数。在0.5、1、2年时间点对应的AUC分别为0.699、0.742和0.662,校准曲线和DCA曲线显示出良好的准确性和应用价值。高、低风险组之间的生存概率差异具有统计学意义(P<0.001)。结论本研究构建的COPD患者发生HF恶化风险预测模型预测性能良好,且在临床上合理的风险阈值范围内应用模型可能产生正收益。

关键词：慢性阻塞性肺疾病心力衰竭预测模型

特种作战军人伞降训练睡眠障碍风险预测模型的构建与验证

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陆军军医大学学报 2024年第10期46卷 1068-1074页

作者：余淼黄美胜丁再雄陈郁蒋涛陆军军医大学(第三军医大学)第二附属医院骨科重庆400037 南部战区陆军第31636部队战勤科昆明650000 陆军军医大学(第三军医大学)陆军卫勤训练基地军事医学地理学教研室重庆400038

目的调查分析陆军某特种作战部队军人伞降训练期间发生睡眠障碍的影响因素,构建并验证预测模型。方法抽取2022年10-11月有伞降作业的特种作战军人349名作为研究对象,采用自制问卷、焦虑自评量表(Self-Rating Anxiety Scale,SAS)和匹兹... 详细信息

目的调查分析陆军某特种作战部队军人伞降训练期间发生睡眠障碍的影响因素,构建并验证预测模型。方法抽取2022年10-11月有伞降作业的特种作战军人349名作为研究对象,采用自制问卷、焦虑自评量表(Self-Rating Anxiety Scale,SAS)和匹兹堡睡眠质量指数(Pittsburgh Sleep Quality Index,PSQI)量表对其睡眠质量测评后记录基线资料,根据PSQI分值分为睡眠障碍组和非睡眠障碍组。按7∶3比例分为训练集和验证集。基于训练集,经单因素分析和多因素Logistic回归分析筛选出伞降训练军人睡眠障碍风险的影响因素,R语言绘制列线图,受试者工作特征曲线(recevier operating characteristic curve,ROC)评价模型区分度,校准曲线和Hosmer-Lemeshow拟合优度检验评价模型准确度,临床决策曲线DCA评价模型的有效性。利用验证集进行内部验证。结果共有325名特种作战伞降训练军人的数据有效,均为男性。PSQI总分为(4.26±3.30)分,结果提示62名(19.1%)存在睡眠障碍,睡眠障碍组中轻度睡眠障碍46名(14.1%),中度睡眠障碍14名(4.3%),重度睡眠障碍2名(0.6%)。训练集228名,单因素分析和多因素Logistic回归分析结果显示,跳伞次数(OR:0.390,95%CI:0.185~0.811)、吸烟(OR:2.980,95%CI:1.352~7.028)、焦虑状态(OR:3.280,95%CI:1.434~7.570)和慢性疼痛(OR:4.090,95%CI:1.952~8.690)是伞降训练军人睡眠障碍的独立影响因素。构建伞降训练军人睡眠障碍风险预测模型,绘制ROC曲线并计算曲线下面积(area under curve,AUC)为0.778,最佳阈值为0.163,特异度为63.6%,灵敏度为84.1%,区分度良好。校准曲线和Hosmer-Lemeshow拟合优度检验(χ^(2)=8.789,P=0.456)显示模型准确度良好,临床决策曲线提示该预测模型具有较好的临床适用性。验证集97名内部验证该模型有效。结论特种作战伞降训练军人存在不同程度的睡眠问题。跳伞次数、吸烟、焦虑状态和慢性疼痛会加重睡眠障碍。

关键词：伞降训练睡眠障碍预测模型列线图

IGFBP5增龄性表达促进胸腺上皮细胞线粒体自噬和凋亡

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陆军军医大学学报 2024年第6期46卷 567-577页

作者：陈禧禅曾继涛瞿思铭高维武吴玉章陆军军医大学(第三军医大学)基础医学院免疫学教研室重庆400038 陆军军医大学(第三军医大学)第一附属医院生殖科重庆4000382 昆明医科大学第一附属医院器官移植中心昆明650032

目的探讨在胸腺上皮细胞中随年龄增长而上调表达的胰岛素样生长因子结合蛋白5(Insulin Like Growth Factor Binding Protein 5,IGFBP5)在胸腺衰退中的作用和机制。方法使用基因差异表达分析方法从已发表人胸腺基质细胞单细胞数据集(GS... 详细信息

目的探讨在胸腺上皮细胞中随年龄增长而上调表达的胰岛素样生长因子结合蛋白5(Insulin Like Growth Factor Binding Protein 5,IGFBP5)在胸腺衰退中的作用和机制。方法使用基因差异表达分析方法从已发表人胸腺基质细胞单细胞数据集(GSE147520)中筛选出随年龄增长表达上调程度最高的基因IGFBP5;Mfuzz趋势分析筛选出与IGFBP5具有相同表达趋势的基因;富集分析注释与IGFBP5共趋势基因集;使用蛋白序列比对工具研究IGFBP5蛋白氨基酸序列的人鼠同源性;使用NIH基因数据库研究IGFBP5在人鼠器官组织中表达模式;免疫组化研究IGFBP5在不同年龄C57/BL6小鼠胸腺中的表达模式;构建IGFBP5过表达胸腺上皮细胞系;透射电镜观察IGFBP5过表达胸腺上皮细胞系中线粒体的形态变化;免疫蛋白印记(Western Blot, WB)对线粒体及全细胞组分线粒体自噬标志物微管相关蛋白1B(Microtubule Associated Protein 1 Light Chain 3 Beta, LC3B)、PTEN诱导激酶1(Pten Induced Kinase 1, PINK1)、Parkin泛素蛋白连接酶(Parkin Rbr E3 Ubiquitin Protein Ligase, Parkin)、BCL2互作蛋白3(BCL2 Interacting Protein 3, BNIP3),细胞凋亡标记物活化型胱天蛋白酶3 (Cleaved-Caspase3)表达水平进行检测;细胞双重免疫荧光对线粒体标志物与线粒体探针(MitoTracker)胞内定位进行检测;使用流式细胞术(Flow Cytometry, FCM)对细胞系凋亡水平进行检测。结果 IGFBP5是人胸腺上皮细胞中随年龄增长表达上调程度最大的基因,与其具有共同表达模式的基因集显著富集在线粒体相关通路上。人与小鼠IGFBP5蛋白序列高度保守,其在人、小鼠多器官组织中表达模式相近,且IGFBP5在人、小鼠胸腺中均呈现中等表达水平;此外,IGFBP5在人和小鼠胸腺上皮中随年龄增长表达升高;在IGFBP5过表达小鼠胸腺上皮细胞系中,透射电镜结果表明线粒体自噬体增多,WB结果表明线粒体组分和细胞组分LC3B、PINK1、Parkin蛋白表达水平上调,BNIP3无明显差异;细胞双重免疫荧光结果表明LC3B、PINK1、Parkin蛋白胞质表达增多且与线粒体共定位;WB表明IGFBP5过表达鼠胸腺上皮细胞系中细胞凋亡标志物Cleaved-Caspase3水平升高;FCM表明IGFBP5过表达细胞系凋亡细胞比例增加。结论人、小鼠胸腺上皮细胞中随年龄增长而表达升高的IGFBP5促进线粒体自噬和细胞凋亡,从而导致胸腺上皮细胞减少和胸腺功能衰退,因此,IGFBP5可成为干预胸腺衰老、重构人体免疫力的潜在靶标。

关键词：胸腺上皮细胞胰岛素样生长因子结合蛋白5 线粒体自噬凋亡胸腺衰退