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人源胰腺癌类器官模型的构建及应用新进展

中国癌症杂志 2024年第6期34卷 590-597页

作者：陈虹曹治云福建中医药大学中西医结合研究院福建福州350122 福建省中西医结合老年性疾病重点实验室福建福州350122 福建省高校中西医结合基础重点实验室福建福州350122

胰腺癌严重威胁人类健康,其高度异质性和恶性表型使患者的5年生存率仅为7.2%。胰腺癌的发病机制及药物开发研究常依赖于传统的二维培养模型(细胞系)和患者来源异种移植瘤模型,但因细胞系缺乏肿瘤的三维环境和异质性特征,而异种移植瘤模... 详细信息

胰腺癌严重威胁人类健康,其高度异质性和恶性表型使患者的5年生存率仅为7.2%。胰腺癌的发病机制及药物开发研究常依赖于传统的二维培养模型(细胞系)和患者来源异种移植瘤模型,但因细胞系缺乏肿瘤的三维环境和异质性特征,而异种移植瘤模型则存在培养时间长、成功率低、难以开展高通量药物筛选等问题,急需开发可高度反映胰腺癌特征和分子变异的三维培养模型。人源胰腺癌类器官作为近年发展起来的三维培养模型,是从组织样本中提取的多细胞单位,在机械和酶消化后嵌入细胞外基质凝胶中,可再现原患者的组织学特征及器官特点,甚至具有原器官的功能。随着胰腺癌类器官培养体系的不断发展及完善,其简便、经济及稳定的培养技术已经逐步建立,推动人源胰腺癌类器官的应用扩展到药物高通量筛选、个体化精准治疗、更深入的发病机制及针对性的药物开发研究。同时,人源胰腺癌类器官亦是胰腺癌临床分子分型研究的优势全新半体内模型,特别在针对研究高突变及高异质性患者的病因、分子特征、组织形态及体细胞突变负荷方面表现优越。大样本量人源胰腺癌类器官生物样本库的构建,将成为生物学、基础医学和临床肿瘤学研究的全新平台,有助于胰腺癌发病机制的深入研究及治疗策略的优化。人源胰腺癌类器官可再现临床患者特征的实验室模型的应用,将使药物筛选、发病机制研究、个体化治疗的实现成为可能。本文综述人源胰腺癌类器官的最新研究进展,希望该文为从事相关人源胰腺癌类器官研究的人员提供借鉴。

关键词：胰腺癌人源类器官发病机制药物筛选精准治疗

三叶豆苷调控多通路减轻心肌梗死后心肌细胞氧化应激损伤和凋亡的机制研究

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中华中医药杂志 2024年第5期39卷 2188-2194页

作者：郭智吴美珠林国晟程瑛郑慧芳彭军沈阿灵福建中医药大学中西医结合研究院福州350122 福建省中西医结合老年性疾病重点实验室福州350122

目的:通过高通量基因数据库(GEO)芯片和网络药理学方法探讨三叶豆苷对心肌梗死(MI)的潜在治疗作用、靶点及通路,并通过体外实验验证三叶豆苷干预对缺血缺氧条件下心肌细胞凋亡的影响及对相关通路的调控作用。方法:通过GEO数据平台、网... 详细信息

目的:通过高通量基因数据库(GEO)芯片和网络药理学方法探讨三叶豆苷对心肌梗死(MI)的潜在治疗作用、靶点及通路,并通过体外实验验证三叶豆苷干预对缺血缺氧条件下心肌细胞凋亡的影响及对相关通路的调控作用。方法:通过GEO数据平台、网络药理学分析三叶豆苷治疗MI的潜在靶点,通过GO和KEGG分析富集潜在相关通路,并通过缺血缺氧诱导H9C2构建体外细胞模型,验证三叶豆苷干预对氧化应激、凋亡及潜在富集通路活化的影响。结果:通过GEO数据集发现MI小鼠中有668个基因上调和651个基因下调,通过多个数据库获取三叶豆苷472个潜在作用靶点,从而获取49个交集靶点,且与BCL2L1、PIK3CA等靶点密切相关。通过GO分析发现,凋亡过程的负调控、炎症反应调节等过程被显著富集。通过KEGG分析发现,PI3K/Akt、HIF-1等通路被显著富集。体外实验结果表明,三叶豆苷干预可抑制缺血缺氧诱导后H9C2的细胞凋亡、线粒体膜电位的下调、ROS的生成、HIF-1α和NOX4蛋白的表达及PI3K/Akt和MAPK通路的异常活化。结论:三叶豆苷抑制缺血缺氧诱导后H9C2细胞的氧化应激损伤、线粒体膜电位改变及凋亡、通过调控PI3K/Akt和MAPK通路,可能是其抗MI的重要机制之一。

关键词：网络药理学三叶豆苷心肌梗死心肌细胞凋亡氧化应激

清解扶正颗粒促进凋亡和自噬逆转结直肠癌细胞多药耐药研究

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世界中医药 2024年第15期19卷 2246-2252页

作者：赵锦燕朱晓勤蓝紫林李斐林明和林久茂福建中医药大学中西医结合研究院福州350012 福建省中西医结合老年性疾病重点实验室福州350012 福建省中西医结合高校重点实验室福州350122

目的:探讨清解扶正颗粒(QFG)对人结直肠癌HCT-8/5-FU耐药细胞的逆转作用机制。方法:培养人结直肠癌HCT-8细胞及HCT-8/5-FU耐药细胞,计算不同化疗药物的耐药指数(RI)和QFG的逆转倍数(RF);设立空白对照组(0 mg/mL)和不同浓度(0.25、0.5、1... 详细信息

目的:探讨清解扶正颗粒(QFG)对人结直肠癌HCT-8/5-FU耐药细胞的逆转作用机制。方法:培养人结直肠癌HCT-8细胞及HCT-8/5-FU耐药细胞,计算不同化疗药物的耐药指数(RI)和QFG的逆转倍数(RF);设立空白对照组(0 mg/mL)和不同浓度(0.25、0.5、1.0 mg/mL)QFG干预组;各组干预48 h后,通过罗丹明-123(Rho123)染色和多柔比星(DOX)染色检测细胞外排泵功能,通过克隆形成试验检测细胞存活能力,应用磷脂酰丝氨酸(Annexin V-FITC)/碘化丙啶(PI)双染检测细胞凋亡,应用Cyto-ID染色检测细胞自噬,应用蛋白质印迹法检测P-糖蛋白(gP)、B细胞淋巴瘤-2(Bcl-2)、Bcl-2相关X蛋白(Bax)、选择性自噬接头蛋白(p62/SQSTM1)、微管相关蛋白1轻链(LC)3Ⅱ的蛋白表达。结果:HCT-8/5-FU细胞对5-氟尿嘧啶(5-FU)、多柔比星(DOX)和顺铂(DDP)均耐药,QFG可有效逆转化疗耐药,与空白对照组比较,不同浓度QFG显著增加Rho123、DOX和Cyto-ID的平均荧光强度(均P<0.05);抑制细胞的克隆形成率(P<0.05),提高细胞凋亡率(P<0.05);和空白对照组比较,QFG抑制P-gP、p62的蛋白表达(P<0.05),降低Bcl-2/Bax比值(P<0.05),促进LC3-Ⅱ的蛋白表达(P<0.05)。结论:QFG促进细胞凋亡和自噬,抑制耐药细胞对化疗药物的外排泵功能,从而逆转多药耐药。

关键词：清解扶正颗粒结直肠癌多药耐药细胞凋亡细胞自噬克隆形成逆转泵

基于斑马鱼模型探讨八宝丹对阿霉素所致心肌损伤的保护作用及机制

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中国实验动物学报 2024年第5期32卷 557-565页

作者：李宪美曾来凤黄彬余岚心林久茂福建中医药大学中西医结合研究院福州350122 福建省中西医结合老年性疾病重点实验室福州350122 福建省高校中西医结合基础重点实验室福州350122

目的探讨八宝丹(Ba Bao Dan,BBD)对阿霉素诱导的斑马鱼心脏损伤的作用。方法建立化疗药物阿霉素(doxorubicin,Dox)诱导的斑马鱼心肌损伤模型,在体视显微镜下观察BBD在不同浓度下对心包水肿比例及心率的干预作用;采用转基因斑马鱼Tg(mpx:... 详细信息

目的探讨八宝丹(Ba Bao Dan,BBD)对阿霉素诱导的斑马鱼心脏损伤的作用。方法建立化疗药物阿霉素(doxorubicin,Dox)诱导的斑马鱼心肌损伤模型,在体视显微镜下观察BBD在不同浓度下对心包水肿比例及心率的干预作用;采用转基因斑马鱼Tg(mpx:EGFP)原位观察BBD对心脏中性粒细胞浸润的抑制作用;观察BBD对超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、过氧化氢酶(catalase,CAT)及丙二醛(malondialdehyde,MDA)的影响;Real-time qPCR检测铁死亡相关因子包括谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4a,gpx4a)、前列腺素内过氧化物合成酶(prostaglandin-endoperoxide synthase 2,ptgs2)、花生四烯酸5脂氧合酶(arachidonate5-lipoxygenase,alox5a)、酰基辅酶A合成酶长链家族成员4(acyl-CoA synthetase long-chain family member 4,acsl4)的mRNA表达;采用亚铁离子荧光探针检测斑马鱼心脏亚铁离子的积累情况。结果BBD能够减缓Dox导致的斑马鱼心包水肿和心率减慢,减少心脏中性粒细胞的浸润(P<0.05);降低MDA的浓度(P<0.05),同时增强SOD和CAT的活性(P<0.05);显著抑制铁死亡,减少斑马鱼心脏亚铁离子的积累,抑制ptgs2、alox5a、acsl4的表达(P<0.05),同时促进gpx4a的表达(P<0.05)。结论BBD通过抑制脂质过氧化的发生调节铁死亡从而减弱Dox诱导的斑马鱼心肌损伤,改善心功能。

关键词：八宝丹阿霉素斑马鱼心肌损伤脂质过氧化铁死亡

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虫类药土鳖虫化学成分研究进展

中华中医药学刊 2024年

作者：倪林君刘晓凤胡筱林婉真许惠凤余丽双福建中医药大学药学院福建省中西医结合老年性疾病重点实验室

土鳖虫为鳖蠊科昆虫地鳖Eupolyphaga sinensis Walker或冀地鳖Steleophaga plancyi Boleny的雌虫干燥体。其药用历史悠久，临床使用经验丰富，目前土鳖虫及其相关制剂被用于跌打损伤、筋骨疼痛、风湿、中风、冠心病及原发性肝癌等多种... 详细信息

土鳖虫为鳖蠊科昆虫地鳖Eupolyphaga sinensis Walker或冀地鳖Steleophaga plancyi Boleny的雌虫干燥体。其药用历史悠久，临床使用经验丰富，目前土鳖虫及其相关制剂被用于跌打损伤、筋骨疼痛、风湿、中风、冠心病及原发性肝癌等多种疾病的治疗。已有研究从土鳖虫中分离鉴定出蛋白质、活性肽、脂类、多糖、生物碱及核苷类等多种化学成分。其中蛋白质和肽类是土鳖虫中含量最高的成分，有多个研究从土鳖虫中分离鉴定得到具有活性的蛋白和肽，它们分别具有溶血栓、抗肿瘤、调节血脂、抗氧化及抗菌等活性。土鳖虫中还含有丰富的脂质，含量仅次于蛋白质，有研究指出这些脂质成分可能具有治疗肿瘤的潜力。此外，土鳖虫的化学成分还有多糖、生物碱、核苷、维生素和微量元素等，这些成分具有抗氧化、抗肿瘤、抗炎、保护肾脏、保护血管内皮细胞及抗缺血缺氧等多种活性。本文对国内外相关文献进行查阅并整理归纳，按照化学成分类型将土鳖虫化学成分研究获得的成果作一综述，以期为土鳖虫的进一步研究及开发利用提供参考。

关键词：土鳖虫化学成分研究进展

熟地黄治疗绝经后骨质疏松症骨代谢紊乱的“性-效-用”特点探讨

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中国骨质疏松杂志 2024年第4期30卷 577-581页

作者：许云腾段辛威张欣黄祖儿王鼎珍陈西周家乐陈宇航梁辉强李西海福建中医药大学中西医结合研究院福建福州350122 福建中医药大学中西医结合学院福建福州350122 福建省中西医结合老年性疾病重点实验室福建福州350122

绝经后骨质疏松症是一种以骨吸收-骨形成耦联失衡为基本发病机制的全身性代谢性疾病,属中医“骨痿”范畴。基于中医学理论,骨痿为病,以“筋骨肉病在外,肝脾肾虚在内”为主要病机特点。熟地黄之效在脏表现为补肝脾肾,补血滋阴,益精;在体... 详细信息

绝经后骨质疏松症是一种以骨吸收-骨形成耦联失衡为基本发病机制的全身性代谢性疾病,属中医“骨痿”范畴。基于中医学理论,骨痿为病,以“筋骨肉病在外,肝脾肾虚在内”为主要病机特点。熟地黄之效在脏表现为补肝脾肾,补血滋阴,益精;在体表现为填骨髓、长肌肉、通利血脉。基于现代研究结果,熟地黄治疗绝经后骨质疏松症的作用是多种有效物质共同作用的结果,其可能通过多环节、多靶点调控骨吸收和骨形成的耦联。本文通过梳理国内外文献,从熟地黄的“性-效-用”特点3个维度,结合中医“五脏一体观理论”的认识,归纳及探讨熟地黄治疗绝经后骨质疏松症骨代谢紊乱的作用机制,旨在贯彻中药现代化研究的中西医结合研究范式,为更好地研究熟地黄治疗绝经后骨质疏松症的作用机制和挖掘其临床药用价值提供参考。

关键词：绝经后骨质疏松症骨代谢熟地黄性-效-用特点

淫羊藿苷通过Caveolin-1/Hippo信号通路促进BMSCs成骨分化改善骨代谢紊乱的机制研究

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中国中药杂志 2024年

作者：韩一旦张海凤许云腾钟玉环王晓宁俞允严媛丽王珊珊李西海福建中医药大学中西医结合研究院福建中医药大学中西医结合学院福建中医药大学科学技术处福建省中西医结合老年性疾病重点实验室

该实验以“肾藏精主骨生髓”为指导，通过体内体外实验，探究淫羊藿苷（icariin，ICA）通过小窝蛋白（caveolin-1，Cav1）调控大鼠骨髓间充质干细胞（bone mesenchymal stem cells，BMSCs）成骨分化机制，旨在为中医药防治绝经后骨质疏... 详细信息

该实验以“肾藏精主骨生髓”为指导，通过体内体外实验，探究淫羊藿苷（icariin，ICA）通过小窝蛋白（caveolin-1，Cav1）调控大鼠骨髓间充质干细胞（bone mesenchymal stem cells，BMSCs）成骨分化机制，旨在为中医药防治绝经后骨质疏松症提供理论依据。采用全骨髓贴壁法获取4周龄SD雌性大鼠原代细胞。流式细胞术检测表面标志物CD29、CD90、CD11b、CD45表达；成骨成脂分化检测分化潜能。CCK-8检测ICA对细胞活性影响；茜素红染色验证ICA对矿化结节形成影响。慢病毒沉默Cav1构建稳转细胞株。茜素红染色观察沉默Cav1对成骨分化影响。Western blot检测Cav1、Hippo/TAZ、成骨指标Runt相关转录因子2（runt-related transcription factor 2，RUNX2）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）蛋白表达。结果显示，通过全骨髓贴壁法成功获取原代细胞，阳性表达大鼠BMSCs表面标志物，具有成骨成脂多向分化潜能。CCK-8结果和茜素红染色结果显示1×10-7mol·L-1为ICA最佳干预浓度（P<0.05）。成骨诱导分化过程中，ICA抑制Cav1表达（P<0.05），促进TAZ表达（P<0.05）。茜素红染色证明沉默Cav1明显促进BMSCs成骨分化；ICA干预后TAZ表达激活，成骨指标ALP、RUNX2表达升高。综上所述，沉默Cav1显著促进BMSCs成骨分化，ICA通过抑制Cav1调控Hippo/TAZ信号通路促进BMSCs成骨分化。

关键词：绝经后骨质疏松症淫羊藿苷骨髓间充质干细胞成骨分化 Caveolin-1 Hippo/TAZ

乌头汤通过lncRNANEAT1调控IRE1α/XBP1途径减轻软骨细胞内质网应激的作用

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中华中医药杂志 2024年第3期39卷 1238-1245页

作者：金灵璐涂海水谢新宇马德尊叶锦霞郑春松仲卫红付长龙福建中医药大学中西医结合研究院福州350122 福建省中西医结合老年性疾病重点实验室福州350122 福建省康复技术重点实验室福州350003 福建中医药大学附属康复医院福州350003

目的:探讨乌头汤通过lncRNA NEAT1调控IRE1α/XBP1途径减轻毒胡萝卜素(TG)诱导的软骨细胞内质网应激的作用与机制。方法:采用荧光原位杂交(FISH)检测25μmol/L TG诱导的软骨细胞中lncRNA NEAT1分布情况;构建lncRNA NEAT1沉默软骨细胞,Re... 详细信息

目的:探讨乌头汤通过lncRNA NEAT1调控IRE1α/XBP1途径减轻毒胡萝卜素(TG)诱导的软骨细胞内质网应激的作用与机制。方法:采用荧光原位杂交(FISH)检测25μmol/L TG诱导的软骨细胞中lncRNA NEAT1分布情况;构建lncRNA NEAT1沉默软骨细胞,Real-time PCR检测其IRE1α、XBP1 mRNA水平变化;Western Blot检测其IRE1α、XBP1蛋白表达。使用第一代软骨细胞进行后续实验,设置空白组(10%DMEM)、TG组(25μmol/L TG+10%DMEM)、乌头汤含药血清组(25μmol/L TG+不同浓度含药血清)。Real-time PCR检测TG诱导的软骨细胞中lncRNA NEAT1 mRNA水平变化;Western Blot检测TG诱导的软骨细胞中IRE1α、XBP1、EDEM1、CHOP蛋白表达。免疫荧光染色观察各组软骨细胞中IRE1α、Caspase-12的荧光表达量。流式细胞术检测各组软骨细胞凋亡率情况。结果:FISH结果显示,lncRNANEAT1主要分布于软骨细胞的胞核中。与TG+Lenti-control组比较,TG+sh-NEAT1组IRE1α、XBP1 mRNA与蛋白表达显著降低(P<0.05,P<0.01)。与TG组比较,乌头汤含药血清组lncRNA NEAT1水平及IRE1α、XBP1、EDEM1、CHOP蛋白表达显著降低(P<0.01),IRE1α、Caspase-12的荧光表达量显著降低(P<0.05),软骨细胞凋亡率显著下降(P<0.05)。结论:乌头汤可通过lncRNA NEAT1调控IRE1α/XBP1途径减轻TG诱导的软骨细胞内质网应激,延缓软骨细胞退变。

关键词：骨关节炎乌头汤内质网应激软骨细胞 lncRNANEAT1

正交设计探讨续苓健骨方对快速骨丢失模型大鼠的组方优化研究

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中国骨质疏松杂志 2024年第7期30卷 1006-1012页

作者：陈赛楠李生强谢丽华陈玄黄景文叶云金葛继荣福建省中医药科学院骨质疏松证候基因组学研究室福建福州350003 福建省中西医结合防治骨质疏松重点实验室(福建省中医药科学院、福建中医药大学附属康复医院) 福建福州350003 福建中医药大学中西医结合研究院福建福州350122 福建省中西医结合老年性疾病重点实验室福建福州350122

目的通过正交设计观察续苓健骨方中的药物对卵巢切除术(ovariectomy, OVX)模型大鼠骨密度、骨微结构和骨代谢影响的主次作用,并探讨疗效较佳优化组别的潜在作用机制。方法大鼠随机分为假手术组、模型组、续苓健骨方组、优化1组、优化... 详细信息

目的通过正交设计观察续苓健骨方中的药物对卵巢切除术(ovariectomy, OVX)模型大鼠骨密度、骨微结构和骨代谢影响的主次作用,并探讨疗效较佳优化组别的潜在作用机制。方法大鼠随机分为假手术组、模型组、续苓健骨方组、优化1组、优化2组、优化3组、优化4组、优化5组、优化6组、优化7组和优化8组,每组10只,采用OVX制备大鼠快速骨丢失模型,连续灌胃12周后取材备检。双能X线骨密度仪检测胫骨近端骨密度,micro-CT检测胫骨微观结构,ELISA检测血清骨吸收金指标CTX和骨形成金指标PINP的含量,Real-time PCR和Western blot检测股骨OPG、RANKL mRNA和蛋白的表达水平。结果续苓健骨方组、优化4组、6组和7组骨密度均显著升高(P<0.05),优化4和7组Tb.N和BV/TV显著升高(P<0.001),续苓健骨方组和优化1~8组血清CTX、PINP均不同程度降低,续苓健骨方组和优化7组OPG mRNA和蛋白表达水平显著升高、RANKL mRNA和蛋白表达水平显著降低。结论优化4组、6组和7组是治疗效果较好的组别,可通过调控OPG/RANKL发挥抗骨质疏松作用,续断、骨碎补、女贞子、红花和川芎是续苓健骨方取效的主要有效药物。

关键词：绝经后骨质疏松症续苓健骨方正交设计 OPG/RANKL 中医中药