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脑泰方对脑缺血再灌注损伤小胶质细胞极化及胶质瘢痕的影响

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中国中药杂志 2024年第4期49卷 989-999页

作者：刘吉勇张文丽廖君胡立娟王国佐葛金文梅志刚湖南中医药大学中医学院中医诊断学湖南省重点实验室湖南长沙410208 湖南中医药大学药学院湖南长沙410208 湖南中医药大学医学院湖南长沙410208 湖南中医药大学第二附属医院湖南长沙410005 湖南中医药大学中西医结合学院中西医结合心脑疾病防治湖南省重点实验室湖南长沙410208

探讨脑泰方(NTF)对脑缺血再灌注损伤(cerebral ischemia reperfusion injury,CIRI)大鼠小胶质细胞极化及胶质瘢痕相关蛋白的影响。用大脑中动脉阻塞/复灌注方法建立大鼠CIRI模型。将造模成功的48只大鼠随机分为脑缺血再灌注模型7 d组(mo... 详细信息

探讨脑泰方(NTF)对脑缺血再灌注损伤(cerebral ischemia reperfusion injury,CIRI)大鼠小胶质细胞极化及胶质瘢痕相关蛋白的影响。用大脑中动脉阻塞/复灌注方法建立大鼠CIRI模型。将造模成功的48只大鼠随机分为脑缺血再灌注模型7 d组(model 7 d)、脑缺血再灌注模型14 d组(model 14 d)、脑泰方+脑缺血再灌注模型7 d组(NTF 7 d)、脑泰方+脑缺血再灌注模型14 d组(NTF 14 d),每组12只,另设12只SD大鼠为假手术组(sham)。NTF治疗组给予NTF混悬液27 g·kg^(-1)·d^(-1)灌胃,sham与model 7 d、model 14 d每天给予同体积生理盐水,连续灌胃7、14 d。干预结束,各组大鼠进行Longa评分;2,3,5-三苯四唑氯(TTC)染色法检测脑梗死面积;水迷宫实验、旷场实验评估大鼠空间学习记忆和认知功能以及焦虑程度;苏木素-伊红(hematoxylin-eosin,HE)染色观察脑组织形态结构及损伤情况;免疫荧光检测活化星形胶质细胞胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein,GFAP)的表达和胶质瘢痕情况;免疫印迹法检测脑皮质瘢痕相关蛋白GFAP、神经蛋白聚糖(neurocan)、磷酸蛋白聚糖(phosphacan),小胶质细胞极化蛋白CD206、精氨酸酶-1(arginase-1,Arg-1)及炎症因子白细胞介素(interleukin,IL)-1β、IL-6、IL-4的表达情况。与sham比较,model 7 d及model 14 d大鼠均出现不同程度的脑梗死,脑皮质及神经元海马组织病理损伤严重,神经功能缺损,空间学习记忆及认知功能障碍及焦虑严重,星形胶质细胞增生及半暗带胶质瘢痕厚度均增加,IL-1β、IL-6表达升高,脑皮质GFAP、neurocan、phosphacan、CD206、Arg-1蛋白表达升高,差异均有统计学意义(P<0.01)。与模型组比较,NTF 7 d及NTF 14 d大鼠空间学习记忆和认知功能改善,焦虑减轻,神经功能改善,脑梗死体积减少,星形胶质细胞增生及半暗带胶质瘢痕厚度均减少,脑皮质组织GFAP、neurocan、phosphacan、IL-6、IL-1β表达降低,IL-4、CD206、Arg-1表达增加,差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。NTF对CIRI具有神经保护作用,能诱导小胶质细胞向M2型极化,抑制炎症反应,减轻胶质瘢痕的形成。

关键词：中风脑缺血再灌注胶质瘢痕小胶质细胞脑泰方

金银花与山银花活性成分抗炎作用及机制研究进展

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中国实验方剂学杂志 2024年第11期30卷 273-281页

作者：韦晶玥罗诗雯冯龄燃林万军吴可青廖旭辉庹勤慧杨冬梅湖南中医药大学血管生物学与转化医学湖南省重点实验室长沙410208 湖南中医药大学中西医结合防治血管疾病基础研究中心长沙410208

炎症参与了机体各种急慢性疾病的发展,持续的炎症反应是癌症、神经退行性疾病、心血管疾病、代谢综合症、炎症性肠病、关节炎等多种疾病的关键驱动因素,因此寻找抗炎药物对于防治各类疾病至关重要。近年来人们愈发重视寻找毒不良反应小... 详细信息

炎症参与了机体各种急慢性疾病的发展,持续的炎症反应是癌症、神经退行性疾病、心血管疾病、代谢综合症、炎症性肠病、关节炎等多种疾病的关键驱动因素,因此寻找抗炎药物对于防治各类疾病至关重要。近年来人们愈发重视寻找毒不良反应小的天然药物,金银花和山银花作为传统清热解毒类中药具有较强的生物活性和多种药理功效,在植物界中广泛分布,药用价值显著。随着金银花和山银花研究的不断推进,其在医药领域被广泛应用,极具开发潜力。目前,有关研究多集中在金银花和山银花的抗炎作用机制上,而对其抗炎活性成分的系统总结鲜有报道。因此,该文重点对金银花和山银花二者抗炎活性成分进行了差异分析,并综述了金银花和山银花提取物及活性成分可能通过影响细胞炎症因子释放、调节转录因子-κB(NF-κB)、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、信号转导和转录激活因子3(STAT3)、MAPK/胞外信号调节激酶(ERK)/c-Jun氨基末端激酶(JNK)、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)/NF-κB、Janus激酶(JAK)/信号转导与转录激活因子(STAT)等炎症信号通路、增加抗氧化应激能力、增强免疫防御能力、改善肠道微生态等多途径发挥抗炎作用的机制,以期为二者临床合理应用提供理论基础。

关键词：金银花山银花活性成分抗炎作用机制

《古今录验》续命汤对急性脑梗死大鼠脑损伤及血管新生的影响

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中国中药杂志 2024年第8期49卷 2178-2187页

作者：罗政李定祥蔡昱哲刘艺璇阳晶晶吴琴张亚男陈静邓奕辉湖南中医药大学中西医结合学院湖南长沙410208 湖南中医药大学中西医结合心脑疾病防治湖南省重点实验室湖南长沙410208 湖南中医药大学中医学院湖南长沙410208

旨在探讨《古今录验》续命汤对急性脑梗死大鼠脑缺血性损伤及血管新生的影响。以SD大鼠为研究对象,随机分为6组:假手术组,模型组,续命汤低、中、高剂量组,丁苯酞组。大鼠大脑中动脉闭塞(middle cerebral artery occlusion,MCAO)模型成... 详细信息

旨在探讨《古今录验》续命汤对急性脑梗死大鼠脑缺血性损伤及血管新生的影响。以SD大鼠为研究对象,随机分为6组:假手术组,模型组,续命汤低、中、高剂量组,丁苯酞组。大鼠大脑中动脉闭塞(middle cerebral artery occlusion,MCAO)模型成功建立后,各组大鼠每天分别灌胃给予蒸馏水,续命汤5.13、10.26、20.52 g·kg~(-1)药液、丁苯酞混悬液(0.06 g·kg~(-1))。连续干预7 d后,进行末次神经功能评分,处死所有大鼠,采集脑组织样本。通过神经功能评分和2,3,5-氯化三苯基四氮染色评估脑缺血损伤程度;苏木素-伊红染色观察脑组织病理学形态改变;透射电子显微镜观察缺血半暗区皮层脑组织神经元和微血管内皮细胞(endothelial cells,ECs)超微结构;免疫荧光检测缺血半暗区皮层脑组织血管性血友病因子(von Willebrand factor,vWF)和造血祖细胞抗原CD34(hematopoietic progenitor cell antigen CD34,CD34)的蛋白表达情况;实时荧光定量PCR和免疫印迹法检测缺血半暗区皮层脑组织Runt相关转录因子1(Runt-related transcription factor 1,RUNX1)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、血管生成素-1(angiopoietin-1,Ang-1)、血管生成素-2(angiopoietin-2,Ang-2)、VEGF受体2(VEGF receptor 2,VEGFR2)mRNA和蛋白的表达情况。结果表明,与假手术组相比,模型组大鼠神经功能评分、脑梗死面积显著升高(P<0.01);缺血半暗区皮层脑组织病理学形态结构、神经元与微血管ECs超微结构受损;RUNX1、VEGF、Ang-1、Ang-2、VEGFR2 mRNA表达均显著升高(P<0.01);vWF、CD34、RUNX1、VEGF、Ang-1、Ang-2、VEGFR2蛋白表达均显著升高(P<0.05或P<0.01)。与模型组相比,续命汤高剂量组、丁苯酞组神经功能缺损评分和脑梗死面积显著降低(P<0.01);缺血半暗区皮层脑组织病理学形态结构、神经元与微血管ECs超微结构损伤情况得到改善;RUNX1、VEGF、Ang-1、Ang-2、VEGFR2 mRNA表达显著升高(P<0.01);vWF、CD34、RUNX1、VEGF、Ang-1、Ang-2、VEGFR2蛋白表达也显著升高(P<0.01)。上述结果表明,《古今录验》续命汤可以促进MCAO大鼠缺血半暗区皮层脑组织的血管新生,加快侧支循环的建立,以减轻神经功能障碍,可能与RUNX1/VEGF途径有关。

关键词：急性脑梗死《古今录验》续命汤血管新生 RUNX1 VEGF

超声心动图评估低氧性肺动脉高压小鼠模型右心室收缩压

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中国医学影像技术 2024年第6期40卷 825-831页

作者：周灵灵王飞英易健曹闲雅谭骏岚谢思琳张超宋岚戴爱国湖南中医药大学医学院呼吸疾病研究室湖南长沙410208 血管生物学与转化医学湖南省重点实验室湖南长沙410208 湖南中医药大学第一附属医院医学创新实验中心湖南长沙410021 湖南中医药大学医学院湖南长沙410208 湖南中医药大学第一附属医院呼吸内科湖南长沙410021

目的以超声心动图监测单纯低氧及低氧联合血管内皮生长因子受体抑制剂SU5416诱导低氧性肺动脉高压(PH)小鼠模型心脏相关参数,据此建立预测右心室收缩压(RVSP)方程。方法将24只C57BL/6J雄性小鼠随机分为单纯低氧组(A组)、低氧联合SU5416... 详细信息

目的以超声心动图监测单纯低氧及低氧联合血管内皮生长因子受体抑制剂SU5416诱导低氧性肺动脉高压(PH)小鼠模型心脏相关参数,据此建立预测右心室收缩压(RVSP)方程。方法将24只C57BL/6J雄性小鼠随机分为单纯低氧组(A组)、低氧联合SU5416组(B组)及对照组(C组),每组8只。对A、B组分别以单纯低氧法及低氧联合SU5416构建低氧性PH模型。于造模前及后(开始干预后2、3、4周)行超声心动图检查,获得相关参数;于末次超声检查后以心导管法测量RVSP。观察各组超声参数变化,以及造模后4周超声参数与RVSP的相关性,建立直线方程预测RVSP。结果开始干预后,随时间延长,A、B组肺动脉内径(PAD)、PAD/主动脉内径(AOD)及右心室前壁厚度(RVAWT)均增大,心率、肺动脉射血加速时间(PAAT)、PAAT/肺动脉射血时间(PAET)及三尖瓣环收缩期位移(TAPSE)均下降(P均研究提供参考。

关键词：高血压,肺性超声心动描记术小鼠

白头翁汤通过BUB1/STAT3信号通路抑制食管癌细胞生长

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中国实验方剂学杂志 2024年第17期30卷 10-17页

作者：杨晖石宁陈晓伟宋雪杰司富春河南中医药大学中医学院河南省中医方证信号传导重点实验室河南省中医方证信号传导国际联合实验室河南中医药大学医学院

目的：探讨白头翁汤通过调控苯并咪唑出芽抑制解除同源物蛋白1（BUB1）/信号转导及转录激活因子3(STAT3信号通路抑制食管癌（EC）细胞生长的作用机制。方法：运用基因芯片技术探讨EC组织和正常组织相关基因表达，筛选出差异表达基因，... 详细信息

目的：探讨白头翁汤通过调控苯并咪唑出芽抑制解除同源物蛋白1（BUB1）/信号转导及转录激活因子3(STAT3信号通路抑制食管癌（EC）细胞生长的作用机制。方法：运用基因芯片技术探讨EC组织和正常组织相关基因表达，筛选出差异表达基因，运用生物信息学技术对差异表达基因进行分析。用25、50、100、200、400、800 mg·L-1白头翁汤干预EC细胞，通过噻唑蓝（MTT）比色法检测EC9706细胞活力。用流式细胞术测定细胞周期和凋亡。通过实时荧光定量聚合酶链式反应（Realtime PCR）测定BUB1的表达。通过蛋白免疫印迹法（Western blot）测量BUB1、STAT3、磷酸化（p）-STAT3、细胞周期蛋白B1（CCNB1）、细胞周期蛋白依赖性激酶1（CDK1）、B细胞淋巴瘤-2（Bcl-2）、胱天蛋白酶-3（Caspase-3）和胱天蛋白酶-9（Caspase-9）蛋白水平。用划痕和Transwell侵袭实验测定细胞的迁移和侵袭能力。结果：差异表达基因参与生物学过程、信号通路和网络构建主要与细胞有丝分裂相关，BUB1是关键的核心基因。与空白组比较，白头翁汤抑制BUB1表达（P实验表明，与空白组比较，白头翁汤能明显抑制EC细胞的生长（P<0.05,P<0.01）、迁移和侵袭（P<0.05,P<0.01），诱导细胞凋亡（P<0.05,P<0.01）和G2/M期升高（P<0.01）。与空白组比较，白头翁汤处理后，EC细胞中Caspase-3、Caspase-9表达明显升高（P<0.05,P<0.01）,Bcl-2、BUB1、CCNB1、CDK1表达明显降低（P<0.05,P<0.01）。STAT3信号通路也被发现在此过程中发挥着重要作用。结论：白头翁汤可能通过下调BUB1介导STAT3信号通路抑制EC细胞的生长。

关键词：白头翁汤食管癌基因组学苯并咪唑出芽抑制解除同源物蛋白1(BUB1) 信号转导及转录激活因子3(STAT3)信号通路

基于网络药理学联合动物实验探究温阳生肌膏治疗糖尿病创面的作用机制

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Digital Chinese Medicine 2024年第1期7卷 79-89页

作者：丁雅容谢晨磊奉水华袁忠行王巍刘沐琳周忠志陈丽湖南中医药大学血管生物学与转化医学湖南重点实验室湖南长沙410208 湖南中医药大学第一附属医院烧伤疮疡整形科湖南长沙410007

目的从网络药理学角度探讨温阳生肌膏治疗糖尿病创面的作用机制,并通过动物实验进行验证。方法采用中药系统药理学数据库与分析平台(TCMSP)及相关文献筛选温阳生肌膏(WYSJO)活性成分及对应靶点;通过Gene Cards、Online Mendelian Inheri... 详细信息

目的从网络药理学角度探讨温阳生肌膏治疗糖尿病创面的作用机制,并通过动物实验进行验证。方法采用中药系统药理学数据库与分析平台(TCMSP)及相关文献筛选温阳生肌膏(WYSJO)活性成分及对应靶点;通过Gene Cards、Online Mendelian Inheritance in Man(OMIM)、Drug Bank、Pharm Gkb和Therapeutic Target(TTD)等数据库检索糖尿病创面的作用靶点;使用Cytoscape 3.9.0绘制出WYSJO活性成分-糖尿病创面靶标网络;应用检索相互作用基因/蛋白质的搜索工具(STRING)平台搭建蛋白互作网络(PPI);应用京都基因与基因组百科全书(KEGG)与基因本体(GO)富集分析WYSJO与糖尿病创面的信号通路;应用Auto Dock 1.5.6对核心成分与靶点进行分子对接;将18只大鼠随机分为对照组、模型组和WYSJO组(n=6),以模型组和WYSJO组制备糖尿病大鼠难治性创面模型。分别在处理第0、5、9、14天时观察创面愈合,苏木素-伊红(HE)染色观察创面组织形态,实时荧光定量聚合酶链式反应(q PCR)检测核心基因表达情况。结果网络药理学筛选出WYSJO药物有效成分76种,药物靶点206个,糖尿病创面疾病靶点3797个,以及WYSJO治疗糖尿病创面作用靶点167个;通过构建WYSJO活性成分-糖尿病创面作用靶标网络,发现槲皮素、大豆苷元、山奈酚、鼠李素、鼠李柠檬素、异长春花苷内酰胺和邻苯二甲酸二异丁酯(DIBP)7个核心靶点。GO富集分析表明温阳生肌膏治疗糖尿病创面可能涉及细胞对脂多糖、细菌来源分子、金属离子、外来刺激、化学应激、营养水平、缺氧及氧化应激等生物过程。KEGG富集分析表明温阳生肌膏治疗糖尿病创面可能涉及高级糖基化终末产物-受体(AGE-RAGE)信号通路、p53信号通路、白介(IL)-17信号通路、肿瘤坏死因子(TNF)信号通路、缺氧诱导因子-1(HIF-1)信号通路、细胞凋亡、脂质和动脉粥样硬化等相关通路发挥治疗糖尿病创面的作用。动物实验显示WYSJO可显著加快糖尿病创面的愈合速度(P研究可为WYSJO的药理学研究提供新思路,并为其进一步转化应用提供基础。

关键词：温阳生肌膏糖尿病创面创面愈合网络药理学分子对接缺氧诱导因子1A

没食子酸激活Nrf-2信号通路降低高糖诱导NIH-3T3细胞氧化应激与炎症反应

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中药药理与临床 2024年第2期40卷 78-84页

作者：郑时旭陈丽丁雅容周忠志谢晨磊雷晓明湖南中医药大学医学院长沙410208 湖南中医药大学第一附属医院长沙410007 血管生物学与转化医学湖南省重点实验室长沙410208

目的:研究没食子酸激活核因子E2相关因子-2(Nrf-2)通路减轻高糖诱导的NIH-3T3细胞炎症反应与氧化应激,恢复NIH-3T3细胞功能的效应机制。方法:不同浓度葡萄糖及没食子酸干预24 h后,以CCK-8法检测NIH-3T3细胞增殖活力,以确定最佳高糖损伤... 详细信息

目的:研究没食子酸激活核因子E2相关因子-2(Nrf-2)通路减轻高糖诱导的NIH-3T3细胞炎症反应与氧化应激,恢复NIH-3T3细胞功能的效应机制。方法:不同浓度葡萄糖及没食子酸干预24 h后,以CCK-8法检测NIH-3T3细胞增殖活力,以确定最佳高糖损伤造模浓度及没食子酸干预浓度;以CCK-8法检测没食子酸对高糖诱导下NIH-3T3细胞增殖活力;以DCFH-DA荧光探针检测NIH-3T3细胞活性氧(ROS)含量;免疫荧光法检测Nrf-2入核;RT-PCR和Western blot法检测Nrf-2及核因子κ-B(NF-κB)信号通路相关蛋白及mRNA表达;Western blot法检测Ⅰ型胶原蛋白(COL-Ⅰ)表达。结果:选用100 mmol/L葡萄糖为造模浓度,选用5μmol/L为没食子酸干预浓度。与空白对照组相比,模型对照组细胞增殖活性显著降低(P<0.01),Nrf-2、KEAP-1、HO-1、IκB蛋白下调(P<0.01),P65、p-P65表达上调(P<0.05或P<0.01),p-P65/P65比值增大(P<0.01);Keap1、Nrf2、Nqo1、P65、Ii6、Tnfa mRNA上调(P<0.05),Ho1、Sod、Iκb mRNA下调(P<0.05,P<0.01);细胞中ROS水平升高;Nrf-2表达、核易位减少(P<0.05或P<0.01),细胞COL-Ⅰ表达下调(P<0.01);与模型对照组相比,没食子酸干预可恢复细胞增殖活性(P<0.01);Nrf-2、HO-1、IκB蛋白上调(P<0.05或P<0.01),p-P65下调、p-P65/P65(P<0.01)降低;Nrf2、Ho1、Sod、Nqo1、Cat、Gst、Iκb mRNA上调(P<0.05或P<0.01),Keap1、P65、Ii6、Tnfa mRNA下调(P<0.05或P<0.01);细胞中ROS水平下调,Nrf-2表达、核易位增多(P<0.05或P<0.01);细胞COL-Ⅰ表达上调(P<0.01)。结论:没食子酸可通过激活Nrf-2信号通路降低NIH-3T3细胞ROS水平,减轻氧化应激并抑制炎症反应,上调COL-Ⅰ蛋白表达,从而恢复高糖损伤NIH-3T3细胞功能。

关键词：没食子酸糖尿病创面高糖损伤氧化应激炎症反应

基于双心医学和病证结合探讨冠心病焦虑抑郁状态及中医药干预研究

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中华中医药杂志 2024年第4期39卷 2039-2044页

作者：张书萌陈伶利陈宇霞罗佳敏肖清玄陈杏李杰湖南中医药大学中医学院长沙410208 湖南中医药大学中医诊断学湖南省重点实验室长沙410208 湖南中医药大学中西医结合病原生物学湖南省重点实验室长沙410208

冠心病伴焦虑抑郁的高发病率已成为冠心病发生发展的重要危险因素之一。对冠心病和焦虑抑郁状态的研究发现,两者在病理功能和机制方面存在相互影响。文章从西医双心医学和中医病证结合的角度出发探讨冠心病与焦虑抑郁之间的联系,并通过... 详细信息

冠心病伴焦虑抑郁的高发病率已成为冠心病发生发展的重要危险因素之一。对冠心病和焦虑抑郁状态的研究发现,两者在病理功能和机制方面存在相互影响。文章从西医双心医学和中医病证结合的角度出发探讨冠心病与焦虑抑郁之间的联系,并通过梳理和总结中医药治疗冠心病焦虑抑郁状态在病证结合方面的特色及优势,进一步讨论其临床分型及中医药干预研究,以期为临床上中医药治疗冠心病焦虑抑郁状态提供参考价值。

关键词：冠心病焦虑抑郁状态双心医学病证结合

滋阴明目丸通过激活音猬因子信号通路对小鼠视网膜色素变性的改善作用

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中成药 2024年第8期46卷 2551-2561页

作者：曾梅艳熊萌宋厚盼欧晨符超君彭清华秦裕辉湖南中医药大学中医学院湖南长沙410208 湖南中医药大学中医药防治眼耳鼻咽喉疾病湖南省重点实验室湖南长沙410208

目的探究滋阴明目丸对小鼠视网膜色素变性(RP)的改善作用及其可能机制。方法将RP转基因小鼠(rd10)随机分为模型组、乐盯组(0.15 g/kg)和滋阴明目丸低、高剂量组(4.50、9.00 g/kg),以C57BL/6小鼠为正常组,每组12只。HE染色检测小鼠视网... 详细信息

目的探究滋阴明目丸对小鼠视网膜色素变性(RP)的改善作用及其可能机制。方法将RP转基因小鼠(rd10)随机分为模型组、乐盯组(0.15 g/kg)和滋阴明目丸低、高剂量组(4.50、9.00 g/kg),以C57BL/6小鼠为正常组,每组12只。HE染色检测小鼠视网膜组织病理改变,视网膜电图(ERG)检测视功能,光学相干断层扫描(OCT)观察小鼠眼底表现并检测视网膜厚度,激光散斑血流技术检测小鼠视网膜血液灌注量,数字PCR检测Shh信号通路信号分子Shh、Ptc、Smo、Gli1、N-myc、Cyclin mRNA表达,免疫荧光染色检测Shh、Ptc、Smo、Gli1、N-myc、Cyclin蛋白表达。结果与正常组比较,模型小鼠眼底和视网膜组织均发生病理性改变,ERG a波和b波振幅降低(P<0.01),视网膜厚度减少(P<0.01),视网膜血液灌注量降低(P<0.01),视网膜Shh、Ptc、Smo、Gli1、N-myc、Cyclin mRNA和蛋白表达均降低(P<0.01)。与模型组比较,滋阴明目丸各剂量组和乐盯组小鼠眼底和视网膜组织病理性改变均得到改善,视网膜厚度增加(P<0.01),视网膜血流量升高(P<0.01),ERG a波和b波振幅增加(P<0.01),视网膜Shh、Ptc、Smo、Gli1、N-myc、Cyclin mRNA和蛋白表达均升高(P<0.01)。结论滋阴明目丸可增加视网膜厚度和血流量,改善眼底病理改变和视功能,呈现出较好的延缓RP的作用,其机制可能与激活Shh信号通路有关。

关键词：滋阴明目丸视网膜色素变性 rd10 视功能 Shh信号通路