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双/多特异性抗体药物差异化研发策略

生物工程学报 2024年第11期40卷 3974-3984页

作者：李栋荣昌生物制药(烟台)股份有限公司山东烟台264006 上海荣昌生物科技有限公司上海201318

双特异性抗体药物相比于治疗性单克隆抗体药物有效性和安全性更强,逐渐成为新一代的治疗手段。随着基因工程技术的发展和产业的成熟,双/多特异性抗体药物研究数量不断增加,应用范围也在不断拓展,为满足临床需求和创造临床价值奠定了基... 详细信息

双特异性抗体药物相比于治疗性单克隆抗体药物有效性和安全性更强,逐渐成为新一代的治疗手段。随着基因工程技术的发展和产业的成熟,双/多特异性抗体药物研究数量不断增加,应用范围也在不断拓展,为满足临床需求和创造临床价值奠定了基础。本文综述了双/多特异性抗体药物的研发阶段和适应症、靶点组合、结构形式和作用机制,并探讨了双/多特异性抗体药物研发的关键点和差异化研发策略,有助于创新药物的快速发展,为推动这一类药物的临床转化应用提供了理论支持,并为临床实践提供了更精准和有效的治疗选择。

关键词：双特异性抗体多特异性抗体药物靶点作用机制研发策略

人血管内皮抑制素在毕赤酵母中的表达纯化及活性测定

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中国生物工程杂志 2006年第4期26卷 32-35页

作者：姚雪静李壮林常国栋原桂勇于学珍烟台麦得津生物工程股份有限公司烟台264006

血管内皮抑制素是胶原ⅩⅧ C-末端的一个片段,是有效的血管生成抑制因子。克隆了人血管内皮抑制素的基因,并用毕赤酵母进行表达,表达量为50．5 mg／L。发酵液上清经SP Sepharose Fast Flow凝胶一步层析,产物纯度达到98％以上,纯化收率达... 详细信息

血管内皮抑制素是胶原ⅩⅧ C-末端的一个片段,是有效的血管生成抑制因子。克隆了人血管内皮抑制素的基因,并用毕赤酵母进行表达,表达量为50．5 mg／L。发酵液上清经SP Sepharose Fast Flow凝胶一步层析,产物纯度达到98％以上,纯化收率达到95％以上。毕赤酵母分泌表达的人血管内皮抑制素具有免疫活性,能明显抑制鸡胚尿囊膜新生血管的生长,并且能特异性地抑制bFGF刺激的人微血管内皮细胞的迁移,达到抑制效果为50％时所需的蛋白浓度 (IC50)为0．4μg／ml。为应用人血管内皮抑制素治疗肿瘤奠定了初步实验基础。

关键词：血管内皮抑制素血管生成毕赤酵母纯化

来源于***和CHO表达系统的重组人β-NGF性质比较

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中国生物工程杂志 2006年第2期26卷 8-12页

作者：姜静姜桂香烟台麦得津生物工程股份有限公司烟台264006

基于原核表达系统极难表达具有正确三级结构的重组人β神经生长因子(rhNGF-β),***是否能作为其工业化生产菌株存在争议。为此,将构建于***体系,经表达体外复性后的rhNGF-β与中国仓鼠卵巢细胞(CHO)表达体系分泌的rhNGF-β,运用HPLC、SD... 详细信息

基于原核表达系统极难表达具有正确三级结构的重组人β神经生长因子(rhNGF-β),***是否能作为其工业化生产菌株存在争议。为此,将构建于***体系,经表达体外复性后的rhNGF-β与中国仓鼠卵巢细胞(CHO)表达体系分泌的rhNGF-β,运用HPLC、SDS-PAGE、质谱、N-末端分析等手段以及鸡胚背根神经节(DRG)、PC12细胞体外测活法对制备产物进行分析、测定。结果表明:二者具有一致的理化性质和生物学活性,HPLC纯度均大于95%、生物学比活均不低于1.8ng/U;经添加赋型剂制成冻干粉后,在温度37℃±2℃、相对湿度75%±5%条件下进行3个月加速试验,活性均不变。说明***表达体系可生产质量均一、高生物学活性的rhNGF-β,且具有明显成本优势。

关键词：重组人β神经生长因子复性表达稳定性

人基质金属蛋白酶-2C端片段PEX的高效表达及活性研究

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中国生物工程杂志 2005年第8期25卷 82-86页

作者：李壮林常国栋陈倩洁姚雪静烟台麦得津生物工程股份有限公司烟台264006

将人的PEX基因克隆到表达载体pET-15b上,构建重组工程菌BL21(DE3)/pETPEX。采用5L发酵罐补料分批培养,当菌体密度增长到OD600为35时,用IPTG诱导,PEX蛋白形成包涵体,最终OD600达到90,PEX的表达水平达2.2g/L。包涵体蛋白经过纯化、复性后... 详细信息

将人的PEX基因克隆到表达载体pET-15b上,构建重组工程菌BL21(DE3)/pETPEX。采用5L发酵罐补料分批培养,当菌体密度增长到OD600为35时,用IPTG诱导,PEX蛋白形成包涵体,最终OD600达到90,PEX的表达水平达2.2g/L。包涵体蛋白经过纯化、复性后,获得生物活性。PEX能够有效抑制HUVECs的增殖,加药96h后,20nmol/L PEX对HUVECs生长有77.9%的抑制率;PEX能阻断bFGF诱导的鸡胚尿囊膜血管生成,抑制率为85%;小鼠实验表明,当给药剂量为5mg/kg时,PEX对S180肉瘤有31.4%的抑瘤率(P<0.05)。PEX是一个有效的抑制新血管生成和肿瘤生长的蛋白质因子。

关键词： PEX 补料分批培养包涵体基质金属蛋白酶-2 活性研究高效表达 C端片段包涵体蛋白 S180肉瘤血管生成

靶向PD-L1/TGF-β双特异性抗体N538位点糖基化差异研究

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中国新药杂志 2022年第11期31卷 1119-1124页

作者：李柯余飞沈振铎霍丽楠崔媛媛刘万卉烟台大学药学院烟台264005 山东博安生物技术股份有限公司烟台264003

目的:研究N538位点糖基化差异对靶向PD-L1/TGF-β双特异性抗体高级结构及体外活性的影响,为产品质量控制策略的制定提供参考依据。方法:采用疏水层析法(HIC)分离得到具有糖基化差异的样品,并通过圆二色性(CD)、差示扫描量热法(DSC)等技... 详细信息

目的:研究N538位点糖基化差异对靶向PD-L1/TGF-β双特异性抗体高级结构及体外活性的影响,为产品质量控制策略的制定提供参考依据。方法:采用疏水层析法(HIC)分离得到具有糖基化差异的样品,并通过圆二色性(CD)、差示扫描量热法(DSC)等技术对其结构进行表征,通过表面等离子共振技术(SPR)研究其对TGF-β1的亲和力,采用酶联免疫吸附测定法(ELISA)以及报告基因法(RGA)进行体外活性研究。结果:研究得到了具有糖基化差异的样品,结果证明N538位点糖基化对双特异性抗体的圆二色性、热稳定性、亲和力以及TGF-β1抗原结合活性和细胞内结合TGF-β1的相对活性均无明显影响。结论:N538位点糖基化并不影响靶向PD-L1/TGF-β双特异性抗体产品的质量,因此在生产过程中可不对N538位点糖基化程度进行控制。

关键词：双特异性抗体 TGF-βR2 PD-L1 糖基化体外活性

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生物质炭再燃脱汞技术的试验研究

中国电机工程学报 2014年第S1期34卷 142-146页

作者：王家兴董永胜李明张超群刘鹏飞刘欣烟台龙源电力技术股份有限公司山东省烟台市264006

燃煤的汞排放控制技术是个十分重要的环保课题。采用生物质炭作为再燃燃料,并掺混一定比例的尿素或者消石灰,在某锅炉主燃烧器上方喷入炉膛,研究生物质炭再燃技术对燃煤脱汞的影响。试验结果表明:掺混不同物料的生物质炭进行再燃时,能... 详细信息

燃煤的汞排放控制技术是个十分重要的环保课题。采用生物质炭作为再燃燃料,并掺混一定比例的尿素或者消石灰,在某锅炉主燃烧器上方喷入炉膛,研究生物质炭再燃技术对燃煤脱汞的影响。试验结果表明:掺混不同物料的生物质炭进行再燃时,能够抑制煤燃烧时汞向烟气中的迁徙能力,促使烟气中的元素态汞(Hg0)向氧化态汞(Hg2+)或颗粒态汞(HgP)转化,有效降低了尾部烟气中总汞含量,提高了除尘器内飞灰和炉渣中的汞含量;试验还发现掺混消石灰的生物质炭对元素态汞的氧化促进作用更强,降低烟气总汞含量的作用更明显。

关键词：生物质炭再燃脱汞煤燃烧锅炉

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泰它西普免疫原性分析方法建立及验证

药物分析杂志 2024年第2期44卷 264-271页

作者：吴白杨刘志浩刘美玲王凌姜静滨州医学院烟台264003 荣昌生物制药(烟台)股份有限公司烟台264006

目的:建立桥式酶联免疫吸附法测定食蟹猴血清中抗药抗体(anti-drug antibody, ADA)和竞争酶联免疫吸附法测定中和抗体(neutralizing antibody, NAb),并进行方法学验证。方法:桥式酶联免疫吸附法在96孔板预包被泰它西普(代号:RC18),与待... 详细信息

目的:建立桥式酶联免疫吸附法测定食蟹猴血清中抗药抗体(anti-drug antibody, ADA)和竞争酶联免疫吸附法测定中和抗体(neutralizing antibody, NAb),并进行方法学验证。方法:桥式酶联免疫吸附法在96孔板预包被泰它西普(代号:RC18),与待测样品中的抗RC18抗体结合形成复合物,依次加入生物素化的RC18(Biotin-RC18)、辣根过氧化物酶标记链霉亲和素(SA-HRP)和四甲基联苯胺底物(TMB)显色,终止反应后在酶标仪450 nm/630 nm波长处读取吸收度。竞争酶联免疫吸附法在96孔板预包被B细胞激活因子或增殖诱导配体蛋白,加入与Biotin-RC18预混合的样品,形成B细胞激活因子或增殖诱导配体-抗RC18抗体-Biotin-RC18三者的复合物,依次加入SA-HRP和TMB显色,终止反应后在酶标仪上读取吸收度。结果:桥式酶联免疫吸附法线性范围的精密度≤12.32%,灵敏度为50 ng·mL^(-1),筛选临界阈值为0.937,确证临界阈值为23.62%。竞争酶联免疫吸附法方法线性范围的精密度≤20%,灵敏度为312.50 ng·mL^(-1),针对靶标B细胞激活因子和增殖诱导配体的NAb活性,判断阈值分别为0.79和0.69,可耐受血清中RC18的药物浓度分别为2.5和5μg·mL^(-1)。结论:方法学验证结果表明,桥式酶联免疫吸附法及竞争酶联免疫吸附法均符合临床前生物制品免疫原性研究的要求,可用于食蟹猴血清中ADA及ADA阳性样本NAb的检测。

关键词：泰它西普免疫原性抗药抗体中和抗体桥式酶联免疫吸附法竞争酶联免疫吸附法

基于斑马鱼模型的水溶性姜黄素制剂抗血栓和抗炎活性研究

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药物评价研究 2023年第10期46卷 2172-2178页

作者：李宏龙王明明金子恒徐小松王迪於春峰河南中大恒源生物科技股份有限公司河南漯河462600

目的基于斑马鱼模型探究水溶性姜黄素制剂对血栓形成和炎症消退的作用。方法随机挑选受精后3 d的斑马鱼分为对照组、模型组、阳性药对照组、水溶性姜黄素制剂(姜黄素质量分数为10%,125、250、500、1000、2000μg·mL^(−1))组、普通姜黄... 详细信息

目的基于斑马鱼模型探究水溶性姜黄素制剂对血栓形成和炎症消退的作用。方法随机挑选受精后3 d的斑马鱼分为对照组、模型组、阳性药对照组、水溶性姜黄素制剂(姜黄素质量分数为10%,125、250、500、1000、2000μg·mL^(−1))组、普通姜黄素(姜黄素质量分数为95%,125、250、500、1000、2000μg·mL^(−1))组,每组30尾。除对照组外,其余组使用花生四烯酸、脂多糖、五水合硫酸铜分别诱导建立血栓、细菌性炎症和神经性炎症模型。通过观察分析斑马鱼红细胞染色强度和炎症部位中性粒细胞个数来评价水溶性姜黄素制剂抑制血栓形成和抗炎作用。结果与对照组比较,模型组斑马鱼心脏红细胞染色强度明显减少(P<0.001)、炎症部位中性粒细胞个数明显增多(P<0.001);与模型组比较,水溶性姜黄素制剂≥250μg·mL^(−1)质量浓度时能显著抑制血栓形成、消退炎症,主要表现为斑马鱼心脏红细胞染色强度显著升高(P<0.001)、炎症部位中性粒细胞个数明显减少(P<0.05、0.01、0.001);姜黄素在≥1000μg·mL^(−1)时能显著抑制血栓形成(P<0.01、0.001),≥500μg·mL^(−1)时能显著消退炎症(P<0.05、0.01、0.001)。姜黄素为水溶性姜黄素制剂给药浓度2~8倍的条件下,才能达到相同的抑制血栓和炎症形成的效果。结论与普通姜黄素组比较,在相同给药浓度下,水溶性姜黄素制剂具有更好的抑制血栓形成和抗炎作用。

关键词：斑马鱼水溶性姜黄素制剂姜黄素抗血栓抗炎

聚山梨酯在治疗性抗体中应用和引发不溶性颗粒的研究概况

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中国现代应用药学 2024年第3期41卷 428-438页

作者：李英李加齐姚雪静王海钠山东大学药学院济南250012 荣昌生物制药(烟台)股份有限公司山东烟台264006

聚山梨酯是治疗性抗体开发中常用的一类非离子型表面活性剂。近年来,因聚山梨酯能够引发治疗性抗体溶液中不溶性颗粒的产生,使其受到业界的关注。本文综述了聚山梨酯在治疗性抗体开发中的应用和其导致不溶性颗粒的风险点,即聚山梨酯的... 详细信息

聚山梨酯是治疗性抗体开发中常用的一类非离子型表面活性剂。近年来,因聚山梨酯能够引发治疗性抗体溶液中不溶性颗粒的产生,使其受到业界的关注。本文综述了聚山梨酯在治疗性抗体开发中的应用和其导致不溶性颗粒的风险点,即聚山梨酯的自身质量、接触材质、降解;然后本文提出了使用色谱法监控聚山梨酯质量是更有利的技术;最后基于目前的研究提出解决此类不溶性颗粒的思路和其中现存的挑战,为聚山梨酯在治疗性抗体中应用前景做出参考。

关键词：聚山梨酯治疗性抗体应用质量降解不溶性颗粒