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蛋白激酶B／哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路关键蛋白在糖尿病大鼠皮肤组织和创面组织中的表达研究

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中华烧伤杂志 2016年第10期32卷 588-593页

作者：黄宏邱伟朱明张娅崔文慧邢伟李向云安天琛陈民佳郭韡徐祥第三军医大学大坪医院野战外科研究所创伤、烧伤与复合伤国家重点实验室重庆400042

目的探讨糖尿病大鼠皮肤组织和创面组织中蛋白激酶B／哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（Akt／mTOR）信号通路关键蛋白的表达变化，并探讨相关机制。方法选取7～8周龄SD大鼠78只，按照随机数字表法分为糖尿病组和非糖尿病组，每组39只。糖尿病组... 详细信息

目的探讨糖尿病大鼠皮肤组织和创面组织中蛋白激酶B／哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（Akt／mTOR）信号通路关键蛋白的表达变化，并探讨相关机制。方法选取7～8周龄SD大鼠78只，按照随机数字表法分为糖尿病组和非糖尿病组，每组39只。糖尿病组大鼠一次性快速腹腔注射20mg／mL链脲佐菌素液（65mg／kg，采用柠檬酸缓冲液配制），建立糖尿病模型；非糖尿病组大鼠同法注射等量的柠檬酸缓冲液。于注射后1～8周2组每周各取3只大鼠，于背部切取约1．0cm×1．0cm的全层皮肤，行HE染色观测表皮厚度。注射后1周，2组各取15只大鼠同前取皮造成全层皮肤缺损，于伤后即刻及1、3、5、7d每组各取3只大鼠处死，伤后即刻每只大鼠沿创缘切取1块皮肤组织、伤后1～7d每只大鼠切取创面组织，取一部分组织采用蛋白质印迹法检测皮肤组织及创面组织中的Akt、磷酸化Akt、mTOR、磷酸化mTOR的蛋白表达水平；取剩余组织行免疫荧光染色，观察皮肤组织及创面组织中的磷酸化Akt与波形蛋白表达。对数据行析因设计方差分析、多重t检验。结果（1）注射后1、2周，2组大鼠表皮厚度相似（t值分别为0．25、1．33，P值均大于0．05）；与非糖尿病组比较，注射后3周起糖尿病组大鼠表皮厚度明显变薄（t值为4．44～9．71，P〈0．05或P〈0．01）。（2）与伤后即刻皮肤组织比较，非糖尿病组大鼠伤后1～7d创面组织Akt、磷酸化Akt、roTOR（伤后3d除外）及磷酸化mTOR蛋白表达水平明显升高，t值为3．75～21．44，P〈0．05或P〈0．01。与伤后即刻皮肤组织比较，糖尿病组大鼠伤后1～7d创面组织中Akt、roTOR蛋白表达水平（伤后ldmTOR除外）无明显变化（t值为0．03～2．32，P值均大于0．05）；伤后1～7d创面组织中磷酸化Akt（伤后1d除外）、磷酸化roTOR蛋白表达水平均明显升高（t值为3．79～8．11，P〈0．05或P〈0．01）。伤后即刻，2组大鼠皮肤组织中Akt蛋白表达水平相近（t=0．66，P〉0．05），但糖尿病组大鼠皮肤组织中磷酸化Akt蛋白表达水平（0．310±0．035）明显低于非糖尿病组（0．790±O．032，t=6．20，P〈0．05）。与非糖尿病组大鼠比较，糖尿病组大鼠伤后即刻皮肤组织中roTOR和磷酸化roTOR蛋白表达水平及伤后1～7d创面组织中Akt、磷酸化Akt、roTOR和磷酸化mTOR蛋白表达水平均明显降低（t值为3．52～13．44，P〈0．05或P〈0．01）。（3）与伤后即刻皮肤组织比较，2组大鼠伤后l～7d创面组织中磷酸化Akt、波形蛋白表达呈逐渐增强趋势，其中糖尿病组大鼠皮肤组织和创面组织中各指标的表达均明显弱于非糖尿病组。结论创伤能刺激Akt／mTOR信号通路活化，上调关键蛋白表达；糖尿病皮肤组织和创面组织中该信号通路的活性低下可能是导致创面难愈的关键机制。

关键词：糖尿病伤口愈合皮肤蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路

Calpain裂解Atg5决定中性粒细胞发生自噬还是凋亡，以及C5a在其中的可能作用

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生物化学与生物物理进展 2008年第12期35卷 1358-1363页

作者：张保全郭振辉房巍吕凤林第三军医大学大坪医院野战外科研究所创伤烧伤与复合伤国家重点实验室重庆400042 广州军区总医院MICU科广州510010

通过阐明C5a、calpain和Atg5相互作用,为开展新的研究寻找方向.中性粒细胞凋亡控制炎症反应及其强度,多种疾病和中性粒细胞凋亡失调有关,但其发生机制尚未阐明.C5a为补体片段,有多种功能,如诱导中性粒细胞趋化、呼吸爆发、增强吞噬、颗... 详细信息

通过阐明C5a、calpain和Atg5相互作用,为开展新的研究寻找方向.中性粒细胞凋亡控制炎症反应及其强度,多种疾病和中性粒细胞凋亡失调有关,但其发生机制尚未阐明.C5a为补体片段,有多种功能,如诱导中性粒细胞趋化、呼吸爆发、增强吞噬、颗粒酶释放和延迟凋亡.已知calpain涉及中性粒细胞功能及凋亡调节并对该凋亡发生具有特异性.不同刺激因素可通过不同路径调节不同calpain亚型的活性.已有报道C5a可以通过调节calpain亚型活性而调节中性粒细胞的趋化反应.另外,自噬是真核细胞中广泛存在的生物过程,具有细胞保护作用,Atg5对于自噬体形成必不可少.Calpain可裂解Atg5为24kutAtg5,使其失去形成自噬体的功能并介导凋亡.Atg5参与了自噬和凋亡的转换.

关键词：中性粒细胞凋亡自噬 Atg5 calpain C5a

聚腺苷二磷酸核糖基聚合酶在大鼠失血性休克后血管低反应性发生中的作用

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中国危重病急救医学 2008年第3期20卷 148-150页

作者：周学武刘建仓廖自福王丽亭刘良明第三军医大学大坪医院野战外科研究所二室创伤烧伤和复合伤国家重点实验室重庆400042

目的研究聚腺苷二磷酸核糖基聚合酶（PARP）在大鼠失血性休克后血管低反应性发生中的作用。方法将SD大鼠随机分为休克组、PARP抑制剂3-氨基苯甲酰胺（3-AB）预处理＋休克组和假手术对照组，采用股动脉放血复制失血性休克模型。在体观察... 详细信息

目的研究聚腺苷二磷酸核糖基聚合酶（PARP）在大鼠失血性休克后血管低反应性发生中的作用。方法将SD大鼠随机分为休克组、PARP抑制剂3-氨基苯甲酰胺（3-AB）预处理＋休克组和假手术对照组，采用股动脉放血复制失血性休克模型。在体观察给予3μg／kg去甲肾上腺素（NE）升高血压的幅度；离体测定肠系膜上动脉血管环对NE的反应性；硝酸还原酶法测定血浆和肠系膜上动脉血管环组织匀浆中一氧化氮（NO）的含量。结果休克模型完成后即刻静脉给NE，休克组血压升高幅度显著低于假手术对照组（P〈0．01）；回输血1h后再次静脉给NE，休克组血压显著低于3-AB预处理＋休克组和假手术对照组（P〈0.05和P〈0.01）。假手术对照组最大收缩张力[（0.3671士0.2213）g／mm]〉3-AB预处理＋休克组[（0.2864±0.1532）g／mm]〉休克组[（0.1856士0.1113）g／mm，P〈0.05或P〈0.01]；与休克组比较，3-AB预处理＋休克组量-效曲线左移，在NE终浓度为10^-7、10^-6和10^-5mol／L时其收缩力显著增加（P均〈0.05）。3组间血浆NO含量差异均无统计学意义，3-AB预处理＋休克组血浆和肠系膜上动脉组织匀浆中NO含量虽较休克组稍有降低，但两组间比较差异无统计学意义。结论PARP参与了大鼠失血性休克后血管低反应性的发生。

关键词：聚腺苷二磷酸核糖基聚合酶失血性休克血管低反应性

丹宁酸预处理对失血性休克大鼠心血管功能的影响

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中国危重病急救医学 2009年第7期21卷 425-428页

作者：周学武廖自福刘良明第三军医大学大坪医院野战外科研究所二室创伤、烧伤和复合伤国家重点实验室重庆400042

目的探讨丹宁酸预处理对失血性休克大鼠心血管功能的影响。方法SD大鼠随机分为休克组和丹宁酸预处理组。①在体实验：于放血前10min静脉注射丹宁酸5mg／kg，放血至平均动脉压（MAP）达40mmHg（1mmHg=0．133kPa）维持120min造成失血性休... 详细信息

目的探讨丹宁酸预处理对失血性休克大鼠心血管功能的影响。方法SD大鼠随机分为休克组和丹宁酸预处理组。①在体实验：于放血前10min静脉注射丹宁酸5mg／kg，放血至平均动脉压（MAP）达40mmHg（1mmHg=0．133kPa）维持120min造成失血性休克模型，观察两组大鼠休克前及休克180min内MAP及心肌收缩功能；另外选择大鼠于制模后回血60、120、180min时静脉给予去甲肾上腺素（NE），观察血管反应性的变化。②离体实验：休克后取心脏，固定于离体心脏灌流系统，维持灌注压在100mmHg，观察丹宁酸预处理对失血性休克大鼠心肌收缩功能的作用。结果①在体实验显示，与休克组比较，丹宁酸预处理组MAP于60min和150min、左心室收缩压（LVSP）于60min时显著升高；心率（HR）于120min时明显减慢，左心室舒张期末压（LVEDP）于休克时明显下降，血管反应性于120min时显著改善（P均〈0．05）。②离体实验显示，与休克组比较，丹宁酸预处理组HR于90min时显著减慢，左室内压上升最大速率（＋dp／dtmax）于10min和20min时、左室内压下降最大速率（-dp／dt max）于10min时明显增加（P均〈0．05）。结论丹宁酸预处理对失血性休克大鼠心血管功能有一定程度的改善作用。

关键词：丹宁酸失血性休克大鼠心血管功能

3种复苏液体对控制性失血性休克大鼠适宜血压高度影响的研究

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中国危重病急救医学 2008年第3期20卷 151-154页

作者：李涛刘良明刁有芳廖自福范小青陈凤第三军医大学大坪医院野战外科研究所二室创伤烧伤与复合伤国家重点实验室重庆400042

目的探讨3种不同复苏液体复苏控制性失血性休克大鼠的适宜血压高度。方法分别以35％和45％放血量复制失血性休克模型。将180只SD大鼠随机分组，分别采用乳酸林格液（LR）、高渗氯化钠右旋糖酐（HSD）和LR＋羟乙基淀粉（HES）溶液进行液... 详细信息

目的探讨3种不同复苏液体复苏控制性失血性休克大鼠的适宜血压高度。方法分别以35％和45％放血量复制失血性休克模型。将180只SD大鼠随机分组，分别采用乳酸林格液（LR）、高渗氯化钠右旋糖酐（HSD）和LR＋羟乙基淀粉（HES）溶液进行液体复苏，观察平均动脉压（MAP）分别维持在60、80和100mm Hg（1mm Hg=0.133kPa）时动物血流动力学指标[包括左心室收缩压（LVSP）、左心室压力上升或下降最大速率（士dp／dt max）]的变化，同时观察血气及从复苏开始至12h的存活率。结果35％失血性休克时，LR组和LR＋HES组能够较好维持设定的MAP值；HSD组MAP不能达到100mm Hg，最高维持在85mm Hg左右。45％失血性休克时，LR组和HSD组MAP也不能达到100mm Hg水平；输注LR时MAP维持在85mm Hg左右，输注HSD时MAP维持在80mm Hg，输注LR＋HES时MAP维持在60mm Hg，休克大鼠的血流动力学指标和血气改善均较好。从总体上来看，LR＋HES组12h存活率高于其他各组，其中以输注LR＋HES使MAP维持在60mm Hg时存活率最高，而输注HSD的存活率最低。结论不同程度休克时不同液体复苏的维持适宜血压高度不同，在中、重度休克时，输注LR到MAP85-100mm Hg、输注LR＋HES到MAP60mm Hg、输注HSD到MAP80mm Hg为复苏时的适宜血压高度，能较好地改善失血性休克动物的血流动力学指标，发挥较好的复苏效果。

关键词：失血性休克液体复苏高渗氯化钠右旋糖酐羟乙基淀粉大鼠

蛋白激酶C和蛋白激酶G对失血性休克大鼠血管平滑肌细胞钙敏感性的调节作用

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中国危重病急救医学 2007年第5期19卷 257-260页

作者：李涛刘良明刘建仓第三军医大学大坪医院野战外科研究所二室创伤、烧伤与复合伤国家重点实验室重庆400042

目的探讨蛋白激酶C（PKC）、蛋白激酶G（PKG）对失血性休克大鼠血管平滑肌细胞钙敏感性的调节作用。方法经股动脉放血使平均动脉压维持在40mmHg（1mmHg-0．133kPa）2h制备失血性休克大鼠模型。采用离体血管环张力测定技术，测定在失血... 详细信息

目的探讨蛋白激酶C（PKC）、蛋白激酶G（PKG）对失血性休克大鼠血管平滑肌细胞钙敏感性的调节作用。方法经股动脉放血使平均动脉压维持在40mmHg（1mmHg-0．133kPa）2h制备失血性休克大鼠模型。采用离体血管环张力测定技术，测定在失血性休克大鼠肠系膜上动脉（SMA）血管环去极化状态下（120mmol／L K^＋）对梯度浓度Ca^2＋的收缩反应性（钙敏感性）变化；同时观察PKC、PKG活性调节剂对钙敏感性的影响。测定大鼠SMA的PKC、PKG活性变化，分析PKC、PKG活性变化与血管钙敏感性变化间的关系。结果休克2h SMA血管环对钙敏感性明显降低，其量-效曲线明显右移，最大收缩力（Emax）明显降低（P均〈0．01）。PKC激动剂PMA1×10^-7mol／L可明显提高休克血管环对钙敏感性，PKC拮抗剂staurosporine 1×10^-7mol／L可降低休克血管环对钙敏感性（P〈0．05或P〈0．01）；PKG激动剂8Br—cGMP1×10^-1mol／L可使休克血管钙敏感性降低，其拮抗剂KT-58231×10^-1mol／L可提高休克血管钙敏感性（P均〈0．05）。休克2hSMA的PKC活性明显降低，PKG活性明显升高（P〈0．05和P〈0．01），分别与休克血管钙敏感性变化呈正相关和负相关（P均〈0．01）。结论PKC和PKG参与了失血性休克血管平滑肌细胞钙敏感性的调控，PKC可上调血管平滑肌细胞的钙敏感性，PKG可下调其钙敏感性。

关键词：血管反应性钙敏感性休克,失血性蛋白激酶

钙失敏在大鼠失血性休克血管低反应性中的作用

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中国危重病急救医学 2005年第1期17卷 20-23页

作者：徐竞刘良明第三军医大学大坪医院野战外科研究所二室创伤烧伤与复合伤国家重点实验室重庆400042

目的观察血管平滑肌钙失敏在大鼠失血性休克(HS)血管低反应性中的作用。方法取失血性休克大鼠肠系膜上动脉(SMA),利用离体血管环张力测定技术,以血管环对梯度浓度去甲肾上腺素(NE) 的收缩力反映血管反应性,用去极化状态下(120 mmol／L... 详细信息

目的观察血管平滑肌钙失敏在大鼠失血性休克(HS)血管低反应性中的作用。方法取失血性休克大鼠肠系膜上动脉(SMA),利用离体血管环张力测定技术,以血管环对梯度浓度去甲肾上腺素(NE) 的收缩力反映血管反应性,用去极化状态下(120 mmol／L K+)血管环对梯度浓度Ca2+的收缩力反映血管的钙敏感性,观察失血性休克低反应血管是否存在钙敏感性降低以及钙敏感性调节剂血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)、胰岛素以及Rho-激酶特异性抑制剂Fasudil是否可以通过调节钙敏感性来调节血管反应性。结果失血性休克后SMA对NE的反应性和钙敏感性均显著下降,表现为NE的量-效曲线明显右移,NE的最大收缩力 (Emax)和-lg[EC50](pD2)降低(P<0.05或P<0.01);Ca2+的量一效曲线明显右移,Ca2+的Emax和pD2降低 (P<0.05或P<0.01)。具有钙敏感性增强作用的Ang Ⅱ(10-9mol／L)可使NE和Ca2+的量-效曲线左移,使 NE和Ca2+的Emax增高(P<0.05或P<0.01)。而具有钙敏感性抑制作用的胰岛素(100 nmol／L)可使NE 和Ca2+的量-效曲线右移,NE和Ca2+的Emax降低(P<0.05或P<0.01).Fasudil预处理可消除Ang Ⅱ对 NE诱导的血管收缩反应的增强效果,降低钙敏感性。结论失血性休克血管平滑肌细胞存在钙敏感性降低. 血管平滑肌细胞钙敏感性降低在失血性休克血管低反应性的?

关键词：失血性休克 NE 敏感性 Ca^2+ 低反应性血管大鼠曲线结论收缩力

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骨形成蛋白4条件性RNA干扰小鼠的建立

遗传 2008年第3期30卷 341-346页

作者：李福兵杜晓兰余瑛赵玲何启芬陈林第三军医大学大坪医院野战外科研究所全军创伤中心创伤、烧伤、复合伤国家重点实验室重庆400042

为研究骨形成蛋白4(Bone morphogenetic protein 4,BMP4)在骨骼发育中的作用,我们以含有LoxPneo的pBSK/U6载体为骨架,构建小鼠BMP4条件性RNAi(conditional RNA interference),CRNA;载体(BMP4CRNAi),经KpnⅠ和AflⅢ双酶切获取针对bmp4并含neo基因的目的干扰片段,纯化后的目的片段显微注射入0.5d的FVB/NJ小鼠受精卵,并植入同期发情的假孕母鼠中,获取G0代转基因小鼠;利用PCR对G0代转基因小鼠基因型进行鉴定,PCR阳性的小鼠与FVB/NJ小鼠交配,最终获取稳定传代的BMP4CRNAi小鼠。稳定传代的BMP4CRNAi小鼠与成骨和软骨前体细胞表达Cre的转基因小鼠(Col2a1-Cre)交配,获取BMP4Col2a1-CRNAi小鼠。分离BMP4Col2a1-CRNAi小鼠原代软骨细胞,提取总RNA,利用半定量RT-PCR检测RNA干扰效率。小鼠基因型鉴定结果表明:成功获得条件性RNAi转基因小鼠;BMP4干扰效率检测结果表明:在软骨细胞中BMP4的干扰效率为81%。以上结果表明,我们成功制备了BMP4CRNAi小鼠和BMP4Col2a1-CRNAi小鼠,BMP4CRNAi小鼠与不同Cre转基因小鼠交配,可以研究BMP4在不同细胞、组织和器官的功能,BMP4Col2a1-CRNAi小鼠的获得为研究BMP4在软骨发育中的作用提供了合适的动物模型。

关键词：骨形成蛋白4 条件性RNA干扰条件性敲低转基因

模式识别受体Dectin-1与天然免疫反应

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生理科学进展 2005年第2期36卷 133-136页

作者：杨策王正国蒋建新第三军医大学大坪医院野战外科研究所创伤烧伤与复合伤国家重点实验室重庆400042

在免疫反应早期,抗原递呈细胞表达的模式识别受体通过识别内、外源配体在清除衰老宿主细胞、分子以及防御感染中发挥重要作用。新近发现的树突状细胞相关性C型植物血凝素-1(den driticcell associatedC typelectin- 1, Dectin -1)作为... 详细信息

在免疫反应早期,抗原递呈细胞表达的模式识别受体通过识别内、外源配体在清除衰老宿主细胞、分子以及防御感染中发挥重要作用。新近发现的树突状细胞相关性C型植物血凝素-1(den driticcell associatedC typelectin- 1, Dectin -1)作为β- 葡聚糖的主要受体,广泛分布于单核巨噬细胞系统、树突状细胞(dendriticcell,DC)及中性粒细胞等。本文对Dectin- 1分子结构、细胞组织分布及其在诱导、调控局部和全身免疫、炎症反应中的作用进行概述。

关键词： Dectin-1 巨噬细胞树突状细胞葡聚糖信号转导