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包膜应激响应蛋白CpxA突变及其对细菌耐药性和毒力的调控

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生物工程学报 2024年第7期40卷 2022-2037页

作者：谢雪钦李心瑶黄婧妍许速能陈怡伶邱宇航汤闽晨谢慧琳邓旗旗黄静涵厦门医学院基础医学部福建厦门361023 机能与临床转化福建省高校重点实验室福建厦门361023 厦门医学院呼吸疾病研究所福建厦门361023 厦门医学院公共卫生与医学技术系福建厦门361023 厦门医学院药学系福建厦门361023

CpxA是革兰氏阴性细菌中普遍存在的包膜双组分系统Cpx的关键成员,负责信号感应,兼具磷酸酶和激酶双重活性,参与多种细菌耐药及致病性等重要生理过程的调控。近年来,靶向CpxA的新型抗菌药物开发引起研究者的关注,基于其磷酸酶活性抑制功... 详细信息

CpxA是革兰氏阴性细菌中普遍存在的包膜双组分系统Cpx的关键成员,负责信号感应,兼具磷酸酶和激酶双重活性,参与多种细菌耐药及致病性等重要生理过程的调控。近年来,靶向CpxA的新型抗菌药物开发引起研究者的关注,基于其磷酸酶活性抑制功能的药物在大肠杆菌所致尿路感染的治疗中初显成效。本文梳理了细菌包膜应激感应蛋白CpxA的结构、功能域及其激活CpxR的通路,总结分析了其参与细菌耐药性形成及毒力调控的机制,同时综述了当前针对该靶点研发的抗菌药物的最新进展,以期助力临床严重耐药菌抗感染治疗新策略的研发。

关键词：包膜应激系统 CpxA 突变抗菌药物敏感性致病性抗菌治疗靶点

重型载货运营卡车司机的疲劳状况及影响因素分析

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环境与职业医学 2024年第7期41卷 789-795页

作者：张建江王少颖陈思萍刘建铃宁德师范学院医学院福建省毒物与药物毒理学重点实验室福建宁德352100 宁德师范学院医学院临床医学教研室福建宁德352100 韶关学院医学院广东韶关512005

[背景]疲劳驾驶是现代社会公路交通事故的重要诱因,重型载货运营卡车司机疲劳状况引起广泛关注。目前,我国对重型载货运营卡车司机的疲劳状况及其影响因素的研究比较薄弱。[目的]分析重型载货运营卡车司机的疲劳状况以及工作时间、失眠... 详细信息

[背景]疲劳驾驶是现代社会公路交通事故的重要诱因,重型载货运营卡车司机疲劳状况引起广泛关注。目前,我国对重型载货运营卡车司机的疲劳状况及其影响因素的研究比较薄弱。[目的]分析重型载货运营卡车司机的疲劳状况以及工作时间、失眠和职业倦怠等因素对其疲劳状况的影响。[方法]采用整群抽样的方法,于2023年7—8月选取新疆维吾尔自治区W市3个行政区的长途货运物流市场(站)的重型载货运营卡车司机为调查对象进行横断面研究。使用自行设计的问卷调查重型载货运营卡车司机的人口信息学特征和职业特征,并采用中文版《疲劳量表-14》、《阿森斯失眠量表》和《职业倦怠量表》对其疲劳、失眠和职业倦怠状况进行测量。采用Mann-Whitney U检验和Kruskal-Wallis H检验比较组间差异,Spearman相关系数分析各变量之间的相关性,以疲劳状况为应变量进行分层回归,研究各自变量对疲劳状况的影响。[结果]有效问卷311份,有效率88.86%(311/350)。调查对象的身体疲劳、脑力疲劳和疲劳总分的中位数和第25、75百分位数[M(P_(25),P_(75))]分别为3.00(2.00,4.00)、2.00(1.00,3.00)和5.00(4.00,6.00)分。分组比较结果显示,除是否吸烟外,不同年龄、婚姻状况、子女数量、文化程度、从事货运时间、日均工作时间和平均月收入组疲劳总分差异均有统计学意义(P<0.05);无睡眠障碍、可疑失眠和失眠组疲劳总分的差异有统计学意义(P<0.001);无、中度和重度职业倦怠组疲劳总分的差异亦有统计学意义(P<0.001)。失眠状况得分与身体疲劳(r_(s)=0.507)、脑力疲劳(r_(s)=0.547)和疲劳总分(r_(s)=0.618)间均呈正相关(P<0.001)。分层回归分析结果提示,子女数量增加、日均工作时间延长、失眠问题和个人成就感降低维度得分的增加与重型载货运营卡车司机疲劳状况呈正向关联(P<0.05),所建立的重型载货运营卡车司机疲劳状况的多元回归方程为:疲劳总分=7.579+0.581×子女数量+0.916×日均工作时间+0.434×失眠状况得分+0.754×个人成就感降低维度得分。[结论]重型载货运营卡车司机的疲劳状况不容乐观,子女数量增加、日均工作时间延长、失眠症状严重和个人成就感降低维度得分增加可能对其疲劳状况具有负面影响。

关键词：重型载货运营卡车司机疲劳失眠职业倦怠

红毛藻血管紧张素转化酶抑制肽的筛选及其稳定性评价

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食品科学 2024年第2期45卷 188-194页

作者：吴靖娜洪乔茜廖榕榕蔡水淋陈晓婷苏海燕苏筱许莉潘南卓诗晴厦门医学院海洋生物医药资源福建省高校工程研究中心福建厦门361023 厦门医学院厦门市海洋药用天然产物资源重点实验室福建厦门361023 福建省水产研究所福建厦门361013

本实验以红毛藻为原料,利用酶解法及超滤分级制备获得不同分子质量的肽组分,经高效液相色谱法测定体外血管紧张素转化酶(angiotensin-converting enzyme,ACE)抑制活性发现F2组分(800~2000 Da)的ACE抑制率最高;采用液相色谱-串联质谱技术... 详细信息

本实验以红毛藻为原料,利用酶解法及超滤分级制备获得不同分子质量的肽组分,经高效液相色谱法测定体外血管紧张素转化酶(angiotensin-converting enzyme,ACE)抑制活性发现F2组分(800~2000 Da)的ACE抑制率最高;采用液相色谱-串联质谱技术和PEAKS Studio软件的de novo从头测序对F2组分进行氨基酸序列鉴定,并结合分子对接筛选出与ACE稳定结合的6个ACE抑制肽。利用固相合成法制备预测肽并经体外ACE抑制活性验证,发现L1(LVLLFLFGE)的ACE抑制活性最高,半抑制浓度(half maximal inhibitory concentration,IC_(50))为14.22μg/mL。分子对接结果表明,L1对ACE的抑制主要归因于其能够与ACE的活性口袋形成氢键相互作用。最后,探讨温度、pH值、金属离子、光照类型和模拟胃肠道酶系消化对L1稳定性的影响,结果表明L1具有较好的热稳定性和离子强度稳定性,pH>2时抑制活性逐步减弱,紫外光处理会影响其抑制活性,体外模拟胃肠液处理后L1的ACE抑制率虽然显著降低,但仍具有较高ACE抑制活性。

关键词：红毛藻 denovo从头测序虚拟筛选血管紧张素转化酶抑制肽稳定性

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线粒体自噬影响胰岛素抵抗的作用及机制

生物化学与生物物理进展 2024年第4期51卷 772-784页

作者：陈玉华郑标成迪何玉林莫中成桂林医学院基础医学院组织学与胚胎学教研室广西糖尿病系统医学重点实验室桂林541199 桂林医学院-明舜制药慢性病防治研究联合实验室邵东422800 桂林医学院基础医学院微生物学教研室桂林541199

胰岛素抵抗(IR)是诱发许多代谢疾病的关键因素,包括代谢综合征、非酒精性脂肪性肝病、动脉粥样硬化和2型糖尿病(T2DM)。随着相关代谢疾病日益增多,寻找新的治疗靶点迫在眉睫。线粒体自噬是一种选择性自噬,其通过清除受损和功能失调的线... 详细信息

胰岛素抵抗(IR)是诱发许多代谢疾病的关键因素,包括代谢综合征、非酒精性脂肪性肝病、动脉粥样硬化和2型糖尿病(T2DM)。随着相关代谢疾病日益增多,寻找新的治疗靶点迫在眉睫。线粒体自噬是一种选择性自噬,其通过清除受损和功能失调的线粒体以维持正常线粒体功能和能量代谢。研究发现,线粒体自噬在代谢疾病中有积极作用,线粒体自噬受到各种信号通路与信号分子调控而改善代谢疾病,如AMPK/ULK1、PINK1/Parkin信号通路以及BNIP3/Nix和FUNDC1等信号分子。本文阐述了线粒体自噬在胰岛素抵抗中的作用及调控机制,综述了近年的相关研究进展。

关键词：胰岛素抵抗线粒体自噬细胞信号分子

细胞外基质硬度通过AMPK调控干细胞线粒体的形态异质性

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四川大学学报（医学版） 2024年第1期55卷 47-52页

作者：段沛言刘艺林心怡任洁何佳刘肖珩谢静四川大学华西基础医学与法医学院生物医学工程研究室成都610041

目的探讨人间充质干细胞(human mesenchymal stem cells,hMSCs)中线粒体形态对细胞外基质硬度的力学响应以及腺苷酸激活蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)对线粒体力学响应的调控作用。方法首先,通过改变丙烯酰和甲叉双丙烯... 详细信息

目的探讨人间充质干细胞(human mesenchymal stem cells,hMSCs)中线粒体形态对细胞外基质硬度的力学响应以及腺苷酸激活蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)对线粒体力学响应的调控作用。方法首先,通过改变丙烯酰和甲叉双丙烯酰胺的单体浓度,制备杨氏模量为1 kPa(软)和20 kPa(硬)两种硬度的聚丙烯酰胺水凝胶;随后,将hMSCs培养在不同硬度水凝胶上,通过激光共聚焦显微镜和Western blot检测线粒体的形态变化和线粒体稳态相关蛋白AMPK的激活情况;最后,分别利用AMPK激活剂A-769662和抑制剂Compound C改变软硬基底上细胞AMPK的激活,观察线粒体的形态变化。结果hMSCs中线粒体的形态随水凝胶硬度变化呈现异质性,在1 kPa软基质上,线粒体融合,有74%的线粒体呈现出致密的长纤维网络状结构,而在20 kPa硬基质上高达63.3%线粒体为疏松的短片段化或者点状形貌。Western blot结果显示,硬基质上p-AMPK/AMPK的比例是软基质上的1.6倍,免疫荧光染色结果显示在硬的基质p-AMPK的表达升高,并且呈现出核定位,证明随着细胞外基质硬度的提高,细胞内AMPK的激活程度也不断上升。当在软基质上添加AMPK激活剂A-769662后,线粒体形态由纤维网络状向片段化转变,纤维化程度由74%下降到9.5%,同时AMPK抑制剂Compound C可以促进硬基质上线粒体融合,降低点状线粒体占比。结论细胞外基质硬度通过AMPK的激活调控hMSCs中线粒体的形态。硬基质会促进AMPK激活,导致线粒体分裂,形成大量片段化的短线粒体。这种基质硬度对线粒体形态的影响可以通过改变AMPK的磷酸化水平进行逆转。

关键词：细胞外基质硬度干细胞 AMPK激活线粒体形态分裂和融合

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肝癌外泌体在肿瘤微环境细胞间通讯中的作用

四川大学学报（医学版） 2024年第1期55卷 6-12页

作者：冯唐杨欣蕊王琦为刘肖珩四川大学华西基础医学与法医学院生物医学工程研究室成都610041

肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是世界上最致命的癌症之一。由于HCC发病隐匿、进展迅速且缺乏有效的治疗方法,预后极差,其5年平均生存率低于10%。肿瘤微环境是HCC发生发展所处的内环境,可调节HCC的起源、发展、侵袭和转移。... 详细信息

肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是世界上最致命的癌症之一。由于HCC发病隐匿、进展迅速且缺乏有效的治疗方法,预后极差,其5年平均生存率低于10%。肿瘤微环境是HCC发生发展所处的内环境,可调节HCC的起源、发展、侵袭和转移。肝癌细胞在癌症进展过程中可以通过释放含有特异信号的外泌体调控肿瘤微环境中的肿瘤细胞、癌相关成纤维细胞、癌相关免疫细胞等不同细胞的生物学行为,进而促进癌症进展。然而,外泌体在这些过程中对具体细胞调控的确切分子机制和作用仍不清楚。本综述首先介绍了HCC微环境的组成和肿瘤微环境中外泌体的来源和特征以及力学因素对外泌体的影响。其次,本综述重点讨论了HCC外泌体对微环境中不同类型细胞的作用。我们看到,在包括肝癌在内的临床癌症治疗中使用外泌体作为载体仍然有许多必须克服的困难。首先,外泌体的同质性很难得到保证。其次,外泌体主要通过皮下注射给药,虽然这种方法简单易行,但吸收效率并不理想。第三,外泌体提取方法有限且效率低,因此难以大量制备外泌体。特别是对于外泌体介导的肿瘤免疫治疗,确保使用的外泌体数量足以引发有效的肿瘤免疫反应非常重要。随着鉴定、分离和纯化技术的改进,外泌体有望成功运用于早期HCC的临床诊断和肝癌的临床治疗中。

关键词：外泌体肿瘤微环境肝细胞肝癌细胞间通讯综述

矩形水凝胶微凹槽的空间约束调控人脐静脉内皮细胞的形态和排列

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四川大学学报（医学版） 2024年第1期55卷 87-94页

作者：江文丽钟健欧阳智沈钧怡邱艳曾烨四川大学华西基础医学与法医学院生物医学工程研究室成都610041

目的本研究拟构建微米级矩形水凝胶凹槽,探究人脐静脉内皮细胞(human umbilical vein endothelial cells,HUVECs)在三维空间约束条件下的形态和排列规律。方法使用四臂-聚乙二醇-丙烯酸酯水凝胶制备宽度为60μm、100μm、140μm的矩形... 详细信息

目的本研究拟构建微米级矩形水凝胶凹槽,探究人脐静脉内皮细胞(human umbilical vein endothelial cells,HUVECs)在三维空间约束条件下的形态和排列规律。方法使用四臂-聚乙二醇-丙烯酸酯水凝胶制备宽度为60μm、100μm、140μm的矩形微凹槽,检测其尺寸和纤连蛋白(fibronectin,FN)黏附情况;在FN包被的微凹槽中接种HUVECs,培养48 h后检测细胞的形态和取向,利用鬼笔环肽标记细胞骨架和激光共聚焦显微镜观察水凝胶微凹槽中HUVECs细胞骨架取向,以无微图案平面为对照。结果构建的水凝胶微凹槽形态均一、结构完整,边缘清晰,宽度误差研究血管内皮细胞的独特生理功能提供了更符合生理条件的实验模型,但三维空间约束影响血管内皮细胞形态和组装的分子机制有待进一步研究。

关键词：微图案血管内皮细胞细胞形态细胞取向细胞骨架

流体剪切力调控血脑屏障的力学生物学机制研究

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四川大学学报（医学版） 2024年第1期55卷 74-80页

作者：杜聆语许博闻程琳岳红燕张怀奕沈阳四川大学华西基础医学与法医学院生物医学工程研究室成都610041

目的血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)主要由脑微血管内皮细胞组成。本研究以大鼠脑微血管内皮细胞(rat brain microvascular endothelial cells,rBMECs)为模式细胞,探索正常生理、缺血低灌注和术后高灌注条件下的流体剪切力(flow she... 详细信息

目的血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)主要由脑微血管内皮细胞组成。本研究以大鼠脑微血管内皮细胞(rat brain microvascular endothelial cells,rBMECs)为模式细胞,探索正常生理、缺血低灌注和术后高灌注条件下的流体剪切力(flow shear force,FSF)对BBB结构功能的保护、损伤和破坏的力学生物学机制。方法以1×10^(5)细胞/cm^(2)的密度接种rBMECs培养48 h,对rBMECs分别施加0.5、2和20 dyn/cm2的FSF,模拟脑血管狭窄的低灌注、正常生理和搭桥术后高剪切力作用下BBB结构的受力情况;同时设置静态培养组rBMECs作为对照(不施加力)。光学显微镜、扫描电子显微镜(SEM)以及激光共聚焦显微镜(LSCM)观察细胞形态和骨架的变化。透射电子显微镜(TEM)观察细胞紧密连接,免疫荧光染色检测紧密连接相关蛋白(claudin-5、occludin、ZO-1)、黏着连接相关蛋白(VE-cadherin、PECAM-1)分布的变化。Western blot检测不同强度FSF下紧密连接相关蛋白(claudin-5、ZO-1、JAM4),黏着连接相关蛋白(VE-cadherin)和Rho GTPases信号关键蛋白(Rac1、Cdc42、RhoA)的表达。结果镜下观察发现:静态培养和低剪切作用(0.5 dyn/cm2)下细胞骨架排列紊乱,取向无规律;正常生理剪切作用(2 dyn/cm^(2))下,细胞骨架顺应FSF方向重排,胞间观察到有效的紧密连接结构;高剪切作用(20 dyn/cm^(2))下,细胞间间隙增大,未观察到有效的紧密连接结构。免疫荧光染色发现低剪切作用时,细胞间距减小,但胞间连接处紧密连接相关蛋白和黏着连接相关蛋白分布较少;正常生理条件下细胞连接紧密,大部分紧密连接相关蛋白的分布集中在胞间连接处;高剪切作用时,胞间距离显著增大,连接紧密和黏着连接的结构被破坏。Western blot结果发现:低剪切作用下,claudin-5、ZO-1和VE-cadherin与对照组相比均上调(P<0.05);正常生理剪切作用下,claudin-5、ZO-1、JAM4以及VE-cadherin与对照组相比均呈现高表达(P<0.05);高剪切作用下,claudin-5、ZO-1、JAM4以及VEcadherin的表达与正常生理剪切作用组比较下调(P<0.05);生理条件下胞内的Rho GTPases(Rac1、Cdc42、RhoA)表达上调,高于其他实验组(P<0.05),而低剪切和高剪切作用下的Rho GTPases表达均较正常生理剪切作用组下调(P<0.05)。结论正常生理条件下的FSF有助于维持BBB结构的完整性,而低剪切或高剪切均会损伤或破坏血脑屏障的结构,FSF对BBB的调控与紧密连接相关蛋白和黏着连接相关蛋白的表达和分布密切相关。

关键词：血脑屏障流体剪切力大鼠脑微血管内皮细胞紧密连接相关蛋白黏着连接相关蛋白

肺炎克雷伯菌 wza基因缺失对荚膜形成与噬菌体敏感性的研究

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中华预防医学杂志 2024年第7期58卷 992-997页

作者：范政刘洪伯陈雨晨崔晓虎李周霏付彤彤袁静首都儿科研究所细菌学研究室北京100020 北京协和医学院研究生院北京100730

目的探讨肺炎克雷伯菌wza基因缺失对细菌荚膜形成能力及对噬菌体敏感性的影响。方法以野生型肺炎克雷伯菌株W14为背景,利用温敏型质粒介导的同源重组技术构建Δwza基因缺失菌株。在溶菌肉汤(LB)培养基固体平板观察菌落形态并在液体LB培... 详细信息

目的探讨肺炎克雷伯菌wza基因缺失对细菌荚膜形成能力及对噬菌体敏感性的影响。方法以野生型肺炎克雷伯菌株W14为背景,利用温敏型质粒介导的同源重组技术构建Δwza基因缺失菌株。在溶菌肉汤(LB)培养基固体平板观察菌落形态并在液体LB培养基中测定细菌的生长曲线。通过透射电镜,糖醛酸含量测定的方法检测wza基因缺失对肺炎克雷伯菌株荚膜形成的影响。并通过观察噬菌斑明确wza基因缺失是否影响菌株W14对噬菌体phiW14的敏感性。使用t检验比较菌株W14与Δwza 缺失菌株荚膜多糖的糖醛酸含量差异情况。结果通过PCR技术明确Δwza基因缺失菌株构建成功。LB固体平板上观察到Δwza基因缺失菌株的菌落较小,而生长曲线未观察到wza基因缺失对菌株生长速度的影响。透射电镜结果显示,wza基因缺失后菌株荚膜多糖缺失。糖醛酸含量检测表明Δwza基因缺失菌株的糖醛酸含量为(45.963±2.795)μg/ml,远低于野生型菌株W14的(138.800±5.201)μg/ml,t=27.233,P<0.001。通过观察噬菌斑发现wza基因缺失后,菌株失去了对噬菌体phiW14的敏感性。结论基因wza的缺失损害了细菌的荚膜形成能力并使得菌株失去了对噬菌体phiW14的敏感性。

关键词：肺炎克雷伯菌 wza 基因敲除荚膜噬菌体