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SHP-1在肿瘤发生发展及免疫调控中的作用及其药物研发进展

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空军军医大学学报 2025年

作者：张玲玲郑文静赵自豪张瀚江俊伟高小朋王涛延安大学生命科学学院空军军医大学基础医学院医学遗传与发育生物学教研室

Src同源区2蛋白质酪氨酸磷酸酶1（SHP-1）由PTPN6基因编码，是一种重要的非受体酪氨酸磷酸酶，在调节细胞周期、细胞运动和细胞死亡等多种重要生物学过程中发挥着关键作用。SHP-1的表达水平与多种肿瘤的预后紧密相关，但其在不同肿瘤中... 详细信息

Src同源区2蛋白质酪氨酸磷酸酶1（SHP-1）由PTPN6基因编码，是一种重要的非受体酪氨酸磷酸酶，在调节细胞周期、细胞运动和细胞死亡等多种重要生物学过程中发挥着关键作用。SHP-1的表达水平与多种肿瘤的预后紧密相关，但其在不同肿瘤中的作用因癌症类型而异。尤为重要的是，SHP-1在调节巨噬细胞免疫应答中发挥着关键调控作用，通过参与如CD47-SIRPα、MHC-Ⅰ-LILRB1和CD24-Siglec-10等信号途径，对肿瘤免疫逃逸具有重要影响。目前，SHP-1已成为抗癌药物研发中具有吸引力的靶标，多种旨在调节SHP-1活性的小分子化合物正处于临床试验探索阶段。本文综述了SHP-1的分子结构、生物学功能、在肿瘤发生发展进程中的作用，及其对巨噬细胞介导的肿瘤免疫调控的深刻影响，并概述了针对SHP-1的药物研发最新进展，旨在为深入理解SHP-1作为肿瘤治疗策略中的潜在靶点提供全面而深入的视角。

关键词： SHP-1 非受体酪氨酸酶肿瘤生物学信号转导抗癌药物

重组日本血吸虫半胱氨酸蛋白酶抑制剂可通过调节炎症微环境对“二次打击”脓毒症小鼠发挥治疗作用

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南方医科大学学报 2025年

作者：多文娟王怡祥王家兴许鑫龙李林献杨栋臣申启利杨立春刘晓静金启旺褚亮杨小迪蚌埠医科大学基础医学院安徽省感染与免疫重点实验室南京紫金医院蚌埠医科大学第二附属医院普外科

目的探讨重组日本血吸虫半胱氨酸蛋白酶抑制剂（r Sj-Cystatin）对“二次打击”脓毒症小鼠的干预作用。方法 64只C57BL/6雄性小鼠随机分为假手术组（A组）、蛋白组（B组）“、二次打击”造模组（C组）、蛋白干预组（D组），每组16只。... 详细信息

目的探讨重组日本血吸虫半胱氨酸蛋白酶抑制剂（r Sj-Cystatin）对“二次打击”脓毒症小鼠的干预作用。方法 64只C57BL/6雄性小鼠随机分为假手术组（A组）、蛋白组（B组）“、二次打击”造模组（C组）、蛋白干预组（D组），每组16只。A组和B组小鼠首先腹腔注射PBS（100μL/只），24 h后开腹探查盲肠，但不进行盲肠结扎和穿刺（CLP），术后30 min，分别腹腔注射PBS（100μL/只）或含25μg r Sj-Cystatin蛋白的PBS（100μL/只）；C组和D组小鼠首先腹腔注射含LPS（5 mg/kg）的PBS（100μL/只），24 h后行CLP手术，术后30 min，分别腹腔注射PBS（100μL/只）或含25μg r Sj-Cystatin蛋白的PBS（100μL/只）。每组随机抽取6只，造模12 h后取小鼠血清、脾、肝、肺和肾组织。肝、肺和肾组织HE染色观察其病理损伤并进行评分；酶联免疫吸附实验（ELISA）检验血清和肝、肺、肾组织匀浆中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-10（IL-10）和转化生长因子-β（TGF-β）水平以及组织中巨噬细胞极化标志物iNOS和Arg-1水平；流式细胞术检测脾脏CD3+CD4+CD25+Foxp3+T的比例变化；剩余小鼠造模后记录72 h生存率并观察小鼠状态。结果与A组和B组（100%）相比，C组（0%）72 h生存率降低，经r Sj-Cystatin蛋白治疗后，D组生存率较C组增高（20%）。与A、B两组相比，C组肝、肺、肾组织切片病理损伤加重，血清和组织匀浆中TNF-α、IL-6水平明显升高（P<0.05）；经蛋白治疗后，病理损伤程度减轻，血清和组织匀浆中TNF-α、IL-6水平降低（P<0.05），调节因子IL-10、TGF-β水平明显升高（P<0.05）同时CD3+CD4+CD25+Foxp3+T比例升高（P<0.05）；与A、B两组相比，C组各器官组织中iNOS水平均升高，而Arg-1水平呈差异性，仅在肾中呈下降趋势（P<0.01）；与C组相比，D组iNOS水平下降（P<0.05）,Arg-1水平升高（P<0.001）。结论 r SjCystatin可通过调节炎症微环境进而对“二次打击”脓毒症起到明显的治疗作用。

关键词：重组日本血吸虫半胱氨酸蛋白酶抑制剂脂多糖盲肠结扎穿刺脓毒症免疫调节因子

川崎病高表达SEMA7A促进单核和中性粒细胞黏附与迁移

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山西医科大学学报 2025年 43-48页

作者：黄君华党心睿方可苏以萱李一阳张书婉西安医学院医学技术学院临床检验基础与血液学检验教研室西安医学院医学技术学院西安市儿童医院检验科

目的探究川崎病（KD）条件下Semaphorin 7A(SEMA7A)对单核细胞（THP-1细胞系）和中性粒细胞（HL-60细胞系）黏附与跨内皮细胞迁移的作用。方法将4周龄雄性C57BL/6小鼠随机分为对照组和模型组，每组6只；模型组小鼠腹腔注射干酪乳杆菌... 详细信息

目的探究川崎病（KD）条件下Semaphorin 7A(SEMA7A)对单核细胞（THP-1细胞系）和中性粒细胞（HL-60细胞系）黏附与跨内皮细胞迁移的作用。方法将4周龄雄性C57BL/6小鼠随机分为对照组和模型组，每组6只；模型组小鼠腹腔注射干酪乳杆菌细胞壁提取物（LCWE）构建KD样血管炎小鼠模型，对照组腹腔注射等量磷酸盐缓冲液（PBS）；注射后第14天采用实时定量PCR(RT-PCR)和免疫印迹（Western blot）检测心脏组织SEMA7A表达情况。体外培养人冠状动脉内皮细胞（HCAEC）并将细胞分为健康儿童（HC）血清刺激组和KD血清刺激组，培养24 h后采用RT-PCR和Western blot检测细胞SEMA7A表达水平。KD血清刺激HCAEC分为si-NC组和si-SEMA7A组，采用RT-PCR法检测敲减效率。将四组HCAEC分别接种于Transwell上室形成细胞单层，与THP-1和HL-60细胞分别共培养后，利用荧光标记和Transwell实验检测黏附和跨内皮迁移的细胞数量。结果与对照组相比，模型组小鼠心脏组织SEMA7A的mRNA和蛋白表达均升高（P<0.01）。体外实验发现，KD血清刺激组SEMA7A的mRNA和蛋白表达均高于HC血清刺激组（P<0.01）,si-SEMA7A组SEMA7A的mRNA表达低于siNC组（P<0.01）。KD血清刺激组HCAEC单层黏附的THP-1和HL-60细胞数量高于HC血清刺激组（P<0.05）,si-SEMA7A组黏附的THP-1和HL-60细胞数量低于si-NC组（P<0.05）。Transwell迁移实验表明，KD血清刺激组THP-1和HL-60跨内皮细胞迁移的数量高于HC血清刺激组（P<0.01）,si-SEMA7A组THP-1和HL-60跨内皮细胞迁移的数量较si-NC组明显下降（P<0.05）。结论川崎病条件下高表达的SEMA7A能够促进单核细胞和中性粒细胞的内皮细胞黏附与和跨内皮细胞迁移。

关键词：信号素7A 川崎病单核细胞中性粒细胞内皮细胞细胞黏附迁移

白纹伊蚊唾液蛋白rAlb-34kDa-1促进Raw264.7细胞免疫应答及DENV-2的复制

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中国热带医学 2025年

作者：旷晓元肖秋秋吴文诗牟小会吴家红贵州医科大学基础医学院人体寄生虫学教研室贵州省微生物组与传染性疾病防控重点实验室贵州省安顺市人民医院生殖医学科

目的探讨白纹伊蚊唾液蛋白rAlb-34kDa-1对巨噬细胞（Raw264.7）的免疫调控作用及对Raw264.7细胞中2型登革病毒（Denguevirustype2，DENV-2）复制的影响。方法将原核表达质粒pET32a(+)-rAlb-34kDa-1转入到大肠埃希菌（***）BL21（DE3）... 详细信息

目的探讨白纹伊蚊唾液蛋白rAlb-34kDa-1对巨噬细胞（Raw264.7）的免疫调控作用及对Raw264.7细胞中2型登革病毒（Denguevirustype2，DENV-2）复制的影响。方法将原核表达质粒pET32a(+)-rAlb-34kDa-1转入到大肠埃希菌（***）BL21（DE3）后，按实验室前期建立的表达纯化条件获取唾液蛋白并通过SDS-PAGE及WesternBlot（WB）方法鉴定；以CCK8法分析rAlb-34kDa-1蛋白对Raw264.7细胞的毒性。将0.02 、0.20和2.0μg/mL浓度rAlb-34kDa-1作用Raw264.7细胞6、12和24 h，采用实时荧光定量逆转录PCR（Real-timequantitativereversetranscriptionPCR，qRT-PCR）检测细胞中白细胞介素-1β（Interleukin-1β，IL-1β）、白细胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子-α(Tumornecrosisfactor-α，TNF-α)、趋化因子配体2（Chemokineligand2，CCL2）、干扰素-β（Interferon-β，IFN-β）、干扰素刺激基因15（InterferonStimulatedGene15，ISG15）的表达，运用酶联免疫吸附实验（Enzymelinkedimmunosorbentassay，ELISA）检测细胞培养上清IL-6和TNF-α的分泌；免疫荧光法观察rAlb-34kDa-1作用Raw264.7细胞后p65进入细胞核的情况，分析rAlb-34kDa-1蛋白是否通过NF-κB信号通路实现对Raw264.7细胞的免疫调控；按分组（DENV-2作用组、唾液蛋白+DENV-2共孵育组）加不同的处理因素作用6、12和24 h后收集细胞，利用qRT-PCR检测细胞内DENV-2的mRNA表达量及运用流式细胞术（FCM）检测不同处理因素作用24h细胞内J2（dsRNA）的荧光强度。结果 SDS-PAGE及WB结果显示成功获得rAlb-34kDa-1蛋白且经CCK8法分析该蛋白对Raw264.7细胞无毒性；0.2μg/mL和2.0μg/mL的rAlb-34kDa-1均能诱导Raw264.7细胞中IL-1β、IL-6、TNF-α、CCL2、IFN-β、ISG15的表达；rAlb-34kDa-1作用Raw264.7细胞1 h后显著增强Raw264.7细胞核内的p65的荧光强度；rAlb-34kDa-1与DENV-2作用于Raw264.7细胞12 h时，2 μg/mL的rAlb-34kDa-1显著增强细胞中DENV-2的mRNA表达量。作用24 h时，0.02μg/mL、0.2μg/mL、2μg/mL的rAlb-34kDa-1均能增强Raw264.7细胞中DENV-2的mRNA表达量，2μg/mL的rAlb-34kDa-1与DENV-2共孵育于Raw264.7细胞24h后细胞内J2的荧光信号显著增强；结论 rAlb-34kDa-1蛋白能调节小鼠Raw264.7细胞免疫应答，促进DENV-2在Raw264.7细胞中复制。

关键词：白纹伊蚊 rAlb-34kDa-1蛋白 2型登革病毒免疫调控

竹节参总皂苷通过调节FGF21抵抗改善高脂饮食诱导的焦虑症

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中国中药杂志 2025年第1期 29-41页

作者：黄艳岳博文胡月琴李维丽余典梅许杰王金娥周志勇三峡大学健康医学院国家中医药管理局中药药理三级实验室三峡大学第一临床医学院湖北省功能性消化系统疾病中医临床医学研究中心三峡大学基础医学院

焦虑症是高发的心理疾病，研究表明肥胖是导致焦虑症的重要危险因素。该研究探讨竹节参总皂苷(saponins from Panax japonicus,SPJ)对高脂饮食小鼠焦虑症的改善作用及机制。将50只C57BL/6J小鼠随机分为正常组、高脂饮食组、SPJ低剂量组... 详细信息

焦虑症是高发的心理疾病，研究表明肥胖是导致焦虑症的重要危险因素。该研究探讨竹节参总皂苷(saponins from Panax japonicus,SPJ)对高脂饮食小鼠焦虑症的改善作用及机制。将50只C57BL/6J小鼠随机分为正常组、高脂饮食组、SPJ低剂量组、SPJ高剂量组。第12周从高脂饮食组取6只小鼠，分为对照组、外源性给予成纤维细胞生长因子21(FGF21)组。旷场和高架十字迷宫实验评价小鼠焦虑样行为；苏木素-伊红(HE)染色和油红O染色观察肝脏、脂肪的病理变化；葡萄糖耐量实验和胰岛素耐量实验评估小鼠糖代谢水平；蛋白免疫印迹法检测肝脏和皮层中FGF21及下游相关蛋白和大脑皮层中脑源性神经营养因子(BDNF)、突触后膜蛋白4(DLG4)和突触素(SYP)表达；实时荧光定量PCR(qPCR)检测肝脏和皮层中FGF21及相关受体基因表达；免疫荧光检测大脑皮层神经元激活物(c-Fos)、FGF21、FGF21辅助受体β-klotho的表达。结果显示，SPJ可显著改善高脂饮食小鼠在高架十字迷宫的开臂区及旷场中心区的活动频率，并上调BDNF、DLG4和SYP表达，有效改善高脂饮食小鼠的焦虑样行为。与正常组相比，高脂饮食组小鼠的肝脏及大脑皮层中FGF21的表达上调，成纤维细胞生长因子受体1(FGFR1)与β-klotho的表达显著下降，提示高脂饮食小鼠呈FGF21抵抗状态；SPJ可显著上调高脂饮食小鼠β-klotho水平，逆转FGF21抵抗。进一步与外源性给予FGF21进行对比，显示SPJ激活大脑皮层区域与其一致，同时SPJ能促进大脑皮层中c-Fos与β-klotho阳性细胞数量及共定位。综上所述，SPJ可有效改善高脂饮食小鼠的焦虑样行为，其机制与上调大脑β-klotho表达，逆转FGF21抵抗，进而激活大脑皮层、杏仁核神经元有关。

关键词：竹节参总皂苷焦虑症高脂饮食 FGF21抵抗 FGF21-FGFR1/β-klotho信号通路

癌症相关成纤维细胞在转移前生态位形成中的作用

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中国比较医学杂志 2025年

作者：王紫婷杨贯彤樊建春郜思齐郭睿蒋丽娜郭亚雄河北北方学院基础医学院/微循环研究所河北北方学院附属第一医院肿瘤研究所

随着全球癌症发病率的不断上升，肿瘤转移已成为导致大多数癌症患者死亡的主要原因。转移前生态位（pre-metastatic niche，PMN）的形成为肿瘤细胞的定植和转移提供了理想的微环境，极大地促进了肿瘤的扩散。在这一过程中，癌症相关成... 详细信息

随着全球癌症发病率的不断上升，肿瘤转移已成为导致大多数癌症患者死亡的主要原因。转移前生态位（pre-metastatic niche，PMN）的形成为肿瘤细胞的定植和转移提供了理想的微环境，极大地促进了肿瘤的扩散。在这一过程中，癌症相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblasts，CAFs）因其在肿瘤进展中的多重作用而备受关注。CAFs通过重塑细胞外基质、诱导上皮间质转化、刺激新生血管生成以及调控肿瘤免疫微环境，推动了PMN的建立和肿瘤细胞的侵袭性行为。这些作用不仅加速了肿瘤的转移进程，还为肿瘤的免疫逃逸创造了条件。本文综述了CAFs在肿瘤转移中的核心机制和功能，探讨了其在癌症研究和治疗中的潜在应用，为抗肿瘤转移策略的开发提供了新的视角与方向。

关键词：癌症相关成纤维细胞肿瘤转移前生态位细胞外基质上皮间质转化肿瘤免疫

胃印戒细胞癌的H3K27me3沉默子重塑特征及转录调控功能

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陆军军医大学学报 2025年

作者：杜艾贝任原锋储召乐刘碧颖李先锋向俊宇陈东风王涛王斌郭海英张璇李玉红陆军军医大学基础医学院细胞生物学教研室陆军特色医学中心(第三军医大学大坪医院)消化内科消化系统肿瘤精准防治重庆市重点实验室重庆市中医院肿瘤科

目的本研究旨在通过表观遗传组学技术，解析胃印戒细胞癌（Signet-Ring Cell Carcinoma of the stomach，SRCC）的H3K27me3沉默子的全基因组特征及其对基因转录的调控作用，以阐明SRCC恶性进展的表观调控机制。方法本研究收集2021年1... 详细信息

目的本研究旨在通过表观遗传组学技术，解析胃印戒细胞癌（Signet-Ring Cell Carcinoma of the stomach，SRCC）的H3K27me3沉默子的全基因组特征及其对基因转录的调控作用，以阐明SRCC恶性进展的表观调控机制。方法本研究收集2021年1月至2023年12月期间就诊于陆军特色医学中心消化内科患者内镜下获得的15例正常胃窦/胃体样本和20例SRCC样本，进行染色质可及性测序（Assay for Transposase-Accessible Chromatin with high-throughput Sequencing，ATAC-seq），H3K27me3沉默子的染色质靶向捕获测序（Cleavage Under Targets and Tagmentation，CUT&Tag）以及RNA测序，并联合分析。筛选受沉默子调控的候选差异表达基因，利用GO和KEGG分析其潜在肿瘤生物学功能。富集SRCC特征性沉默子的关键转录因子调控基序，构建转录因子调控网络，探讨其调控机制。结果 SRCC沉默子主要分布于基因组远端基因间区（占37.06%）。与正常组织相比，SRCC中H3K27me3沉默子信号显著降低（P＜0.01），共鉴定出6 257个丢失位点。CUT&Tag和RNA-seq整合分析显示，380个因沉默子丢失而上调的基因显著富集于免疫相关通路，如T细胞受体信号通路（P＜0.01）。免疫组化验证表明转录因子EHF表达显著升高（P＜0.05）。结论本研究揭示SRCC中H3K27me3沉默子的重塑现象及其转录调控关键作用，为SRCC的防治提供了干预新思路。

关键词：胃印戒细胞癌表观遗传组蛋白修饰沉默子

靶向c-Met的CAR-T细胞构建及其对人浆液性卵巢癌细胞SKOV-3的体外杀伤性

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生理学报 2025年

作者：杜娜娜张艳君李艳秋张露安然甄翔程闵静婷李正红蚌埠医科大学基础医学院蚌埠医科大学生命科学院蚌埠医科大学公共基础学院蚌埠医科大学临床医学院蚌埠医科大学安徽省肿瘤演进及智能诊疗重点实验室

本研究旨在构建靶向细胞间质上皮转换因子(c-mesenchymal-epithelial transition factor, c-Met)的第二代和第三代嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T cells, CAR-T)，观察其对人浆液性卵巢癌细胞SKOV-3的体外杀伤作用。采用生物信息学分析MET基因在卵巢浆液性囊腺癌中的表达情况、MET基因表达与免疫细胞浸润丰度的相关性及其对卵巢浆液性囊腺癌组织功能的影响；免疫组织化学染色法检测浆液性卵巢癌组织以及癌旁组织中c-Met的表达情况；流式细胞术检测SKOV-3表面c-Met蛋白的表达；通过慢病毒感染制备第二代和第三代c-Met CAR-T细胞，流式细胞术检测细胞亚群和感染效率。以CD19 CART和活化T细胞为对照组，以c-Met阴性表达的人卵巢癌细胞A2780细胞设置Non target组，通过乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase, LDH)释放、ELISA、CCK-8等功能实验探究第二代[c-Met CAR-T(2G)]和第三代[c-Met CAR-T(3G)] c-Met CAR-T对c-Met阳性表达的SKOV-3细胞的杀伤效果、细胞因子分泌和增殖能力。生物信息学分析与免疫组织化学染色结果显示，与正常组织相比，卵巢癌组织的MET基因表达显著上调，而在各病理阶段MET表达无明显差异，且MET基因表达与卵巢癌患者的种族、年龄均没有相关性。成功构建第二代和第三代cMet CAR-T细胞，且在慢病毒感染后c-Met CAR-T(2G)的CD8+T细胞比例有所上调，c-Met CAR-T(3G)细胞亚群无明显变化；LDH释放实验显示，第二代和第三代c-Met CAR-T对靶细胞SKOV-3的杀伤效率随效靶比提高而上升，效靶比为20:1时，c-Met CAR-T(2G)的杀伤效率达到(42.02±5.17)%(P<0.05),c-Met CAR-T(3G)的杀伤效率达到(51.4±2.71)%(P<0.05);ELISA结果显示，c-Met CAR-T相较于CD19 CAR-T和活化T细胞能释放更多细胞因子(P<0.05)，并且，c-Met CAR-T(3G)的释放量高于c-Met CAR-T(2G)(P<0.01);CCK-8结果显示，在48 h后，c-Met CAR-T(2G)细胞数量显著多于c-Met CAR-T(3G)(P<0.01)。以上结果提示，第二代和第三代c-Met CAR-T均能靶向识别并杀伤c-Met阳性的人浆液性卵巢癌细胞SKOV-3，两者的细胞毒性无明显差异，c-Met CAR-T(2G)的增殖能力更强，c-Met CAR-T(3G)释放细胞因子的水平更高。

关键词：浆液性卵巢癌 c-Met CAR-T 生物信息学

基于NLRP3炎症小体探讨中医药调控胃黏膜“炎-癌”转化的研究进展

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中国中药杂志 2025年

作者：杨柳红刘佳梁兰林洁陕西中医药大学基础医学院陕西能源职业技术学院陕西中医体质与疾病防治重点实验室

胃癌是最常见的消化道恶性肿瘤之一，具有高发病率和高病死率的特点。然而，胃癌的形成并非一蹴而就，而是多种因素的相互作用、逐渐发展的结果。为此，积极延缓或阻断胃黏膜“炎-癌”转化是治疗的关键。Nod样受体蛋白3（Nod-like recep... 详细信息

胃癌是最常见的消化道恶性肿瘤之一，具有高发病率和高病死率的特点。然而，胃癌的形成并非一蹴而就，而是多种因素的相互作用、逐渐发展的结果。为此，积极延缓或阻断胃黏膜“炎-癌”转化是治疗的关键。Nod样受体蛋白3（Nod-like receptor protein 3，NLRP3）是一个多蛋白信号复合体，也是重要的先天免疫信号受体之一。炎症在胃癌发生发展过程中扮演着重要的角色，持续的炎症介导会触发炎症向癌转化。因此，NLRP3炎症小体对于胃黏膜的意义在于“炎-癌”之间的转化。中医药具有多成分、多靶点，不良反应少的作用，大量研究表明中医药及相关单体通过介导NLRP3炎症小体治疗肝、肾及免疫性疾病效果显著，但在胃黏膜“炎-癌”转化中研究较少。通过梳理与NLRP3相关的核因子-κB转录因子（nuclear factor-κ B transcription factor，NF-κB）、缺氧诱导因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B，PI3K/Akt）等信号通路并阐明其在胃黏膜“炎-癌”转化的作用机制，通过能量代谢、细胞焦亡、免疫反应和血管内皮生长因子4个方面延缓胃黏膜“炎-癌”转化的进程及中药单体、中药复方和其他疗法3个方面防治胃黏膜“炎-癌”转化，为后续中医药治疗胃黏膜“炎-癌”转化提供思路。

关键词： NLRP3炎症小体中药胃黏膜 “炎-癌”转化研究进展