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免疫应答与自身免疫病的昼夜节律研究进展

中国免疫学杂志 2024年

作者：费彦亢孙更刘娟海军军医大学免疫学研究所暨免疫与炎症全国重点实验室

免疫系统是人体抵御危险、维持稳态的基石，免疫系统功能失调引发自身免疫性疾病、肿瘤等免疫相关疾病。免疫系统的工作原理和调节规律是生命科学和医学的前沿领域。昼夜节律在绝大多数生物体内广泛存在，并在细胞、组织、器官等各个层... 详细信息

免疫系统是人体抵御危险、维持稳态的基石，免疫系统功能失调引发自身免疫性疾病、肿瘤等免疫相关疾病。免疫系统的工作原理和调节规律是生命科学和医学的前沿领域。昼夜节律在绝大多数生物体内广泛存在，并在细胞、组织、器官等各个层次上控制个体的活动和行为，对免疫系统发挥关键性调节作用。天然免疫与适应性免疫受到生物钟的严格调控，免疫细胞内的时钟控制基因对细胞迁移、发育、功能分化活化等过程产生多样化的作用。本文主要总结了天然免疫和适应性免疫中的昼夜节律和调控，并以自身免疫性疾病为代表讨论生物钟与免疫相关疾病的关联和潜在干预价值。

关键词：昼夜节律免疫系统生物钟自身免疫病

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肿瘤肺转移前微环境研究进展及靶向治疗策略

中国肿瘤生物治疗杂志 2024年

作者：杨轩顾炎海军军医大学免疫学研究所暨免疫与炎症全国重点实验室

肿瘤转移是复杂的动态过程，且多种肿瘤转移具有器官选择性。肺脏是癌症的常见转移部位，肺转移与癌症患者预后不良息息相关。因此，解析肺转移微环境特征以及肺转移的发生机制至关重要。诸多研究表明，原发肿瘤能驯化转移前微环境的形... 详细信息

肿瘤转移是复杂的动态过程，且多种肿瘤转移具有器官选择性。肺脏是癌症的常见转移部位，肺转移与癌症患者预后不良息息相关。因此，解析肺转移微环境特征以及肺转移的发生机制至关重要。诸多研究表明，原发肿瘤能驯化转移前微环境的形成以促进肿瘤转移，甚至决定肿瘤转移的器官选择性。在肺组织中，原发肿瘤来源的分泌因子与基质细胞、免疫细胞等之间的相互作用为肿瘤细胞的定植创造了有利条件，形成了以基质重塑、免疫抑制、血管生成及通透性增加、代谢重编程为主要特征的肺转移前微环境。本篇综述重点论述肺转移前微环境的形成因素以及促转移机制。在此基础上，我们探讨了靶向肺转移前微环境的肿瘤转移预测、诊断或治疗的潜在方法。

关键词：肺转移前微环境基质重塑免疫抑制血管生成代谢重编程

角蛋白6A对胰腺导管癌诊断、预后判断、免疫微环境及PANC1细胞增殖和凋亡的影响

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中国肿瘤生物治疗杂志 2024年

作者：王浩泽杨轩陈昕苑顾炎海军军医大学免疫学研究所暨免疫与炎症全国重点实验室

目的：通过生物信息学分析以及细胞生物学实验研究角蛋白6A（keratin6A，KRT6A）对胰腺导管癌（PDAC）诊断、预后判断、免疫微环境以及PDAC细胞 PANC1增殖、凋亡等生物学行为的影响。方法：通过GEPIA平台整合TCGA（The Cancer Genome At... 详细信息

目的：通过生物信息学分析以及细胞生物学实验研究角蛋白6A（keratin6A，KRT6A）对胰腺导管癌（PDAC）诊断、预后判断、免疫微环境以及PDAC细胞 PANC1增殖、凋亡等生物学行为的影响。方法：通过GEPIA平台整合TCGA（The Cancer Genome Atlas）数据库与GTEx（Genotype-Tissue）数据库中的数据，分析KTRT6A在PDAC组织中的表达情况，并通过CIBERSORT工具分析KRT6A表达与PDAC组织中免疫细胞浸润的相关性，然后通过GSEA方法研究与KRT6A基因表达相关的肿瘤信号通路。选取长海医院病理科保存的60例PDAC患者的癌与癌旁组织标本进行免疫组化分析，验证KRT6A在肿瘤组织中表达情况；通过干扰RNA抑制PANC1细胞中KRT6A基因的表达，通过CCK-8实验以及流式细胞术检测KRT6A对PDAC细胞的增殖、凋亡的影响。结果：利用TCGA与GTEx数据库数据分析发现，KRT6A在人PDAC组织中高表达，且与患者较差的生存期存在关联（P=0.015）。利用CIBERSORT软件以及GSEA分析发现，KRT6A高表达的PDAC组织中M2型巨噬细胞浸润性增高（P=0.034），且与Wnt通路（NES:1.7359272，P免疫组化结果进一步验证了PDAC组织中KRT6A高表达（P<0.001）。增殖和凋亡实验发现，干扰KRT6A能够显著抑制PANC1细胞的增殖（P<0.05）以及凋亡（P<0.001）。结论：KRT6A在人PDAC组织中呈高表达，敲降其表达能够抑制PANC1细胞的增殖和凋亡，具有作为PDAC诊断与预后判断新靶标的潜力。

关键词：胰腺导管癌 KRT6A基因 PANC1细胞增殖凋亡诊断预后

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边缘供肝面临的机遇与挑战

器官移植 2024年第3期15卷 463-468页

作者：鲁欣翼滕飞傅宏赵渊宇朱鲤烨董家勇毛家玺郭闻渊海军军医大学第二附属医院(上海长征医院)器官移植科上海200003 海军军医大学免疫学教研室暨医学免疫学国家重点实验室

随着手术技术和术后免疫抑制治疗的不断突破与成熟,肝移植受者和移植物存活率显著提高,供肝短缺已成为限制肝移植临床发展的主要阻碍,如何扩大供肝来源也成为了当前迫切需要解决的问题。高龄供肝、脂肪变性供肝、病毒性肝炎供肝、心脏... 详细信息

随着手术技术和术后免疫抑制治疗的不断突破与成熟,肝移植受者和移植物存活率显著提高,供肝短缺已成为限制肝移植临床发展的主要阻碍,如何扩大供肝来源也成为了当前迫切需要解决的问题。高龄供肝、脂肪变性供肝、病毒性肝炎供肝、心脏死亡器官捐献供肝等常见边缘供肝在临床肝移植中的使用已经取得了一定的突破性进展,但边缘供肝的使用仍存在较多限制。因此,本文对边缘供肝的定义,几种常见边缘供肝的应用及研究进展进行综述,探讨目前边缘供肝面临的机遇与挑战,旨在为临床肝移植供者池的扩大提供参考,造福更多终末期肝病患者。

关键词：肝移植边缘供肝高龄脂肪变性病毒性肝炎劈离式肝移植心脏死亡器官捐献机械

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IGFBP5增龄性表达促进胸腺上皮细胞线粒体自噬和凋亡

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陆军军医大学学报 2024年第6期46卷 567-577页

作者：陈禧禅曾继涛瞿思铭高维武吴玉章陆军军医大学(第三军医大学)基础医学院免疫学教研室重庆400038 陆军军医大学(第三军医大学)第一附属医院生殖科重庆4000382 昆明医科大学第一附属医院器官移植中心昆明650032

目的探讨在胸腺上皮细胞中随年龄增长而上调表达的胰岛素样生长因子结合蛋白5(Insulin Like Growth Factor Binding Protein 5,IGFBP5)在胸腺衰退中的作用和机制。方法使用基因差异表达分析方法从已发表人胸腺基质细胞单细胞数据集(GS... 详细信息

目的探讨在胸腺上皮细胞中随年龄增长而上调表达的胰岛素样生长因子结合蛋白5(Insulin Like Growth Factor Binding Protein 5,IGFBP5)在胸腺衰退中的作用和机制。方法使用基因差异表达分析方法从已发表人胸腺基质细胞单细胞数据集(GSE147520)中筛选出随年龄增长表达上调程度最高的基因IGFBP5;Mfuzz趋势分析筛选出与IGFBP5具有相同表达趋势的基因;富集分析注释与IGFBP5共趋势基因集;使用蛋白序列比对工具研究IGFBP5蛋白氨基酸序列的人鼠同源性;使用NIH基因数据库研究IGFBP5在人鼠器官组织中表达模式;免疫组化研究IGFBP5在不同年龄C57/BL6小鼠胸腺中的表达模式;构建IGFBP5过表达胸腺上皮细胞系;透射电镜观察IGFBP5过表达胸腺上皮细胞系中线粒体的形态变化;免疫蛋白印记(Western Blot, WB)对线粒体及全细胞组分线粒体自噬标志物微管相关蛋白1B(Microtubule Associated Protein 1 Light Chain 3 Beta, LC3B)、PTEN诱导激酶1(Pten Induced Kinase 1, PINK1)、Parkin泛素蛋白连接酶(Parkin Rbr E3 Ubiquitin Protein Ligase, Parkin)、BCL2互作蛋白3(BCL2 Interacting Protein 3, BNIP3),细胞凋亡标记物活化型胱天蛋白酶3 (Cleaved-Caspase3)表达水平进行检测;细胞双重免疫荧光对线粒体标志物与线粒体探针(MitoTracker)胞内定位进行检测;使用流式细胞术(Flow Cytometry, FCM)对细胞系凋亡水平进行检测。结果 IGFBP5是人胸腺上皮细胞中随年龄增长表达上调程度最大的基因,与其具有共同表达模式的基因集显著富集在线粒体相关通路上。人与小鼠IGFBP5蛋白序列高度保守,其在人、小鼠多器官组织中表达模式相近,且IGFBP5在人、小鼠胸腺中均呈现中等表达水平;此外,IGFBP5在人和小鼠胸腺上皮中随年龄增长表达升高;在IGFBP5过表达小鼠胸腺上皮细胞系中,透射电镜结果表明线粒体自噬体增多,WB结果表明线粒体组分和细胞组分LC3B、PINK1、Parkin蛋白表达水平上调,BNIP3无明显差异;细胞双重免疫荧光结果表明LC3B、PINK1、Parkin蛋白胞质表达增多且与线粒体共定位;WB表明IGFBP5过表达鼠胸腺上皮细胞系中细胞凋亡标志物Cleaved-Caspase3水平升高;FCM表明IGFBP5过表达细胞系凋亡细胞比例增加。结论人、小鼠胸腺上皮细胞中随年龄增长而表达升高的IGFBP5促进线粒体自噬和细胞凋亡,从而导致胸腺上皮细胞减少和胸腺功能衰退,因此,IGFBP5可成为干预胸腺衰老、重构人体免疫力的潜在靶标。

关键词：胸腺上皮细胞胰岛素样生长因子结合蛋白5 线粒体自噬凋亡胸腺衰退

Fgl2对小鼠急性肾损伤中巨噬细胞极化的作用

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陆军军医大学学报 2024年第13期46卷 1467-1476页

作者：朱琳许桂莲谢攀彭侃夫陆军军医大学(第三军医大学)第一附属医院肾内科重庆400038 陆军军医大学(第三军医大学)基础医学院免疫学教研室重庆400038

目的探讨纤维蛋白原样蛋白2(fibrinogen-like protein2,Fgl2)对顺铂诱导的急性肾损伤(cisplatin-induced acute kidney injury,Cis-AKI)中巨噬细胞极化的作用。方法选取24只8~10周龄(体质量20~25 g)的雄性野生型(Fgl2^(+/+))小鼠和Fgl2基因敲除(Fgl2^(-/-))小鼠各12只。单次腹腔注射生理盐水(saline)或顺铂(cisplatin,Cis)处理3 d,按随机数字表法分成4组(n=6):Fgl2^(+/+)Saline组、Fgl2^(+/+)Cis组、Fgl2^(-/-)Saline组和Fgl2^(-/-)Cis组。3 d后,检测肾功能相关指标血肌酐(serum creatinine,Scr)、尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)的水平,HE染色评估肾损伤程度;Western blot检测肾组织中Fgl2和肾损伤分子1(kidney injury molecule 1,Kim-1)的表达;RT-qPCR检测Fgl2、Kim-1、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin,NGAL)、IL-6、IL-12p40、IL-1β、诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)、TNF-α的表达;免疫组化检测肾脏Fgl2和巨噬细胞(F4/80^(+))的表达;免疫荧光检测肾组织中巨噬细胞(F4/80^(+))和M1型巨噬细胞(F4/80^(+)CD86^(+))的表达;流式细胞术检测肾组织中巨噬细胞(F4/80^(+))及M1型巨噬细胞(F4/80^(+)MHCⅡ+)、M2型巨噬细胞(F4/80^(+)CD206^(+))的表达。结果与Fgl2^(+/+)Saline组比较,Fgl2^(+/+)Cis组小鼠肾功能显著下降(P分子Kim-1、NGAL表达显著升高(P分子IL-6、IL-1β、TNF-α和iNOS表达显著上升(P<0.05),流式细胞术结果显示M1型巨噬细胞百分比显著升高(P<0.05),M2型巨噬细胞百分比无明显变化,且M1型占比显著高于M2型(P<0.05)。结论Fgl2基因敲除可通过促进巨噬细胞向M1型转化加重Cis-AKI。

关键词：顺铂急性肾损伤纤维蛋白原样蛋白2 巨噬细胞

甘油三酯葡萄糖指数及其衍生指标对瘦型代谢相关脂肪性肝病的预测价值

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海军军医大学学报 2024年第8期45卷 973-980页

作者：董旭葛宇王超群许明晓陈怡陈琳海军军医大学(第二军医大学)第一附属医院感染科上海200433 海军军医大学(第二军医大学)第一附属医院超声诊断科上海200433 海军军医大学(第二军医大学)第一附属医院内分泌科上海200433 海军军医大学(第二军医大学)第一附属医院健康管理中心上海200433

目的探讨甘油三酯葡萄糖指数(TyG)及其衍生指标TyG-BMI、TyG-丙氨酸转氨酶(ALT)与瘦型代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)患病风险的相关性。方法选择2023年7-12月在我院健康管理中心进行年度健康体检并诊断为瘦型MAFLD的207例患者及100名瘦型... 详细信息

目的探讨甘油三酯葡萄糖指数(TyG)及其衍生指标TyG-BMI、TyG-丙氨酸转氨酶(ALT)与瘦型代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)患病风险的相关性。方法选择2023年7-12月在我院健康管理中心进行年度健康体检并诊断为瘦型MAFLD的207例患者及100名瘦型健康对照为研究对象,比较两组血脂、血糖、肝功能、TyG、TyG-BMI、TyG-ALT等,采用单因素和多因素logistic回归模型分析影响瘦型MAFLD的因素。将所有研究对象按照TyG及其衍生指标四分位数分为4个亚组(Q1~Q4),观察各亚组瘦型MAFLD的患病率。绘制TyG、TyG-BMI、TyG-ALT预测瘦型MAFLD的ROC曲线,评估各指标的预测效能。结果纳入的8764例体检者中MAFLD患者2350例(26.8%),其中瘦型207例(8.8%,207/2350)。与瘦型健康对照组相比,瘦型MAFLD组患者的年龄大、男性多见、BMI高,空腹血糖、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、ALT、天冬氨酸转氨酶、γ-谷氨酰转肽酶、碱性磷酸酶、总胆红素、TyG、TyG-BMI与TyG-ALT均升高,高密度脂蛋白胆固醇降低(均P学意义(均P学意义(均P一定的预测价值;TyG及其衍生指标计算简易且价格低廉,可用于对瘦型MAFLD的临床初步评估。

关键词：代谢相关脂肪性肝病瘦型甘油三酯葡萄糖指数体重指数丙氨酸转氨酶

非致残性缺血性脑血管事件患者早期淡漠与认知和情感障碍的相关性

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海军军医大学学报 2024年第1期45卷 8-15页

作者：高昕杜冰滢谷正盛孙旭蔡晨毕晓莹海军军医大学(第二军医大学)第一附属医院神经内科上海200433 海军军医大学(第二军医大学)第一附属医院特需诊疗科上海200433

目的探究非致残性缺血性脑血管事件(NICE)患者早期淡漠与认知和情感障碍的关系。方法选择2021年6月至2022年12月海军军医大学(第二军医大学)第一附属医院收治的NICE患者244例,男156例、女88例,年龄为(63.1±9.7)岁。根据入院时淡漠评估... 详细信息

目的探究非致残性缺血性脑血管事件(NICE)患者早期淡漠与认知和情感障碍的关系。方法选择2021年6月至2022年12月海军军医大学(第二军医大学)第一附属医院收治的NICE患者244例,男156例、女88例,年龄为(63.1±9.7)岁。根据入院时淡漠评估量表-临床医师版(AES-C)评分分为淡漠组(评分≥33分,n=64)和非淡漠组(评分学资料、血液检测结果和影像学检查结果。根据影像学检查结果,将病因分为短暂性脑缺血发作和轻型卒中,后者再进行Org 10172急性脑卒中治疗试验(TOAST)分型;使用Fazekas量表对白质损伤进行评分。于发病2周内完成匹兹堡睡眠质量指数量表(PSQI)、蒙特利尔认知评估量表(MoCA)、听觉语词学习测验(AVLT)、数字广度测验(DST)、数字符号转换测验(DSST)、数字连线测验(TMT)、汉密尔顿焦虑量表(HAMA)、汉密尔顿抑郁量表(HAMD)等评估。比较两组患者之间一般资料和各指标的差异,采用多因素logistic回归分析确定早期淡漠的影响因素。结果NICE患者早期淡漠的发生率为26.2%(64/244)。与非淡漠组相比,淡漠组患者的年龄较大,而BMI和受教育年限较低(均P学意义(均P>0.05)。入院时首次血液检测结果显示两组患者甲状腺激素水平差异无统计学意义,影像学评估结果显示两组患者的病因差异无统计学意义(均P>0.05);Fazekas量表评分结果提示,淡漠组患者的脑白质损伤程度明显高于非淡漠组(P=0.004)。认知功能检测结果提示,淡漠组患者认知障碍(MoCA总分学意义(均P>0.05)。此外,淡漠组PSQI、HAMA、HAMD得分高于非淡漠组,且睡眠障碍、焦虑和抑郁的发生率高于非淡漠组(均P<0.05)。多因素logistic回归分析结果显示,HAMD得分、年龄和TMT-A用时为NICE后早期淡漠的危险因素(均P<0.05)。结论早期淡漠的NICE患者认知障碍发生率更高,且更易出现睡眠障碍、焦虑状态和抑郁状态。HAMD得分、年龄和TMT-A用时为NICE后早期淡漠的危险因素。

关键词：非致残性缺血性脑血管事件淡漠认知障碍睡眠障碍抑郁焦虑

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免疫骨质疏松学：免疫系统与骨质疏松的对话

海军军医大学学报 2024年

作者：郁思哲王国威赵东宝万伟海军军医大学(第二军医大学)基础医学院海军军医大学(第二军医大学)第一附属医院风湿免疫科

骨骼系统和免疫系统是维持人体生命的两大重要系统。骨质疏松症是骨组织发生的复杂病理变化，而免疫系统紊乱通过各种机制影响成骨细胞和破骨细胞的增殖、分化，成为导致骨质疏松症的病因之一。固有免疫、适应性免疫和免疫细胞因子等通... 详细信息

骨骼系统和免疫系统是维持人体生命的两大重要系统。骨质疏松症是骨组织发生的复杂病理变化，而免疫系统紊乱通过各种机制影响成骨细胞和破骨细胞的增殖、分化，成为导致骨质疏松症的病因之一。固有免疫、适应性免疫和免疫细胞因子等通过调控成骨细胞和破骨细胞的信号通路，在骨吸收和骨重建过程中起着至关重要的作用。骨质疏松症与免疫系统之间存在密不可分的联系，由此衍生出免疫骨质疏松学。本文对免疫骨质疏松学相关研究进展进行综述，旨在对骨质疏松症的免疫治疗提供参考。

关键词：免疫骨质疏松学骨质疏松免疫细胞细胞因子