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天然植物薰衣草精油对多重耐药鲍曼不动杆菌的抗菌作用及机制研究

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陆军军医大学学报 2024年第18期46卷 2046-2056页

作者：赵曼吴梓靖孙存叶演陈婷刘姝琳朱宝行赵安妮宋振杨赟孙红武曾浩陆军军医大学(第三军医大学)药学与检验医学系微生物与生化药学教研室暨国家免疫生物制品工程技术研究中心重庆400038

目的探讨天然植物薰衣草精油对多重耐药鲍曼不动杆菌的抗菌作用及初步机制。方法用微量稀释法测定薰衣草精油对多重耐药鲍曼不动杆菌的最低抑菌浓度和最低杀菌浓度;用杀菌动力学研究进一步确定其起效和维持时间;用小鼠感染模型评价薰衣... 详细信息

目的探讨天然植物薰衣草精油对多重耐药鲍曼不动杆菌的抗菌作用及初步机制。方法用微量稀释法测定薰衣草精油对多重耐药鲍曼不动杆菌的最低抑菌浓度和最低杀菌浓度;用杀菌动力学研究进一步确定其起效和维持时间;用小鼠感染模型评价薰衣草精油对创口愈合的促进作用;用结晶紫染色定量测定法对其生物膜的抑制和清除作用进行研究;用激光共聚焦显微镜观察生物膜中细菌存活情况;用核酸蛋白测定仪器检测3 mg/mL、6 mg/mL薰衣草精油干预后的细菌DNA核酸和蛋白质泄漏量;用钾离子试剂盒测定钾离子泄漏量,并采用蛋白组学技术结合生物信息学研究方法,初步探究薰衣草精油抗多重耐药鲍曼不动杆菌的作用机制。结果薰衣草精油的最低抑菌浓度和最低杀菌浓度均为6 mg/mL,在120 min时,该浓度可杀死几乎所有多重耐药鲍曼不动杆菌,且呈现明显的剂量依赖效应和时间依赖效应。整体动物模型评价表明,3 mg/mL和6 mg/mL薰衣草精油均能促进创口愈合,疗效明显。进一步研究发现,3 mg/mL薰衣草精油具有一定的多重耐药鲍曼不动杆菌生物膜抑制作用,且能显著增加DNA核酸和蛋白质的泄漏量,并能促进钾离子外流。同时,6 mg/mL薰衣草精油展现了对多重耐药鲍曼不动杆菌生物膜的清除作用。蛋白组学研究提示,薰衣草精油的抗菌作用可能与影响多重耐药鲍曼不动杆菌的氧化还原酶活性和细胞代谢过程,干扰细胞壁/膜/包膜等结构的生物合成有关。结论薰衣草精油在3 mg/mL时即可发挥对多重耐药鲍曼不动杆菌的抗菌作用,其作用机制可能与破坏细菌生物膜和干扰细菌代谢有关。

关键词：薰衣草精油多重耐药鲍曼不动杆菌抗菌作用作用机制

TLR2/TLR9激动剂对鲍曼不动杆菌肺部感染的保护作用

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陆军军医大学学报 2024年第8期46卷 829-836页

作者：程浩杨赟孙红武邓炎李郭成曹静文魏静迟宇李海波陆军军医大学(第三军医大学)药学与检验医学系微生物与生化药学教研室国家免疫生物制品工程技术研究中心重庆400038 佳木斯大学临床医学院黑龙江佳木斯154007

目的评价toll-like receptor(TLR)2/TLR9激动剂对肺部感染鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii,Ab)小鼠的保护作用。方法将6~8周龄雌性C57小鼠分为PBS组、Pam_(2)CSK_(4)(Pam)组、CpG ODN(CpG)组和Pam+CpG组,以不同剂量滴鼻免疫后24 h进行Ab肺部致死性感染,观察小鼠生存率。构建亚致死剂量Ab肺部感染模型,测定感染后小鼠血液、肺脏、肝脏、肾脏和脾脏的细菌定植量,并取小鼠肺脏和肾脏进行HE染色,分析病理损伤程度。探索免疫1、3、7 d后对小鼠Ab感染的保护作用,明确保护时间窗。Pam+CpG体外刺激A549上皮细胞和RAW264.7细胞,考察两种细胞对Ab的杀伤或吞噬作用。结果与PBS组比较,Pam+CpG组能显著提高Ab致死感染小鼠的生存率(P免疫均可显著提高小鼠的生存率(P免疫后3 d保护效果最好。与PBS、Pam、CpG组比较,Pam+CpG组可以显著促进A549上皮细胞和R AW264.7细胞对Ab的杀伤或吞噬作用(P<0.01)。结论TLR2/TLR9激动剂合用对Ab致死和亚致死感染均具有显著的保护作用,可能的机制是其促进了肺上皮细胞和巨噬细胞对Ab的杀伤或吞噬作用。

关键词：鲍曼不动杆菌 TLR2 TLR9 滴鼻免疫肺部感染

金黄色葡萄球菌巨噬细胞胞内生存关键分泌蛋白筛选体系的构建

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陆军军医大学学报 2024年第8期46卷 815-821页

作者：石姚佳田湉熊廷蓉王于张笑恺邹全明河南大学药学院河南开封475004 陆军军医大学(第三军医大学)药学与检验医学系微生物与生化药学教研室国家免疫生物制品工程技术研究中心重庆400038 陆军军医大学士官学校基础部石家庄050081

目的建立金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus,***)巨噬细胞胞内感染状态下分泌蛋白高通量筛选体系,探索金葡菌胞内生存所需关键分泌蛋白。方法利用课题组建立的金葡菌分泌蛋白真核系统表达载体库,通过DNA转染表达技术,得到能够在细... 详细信息

目的建立金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus,***)巨噬细胞胞内感染状态下分泌蛋白高通量筛选体系,探索金葡菌胞内生存所需关键分泌蛋白。方法利用课题组建立的金葡菌分泌蛋白真核系统表达载体库,通过DNA转染表达技术,得到能够在细胞内表达金葡菌分泌蛋白的RAW264.7巨噬细胞阵列。金葡菌感染RAW264.7后,清除胞外菌,观察金葡菌胞内生存情况。最后通过构建相应分泌蛋白的过表达及敲除金葡菌验证筛选结果。结果通过探索RAW264.7质粒转染剂量、金葡菌感染复数(multiplicity of infection,MOI)以及感染时间,确立筛选体系的最优质粒转染剂量为1.0μg/孔、MOI为1.0、感染时间为4 h。筛选结果结合相应分泌蛋白过表达和敲除菌株验证,成功筛选出hypothetical protein、Serine protease E等分泌蛋白具有促进胞内金葡菌生存功能。结论成功构建金葡菌巨噬细胞胞内生存关键分泌蛋白筛选体系。

关键词：金黄色葡萄球菌巨噬细胞胞内感染分泌蛋白

以新型脂肽为佐剂的LP-LNP构建及其对mRNA疫苗的增效作用

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陆军军医大学学报 2024年第17期46卷 1925-1933页

作者：曹静文迟宇李郭成程浩邓炎魏静朱吉高英英李海波佳木斯大学临床医学院黑龙江佳木斯154007 陆军军医大学(第三军医大学)药学与检验医学系微生物与生化药学教研室国家免疫生物制品工程技术研究中心重庆400038 重庆医科大学附属巴南医院检验科重庆401320

目的构建以新型脂肽为佐剂的递送系统脂肽-脂质纳米颗粒(lipopeptide-lipid nanoparticle,LP-LNP),初步探究其对mRNA疫苗的增效作用。方法设计并合成2种新型脂肽SS-10和SQ18,微流控技术将编码增强型绿色荧光蛋白(enhanced green fluores... 详细信息

目的构建以新型脂肽为佐剂的递送系统脂肽-脂质纳米颗粒(lipopeptide-lipid nanoparticle,LP-LNP),初步探究其对mRNA疫苗的增效作用。方法设计并合成2种新型脂肽SS-10和SQ18,微流控技术将编码增强型绿色荧光蛋白(enhanced green fluorescent protein,eGFP)、萤火虫荧光素酶(firefly luciferase,F-luc)和卵清白蛋白(ovalbumin,OVA)的mRNA包载到LP-LNP中,构建以新型脂肽为佐剂的mRNA递送系统;利用动态光散射法表征LP-LNP的粒径、多分散系数;利用HEK-Blue TM mTLR2报告细胞检测其Toll样受体2(Toll-like receptors 2,TLR2)的激活作用,筛选最优脂肽掺入比;将优选的LP-LNP-eGFP-mRNA转染至HEK293T细胞,荧光显微镜观察eGFP的表达;利用活体成像技术考察LP-LNP-F-luc-mRNA在小鼠体内的表达水平;流式细胞术评价LP-LNP-OVA-mRNA免疫小鼠后诱导引流淋巴结中树突状细胞(dendritic cells,DCs)成熟水平以及交叉递呈抗原的能力。结果脂肽SQ18和SS-10分别以0.50%、0.75%的摩尔比掺入后,得到的LP-LNP平均粒径分别为127和121 nm,平均多分散系数分别为0.11和0.08,包封率均在90%以上,且体外安全性好;该配方条件下激活TLR2的能力显著强于阳性对照Pam 2 CSK 4(P及抗原的交叉递呈(P免疫效果。

关键词：脂质纳米颗粒 mRNA疫苗佐剂脂肽

复合因素急性应激诱导肠道屏障功能障碍及其作用机制研究

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陆军军医大学学报 2024年第1期46卷 73-83页

作者：林启运候鹏飞郎和东张钧陈卡易龙糜漫天陆军军医大学(第三军医大学)军事预防医学系军队营养与食品安全研究中心重庆市医学营养研究中心重庆市营养与健康重点实验室重庆400038

目的研究复合因素急性应激对肠道屏障功能的影响,并探索相关作用机制。方法20只7~8周龄的雄性C57BL/6小鼠(体质量20~22 g),用随机数表法分为对照(CON)组和模型(MOD)组,n=10。MOD组小鼠于24 h内先后给予4 h休息、15 h的睡眠剥夺、3 h的噪... 详细信息

目的研究复合因素急性应激对肠道屏障功能的影响,并探索相关作用机制。方法20只7~8周龄的雄性C57BL/6小鼠(体质量20~22 g),用随机数表法分为对照(CON)组和模型(MOD)组,n=10。MOD组小鼠于24 h内先后给予4 h休息、15 h的睡眠剥夺、3 h的噪音(120 dB)/闪光(2000±500 lx)和2 h的强迫游泳运动(水温26±1℃、水深45 cm),建立复合因素急性应激模型;CON组小鼠置于恒温恒湿、正常昼夜节律的无噪音环境中不做任何处理。MOD组小鼠强迫游泳运动结束后,将小鼠麻醉采血,颈椎脱臼处死并取材。通过免疫酶联吸附实验试剂盒检测血清肠损伤标志物,HE染色法检测结肠组织形态变化,PAS染色检测肠道杯状细胞数目,免疫荧光、免疫组化和RT-qPCR法检测结肠组织屏障功能和炎症因子相关蛋白及基因表达,16S rRNA技术分析小鼠肠道菌群变化。结果与CON组比较,MOD组小鼠血清肠道损伤标志物脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)、肠脂肪酸结合蛋白(Intestinal fatty acid binding protein,I-FABP)、连蛋白(Zonulin)明显升高(P免疫荧光染色和RT-qPCR结果显示机械屏障相关分子紧密连接蛋白-1(Zona occludens 1,ZO-1)、闭合蛋白(Occludin)表达显著降低(P免疫组化和PAS染色提示化学屏障相关杯状细胞数目及黏蛋白2(mucin2,Muc-2)、抗菌肽再生胰岛衍生蛋白3γ(regenerating islet derived-3γ,Reg3γ)、再生胰岛衍生蛋白3β(regenerating islet derived-3β,Reg3β)显著降低(P及活性氧(reactive oxygen species,ROS)水平均显著增加(P<0.05)。结论复合因素急性应激显著诱导小鼠肠道损伤和肠屏障功能障碍。

关键词：复合因素急性应激肠道屏障机械屏障化学屏障微生物屏障

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合成生物学助力细菌疫苗研发

合成生物学 2024年第2期5卷 321-337页

作者：章金勇顾江关山李海波曾浩邹全明陆军军医大学国家免疫生物制品工程技术研究中心陆军军医大学药学与检验医学系微生物与生化药学教研室重庆400037

细菌感染已成为全球第二大死亡因素,给人类健康与公共安全造成了巨大威胁。抗生素一直是治疗细菌感染最为主要的手段,但越来越严重的耐药问题给传统的抗生素疗法带来了严峻挑战。除了抗生素之外,疫苗被认为是防治传染性疾病传播最为科... 详细信息

细菌感染已成为全球第二大死亡因素,给人类健康与公共安全造成了巨大威胁。抗生素一直是治疗细菌感染最为主要的手段,但越来越严重的耐药问题给传统的抗生素疗法带来了严峻挑战。除了抗生素之外,疫苗被认为是防治传染性疾病传播最为科学、经济、安全和有效的手段,在人类抗击病原体感染斗争中发挥了重要作用。然而,细菌基因组庞大,致病机制复杂,研发疫苗存在有效抗原筛选、设计、制备难,抗原组合配伍难,有效性评价难,研发周期长等诸多瓶颈,导致细菌疫苗研发进展缓慢,尤其是临床常见的严重耐药致病菌尚无有效的疫苗可用。合成生物学是一门新兴的交叉学科,近年来在疫苗研究领域已经得到了广泛应用,包括抗原的筛选、理性设计、配伍组合,载体、佐剂和递送系统的设计以及免疫应答调控等。本文综述了细菌疫苗研究的现状以及耐药细菌疫苗临床试验研究进展,总结了合成生物学技术在几种重要类型细菌疫苗研发中的应用进展,最后对相关前景进行了展望。合成生物学在疫苗的形式、疫苗递送、疫苗的研制效率等方面为研究人员提供了更为广阔的空间,未来,应最大化地发挥合成生物学的优势,充分发展和应用合成生物学技术手段,建立科学、理性、有效、可行的管理制度,建设生物安全保障法律体系和监管措施,高效推动细菌疫苗研发,解决抗生素耐药问题,造福人类健康。

关键词：细菌感染抗生素耐药疫苗合成生物学

外周T细胞淋巴瘤患者血清代谢产物与临床特征的相关性分析

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陆军军医大学学报 2024年第4期46卷 352-358页

作者：段一硕饶军夏菁马娜丫蔺诗佳李甫唐书翰周沙曾韫璟李炘檑黄德智李琼刘帮洞赵先兰魏锦张曦川北医学院附属医院血液内科南充637002 陆军军医大学(第三军医大学)第二附属医院血液病医学中心全军临床重点专科创伤与化学中毒全国重点实验室重庆市临床重点专科血液病与微环境重庆市重点实验室重庆400037 金凤实验室重庆401329

目的观察外周T细胞淋巴瘤患者血清能量代谢产物的变化,从能量代谢角度寻找监测外周T细胞淋巴瘤的血清生物标志物。方法收集2020年11月至2021年12月在陆军军医大学第二附属医院血液病医学中心诊治的16例外周T细胞淋巴瘤初诊患者,并招... 详细信息

目的观察外周T细胞淋巴瘤患者血清能量代谢产物的变化,从能量代谢角度寻找监测外周T细胞淋巴瘤的血清生物标志物。方法收集2020年11月至2021年12月在陆军军医大学第二附属医院血液病医学中心诊治的16例外周T细胞淋巴瘤初诊患者,并招募同期10名健康志愿者作为对照。采用选择性反应/多反应监测技术(selected/multiple reaction monitoring, SRM/MRM)检测其血清中能量相关代谢产物的差异,并结合其临床资料,包括病史、影像学、实验室检查等进行回顾性分析。结果与健康对照相比,外周T细胞淋巴瘤患者血清中能量代谢相关产物水平表达谱存在差异,其中环磷腺苷、琥珀酸、柠檬酸和顺乌头酸含量显著降低(P临床分期呈负相关(P临床分期呈负相关(P免疫母细胞性T细胞淋巴瘤患者(n=6),与健康对照相比,其血清中环磷腺苷、柠檬酸和琥珀酸的含量明显降低,而6-磷酸葡萄糖的含量明显升高(P临床分期和危险度分级都表现出明显的负相关(P生物标志物。

关键词：外周T细胞淋巴瘤结外NK/T细胞淋巴瘤血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤血清代谢组学生物标志物多反应监测

印苦楝内酯靶向RNF114治疗金黄色葡萄球菌急性肺炎

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陆军军医大学学报 2024年第12期46卷 1353-1360页

作者：孙慧田湉熊廷蓉邹全明张笑恺杨宪王于重庆师范大学生命科学学院活性物质生物技术教育部工程研究中心重庆401331 陆军军医大学药学与检验医学系微生物与生化药学教研室国家免疫生物制品工程技术研究中心重庆400038 陆军军医大学士官学校基础部河北石家庄050081

目的探究印苦楝内酯(nimbolide,NIM)治疗金黄色葡萄球菌急性肺炎作用机制。方法通过气管插管构建小鼠金葡菌急性肺炎模型,NIM治疗后,观察小鼠生存率差异,平板培养分析肺部荷菌量变化,ELISA检测肺组织炎性细胞因子表达差异;ELISA及Wester... 详细信息

目的探究印苦楝内酯(nimbolide,NIM)治疗金黄色葡萄球菌急性肺炎作用机制。方法通过气管插管构建小鼠金葡菌急性肺炎模型,NIM治疗后,观察小鼠生存率差异,平板培养分析肺部荷菌量变化,ELISA检测肺组织炎性细胞因子表达差异;ELISA及Western Blot检测腹腔原代巨噬细胞感染金葡菌后,NIM对炎症细胞因子的表达水平及炎症通路激活的影响;慢病毒shRNA敲低原代腹腔巨噬细胞RNF114蛋白水平,通过ELISA及Western Blot探究NIM是否通过RNF114抑制炎症反应。结果金葡菌感染小鼠肺部后可导致急性死亡,NIM显著提高了小鼠生存率,下调小鼠肺部炎症细胞因子水平,但短期内不影响金葡菌肺部定植;巨噬细胞感染结果表明,NIM可能通过调控RNF114功能,下调ERK的磷酸化水平抑制MAPK通路激活,进而抑制炎症细胞因子的表达。结论NIM可能通过调控巨噬细胞RNF114功能,抑制MAPK通路激活进而抑制小鼠肺部炎症细胞因子的表达,最终抑制金葡菌急性肺部高炎症导致的小鼠死亡。

关键词：金黄色葡萄球菌 Nimbolide 巨噬细胞 RNF114

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吸入性疫苗递送研究进展

中国生物制品学杂志 2024年第5期37卷 617-620,626页

作者：王颖(综述) 邹全明顾江(审校) 陆军军医大学药学与检验医学系微生物与生化药学教研室、国家免疫生物制品工程技术研究中心重庆400038

呼吸道是病原体感染最常见部位,也是诱导机体保护性免疫应答的重要场所。吸入性疫苗不仅能诱导黏膜局部产生抗原特异性免疫球蛋白A(immunoglobulin A,IgA),而且能激发全身性IgG抗体和局部呼吸道的细胞免疫应答。但由于缺乏有效的递送系... 详细信息

呼吸道是病原体感染最常见部位,也是诱导机体保护性免疫应答的重要场所。吸入性疫苗不仅能诱导黏膜局部产生抗原特异性免疫球蛋白A(immunoglobulin A,IgA),而且能激发全身性IgG抗体和局部呼吸道的细胞免疫应答。但由于缺乏有效的递送系统,使吸入性疫苗的研发进展缓慢。近年来,基于微粒的递送系统为吸入性疫苗的设计提供了新的思路,经合理设计后获得最佳理化特性的微粒疫苗不仅能防止抗原被酶降解,而且能靶向抗原递呈细胞,从而产生长期、有效的保护性免疫应答。目前吸入性流感疫苗Flumist已在国内外获批上市,2022年,我国批准全球首款吸入式新冠疫苗紧急使用,此外,还有大量吸入性疫苗已开始临床试验。本文就近年来吸入性疫苗递送的研究进展作一简要综述。

关键词：肺部吸入性疫苗递送系统