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中药通过免疫调节抗外阴阴道念珠菌病研究进展

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中草药 2024年第13期55卷 4588-4597页

作者：吴惠吴大强邵菁汪天明汪长中安徽中医药大学中西医结合学院安徽合肥230012 安徽省中医药科学院中西医结合研究所安徽合肥230012

外阴阴道念珠菌病(vulvovaginal candidiasis,VVC)发生率近年来呈上升趋势,氟康唑等一线抗真菌药物因长期使用导致菌株耐药现象日益严重。中药治疗VVC具有低不良反应和低复发率、不易耐药等优势,其对于VVC的治疗除了一定程度直接作用于... 详细信息

外阴阴道念珠菌病(vulvovaginal candidiasis,VVC)发生率近年来呈上升趋势,氟康唑等一线抗真菌药物因长期使用导致菌株耐药现象日益严重。中药治疗VVC具有低不良反应和低复发率、不易耐药等优势,其对于VVC的治疗除了一定程度直接作用于菌体外,主要通过调节机体免疫功能发挥效应。通过对近年来中药从免疫调节角度对VVC作用机制的最新研究进展进行综述,为中药干预VVC提供新的思路或借鉴。

关键词：外阴阴道念珠菌病免疫调节固有免疫适应性免疫苦参蛇床子姜黄素

寿胎丸对先兆流产肾虚证模型小鼠母胎界面糖酵解关键蛋白和凋亡相关因子表达的影响

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中国中药杂志 2024年第8期49卷 2169-2177页

作者：宋亚静李丹丹吕竞芳蒋敏杜惠兰河北中医药大学中西医结合研究所河北石家庄050091 河北省中西医结合生殖疾病协同创新中心河北石家庄050091 河北省中西医结合肝肾病证研究重点实验室河北石家庄050091

探究寿胎丸治疗先兆流产的作用机制。按照随机数字表法将ICR雌性小鼠随机分为4组,分别为正常组、模型组、寿胎丸组和地屈孕酮组,每组15只。每日9:00正常组和模型组灌胃生理盐水,寿胎丸组灌胃寿胎丸混悬液,地屈孕酮组灌胃地屈孕酮溶解剂... 详细信息

探究寿胎丸治疗先兆流产的作用机制。按照随机数字表法将ICR雌性小鼠随机分为4组,分别为正常组、模型组、寿胎丸组和地屈孕酮组,每组15只。每日9:00正常组和模型组灌胃生理盐水,寿胎丸组灌胃寿胎丸混悬液,地屈孕酮组灌胃地屈孕酮溶解剂,每日16:00正常组用等体积蒸馏水灌胃,模型组、寿胎丸组、地屈孕酮组灌胃氢化可的松溶液,连续4 d。将动情前期或动情期的ICR雌鼠与雄鼠按2∶1合笼。自妊娠第1天,按照之前给药方式继续给药,连续给药5 d。第6天灌胃米非司酮,复制肾虚流产模型。各组在妊娠第6天时随机选择10只ICR雌性小鼠,取连胎子宫,HE染色观察母胎界面滋养细胞病理形态学改变;Western blot及免疫荧光法检测糖酵解的关键酶己糖激酶2(hexokinase 2,HK2)、烯醇化酶1(enolase 1,ENO1)、丙酮酸激酶M2(pyruvate kinase M2,PKM2)以及乳酸脱氢酶A(lactate dehydrogenase A,LDHA)的蛋白表达,Western blot及实时荧光定量PCR法检测胚胎组织凋亡相关因子caspase-3、Bax、Bcl-2的表达,TUNEL法检测滋养细胞凋亡;剩余5只雌鼠孕14 d时采用台盼蓝染法计算胚胎丢失率。妊娠第14天时,正常组胚胎丢失率为5.00%,模型组与正常组相比胚胎丢失率升高,为27.78%(P<0.05);与模型组相比,地屈孕酮组及寿胎丸组胚胎丢失率降低,分别为10.26%、7.50%。妊娠第6天时,与正常组相比,模型组糖酵解的关键蛋白HK2、ENO1、PKM2、LDHA表达显著降低(P<0.05),凋亡相关因子Bcl-2表达显著降低(P<0.05),caspase-3、Bax表达显著升高(P<0.05);与模型组相比,地屈孕酮组及寿胎丸组HK2、ENO1、PKM2、LDHA蛋白表达均显著升高(P<0.05),凋亡因子Bcl-2表达显著升高(P<0.05),caspase-3、Bax表达显著降低(P<0.05)。TUNEL染色显示,与正常组相比,模型组细胞凋亡率显著升高(P<0.05);与模型组相比,地屈孕酮组及寿胎丸组滋养细胞凋亡率显著降低(P<0.05)。综上,寿胎丸能降低胚胎丢失率,发挥保胎作用,其机制可能是通过提高先兆流产模型小鼠母胎界面有氧糖酵解水平,抑制滋养细胞凋亡实现的。

关键词：寿胎丸先兆流产糖酵解凋亡

非修饰靶点发现细胞热位移分析技术的变革与应用进展

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药学学报 2024年第1期59卷 25-34页

作者：刘广苑李亚慧张炜孔德志河北医科大学中西医结合研究所河北石家庄050017

了解药物的蛋白靶点研究方法对于新药研发、药物的临床应用、药物的作用机制和疾病的致病机制都具有十分重要的意义。细胞热位移分析(cellular thermal shift assay,CETSA)作为无修饰分析的靶点研究方法自开发以来就被广泛应用。经过不... 详细信息

了解药物的蛋白靶点研究方法对于新药研发、药物的临床应用、药物的作用机制和疾病的致病机制都具有十分重要的意义。细胞热位移分析(cellular thermal shift assay,CETSA)作为无修饰分析的靶点研究方法自开发以来就被广泛应用。经过不断地演化,现在已经出现了多种基于CETSA的技术结合,如基于质谱的细胞热位移分析(mass spectrometry-based cellular thermal shift assay,MS-CETSA)、结合等温剂量反应实验的细胞热位移分析(isothermal dose response-cellular thermal shift assay,ITDR-CETSA)、结合均相光激化学发光免疫分析的细胞热位移分析(amplified luminescent primity homogeneous assay-cellular thermal shift assay,Alpha-CETSA)等。这些技术融合了各自的优势,进一步扩展了CETSA的应用范围,适用于从药物筛选到监测药物在患者体内的靶点结合和脱靶毒性研究的整个药物开发链。本文结合作者的研究经验,综述了近年来CETSA和相关结合技术的原理及其在靶点发现上的应用、数据处理分析的进展,旨在为CETSA的进一步应用提供参考和借鉴。

关键词：细胞热位移分析热蛋白质组分析靶点发现技术结合

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蛋白质组学数据揭示可变剪接蛋白质变体

生物化学与生物物理进展 2024年

作者：吴怡颖张炜孔德志河北医科大学中西医结合研究所

可变剪接使同一个基因产生多种不同的转录本和蛋白质，增加蛋白质多样性和功能复杂性。转录组学和蛋白质组学是鉴定可变剪接的两种主要途径，分别通过分析RNA测序数据和蛋白质测序数据来鉴定可变剪接事件和相应蛋白质产物。尽管RNA水平... 详细信息

可变剪接使同一个基因产生多种不同的转录本和蛋白质，增加蛋白质多样性和功能复杂性。转录组学和蛋白质组学是鉴定可变剪接的两种主要途径，分别通过分析RNA测序数据和蛋白质测序数据来鉴定可变剪接事件和相应蛋白质产物。尽管RNA水平的可变剪接研究已经取得了一定的进展，但是对于剪接蛋白亚型的检测和区分仍然不足。本文综述了近年来对可变剪接及其生物功能，可变剪接在不同水平检测的研究进展，详细介绍利用“自下而上”的蛋白质组学数据鉴定可变剪接蛋白变体的两种主要方法，序列数据库构建和蛋白质鉴定算法开发。鉴定不同的可变剪接蛋白质有利于我们认识更全面的蛋白质的功能，对发现相关生物标志物和关键药物靶点具有重要意义。

关键词：可变剪接质谱数据分析蛋白质鉴定算法蛋白质序列数据库

升麻素苷介导lncRNA NEAT1/miR-128-3p改善骨关节炎软骨细胞胆固醇代谢的机制研究

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北京中医药大学学报 2024年

作者：林艳铭涂海水兰书洁李超陆诗雨陈悦付长龙福建中医药大学中西医结合学院(中西医结合研究院) 福建省中西医结合老年性疾病重点实验室

目的基于长链非编码RNA核富集转录本1（lncRNA NEAT1）/微小RNA-128-3p（miR-128-3p）通路探讨升麻素苷改善骨关节炎软骨细胞胆固醇代谢的作用机制。方法体内实验中，将60只小鼠按随机数字表法分为正常组、假手术组、模型组和升麻素... 详细信息

目的基于长链非编码RNA核富集转录本1（lncRNA NEAT1）/微小RNA-128-3p（miR-128-3p）通路探讨升麻素苷改善骨关节炎软骨细胞胆固醇代谢的作用机制。方法体内实验中，将60只小鼠按随机数字表法分为正常组、假手术组、模型组和升麻素苷组，每组15只。模型组和升麻素苷组采用改良Hulth法构建骨关节炎小鼠模型。升麻素苷组小鼠灌胃升麻素苷[30 mg/（kg·d）]，其余各组给予等量生理盐水，连续8周。采用苏木精-伊红（HE）染色观察各组小鼠软骨组织结构；采用实时荧光 PCR法检测各组小鼠软骨组织中lncRNA NEAT1和miR-128-3p mRNA水平变化；蛋白质印迹法检测各组小鼠关节软骨中ATP结合盒转运体A1（ABCA1）、肝X核激素受体β（LXRβ）、基质金属蛋白-3（MMP-3）和B淋巴细胞瘤-2相关X蛋白（Bax）的蛋白表达情况；酶联免疫吸附测定（ELISA）法检测各组小鼠关节滑液中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）含量；生化微板法检测各组小鼠关节滑液中总胆固醇水平。体外实验中，按实验需求分为空白对照组、IL-1β组、IL-1β+升麻素苷组、IL-1β+oe-lncRNA NEAT1组、IL-1β+oe-lncRNA NEAT1+升麻素苷组、IL-1β+miR-128-3p抑制组、IL-1β+miR-128-3p抑制+升麻素苷组。采用白细胞介素-1β（IL-1β）诱导软骨细胞24 h构建骨关节炎模型，各组分别给予升麻素苷（90 mg/L）及miR-128-3p抑制剂干预48 h。采用荧光原位杂交检测lncRNA NEAT1在软骨细胞中的表达；双荧光素酶检测lncRNA NEAT1和miR-128-3p之间的靶向关系；采用慢病毒质粒过表达lncRNA NEAT1转染小鼠软骨细胞；实时荧光 PCR法检测软骨细胞中lncRNA NEAT1过表达对miR-128-3p mRNA的水平影响；蛋白质印迹法检测lncRNA NEAT1过表达和miR-128-3p抑制后，软骨细胞中ABCA1、LXRβ、MMP-3和Bax的蛋白表达。结果 HE染色结果显示，升麻素苷可明显改善骨关节炎软骨组织结构损伤。实时荧光 PCR结果表明，与模型组比较，升麻素苷组软骨组织中的lncRNA NEAT1 mRNA水平降低，miR-128-3p mRNA水平升高（均P结合lncRNA NEAT1-WT质粒的miR-128-3p mimics组中的相对荧光素酶活性降低（P<0.05）。实时荧光 PCR结果显示，与IL-1β+oe-lncRNA NEAT1组比较，IL-1β+oe-lncRNA NEAT1+升麻素苷组的lncRNA NEAT1 mRNA水平降低，miR-128-3p mRNA水平升高（均P<0.05）。蛋白质印迹法结果表明，与IL-1β+升麻素苷组比较，IL-1β+oe-lncRNA NEAT1+升麻素苷组和IL-1β+miR-128-3p抑制+升麻素苷组中ABCA1和LXRβ蛋白表达降低，MMP-3和Bax蛋白表达升高（均P<0.05）。结论升麻素苷可介导lncRNA NEAT1/miR-128-3p改善骨关节炎软骨细胞胆固醇代谢。

关键词：升麻素苷骨关节炎软骨细胞胆固醇代谢

基于lncRNA MALAT1调控软骨细胞胆固醇代谢探讨透骨消痛胶囊延缓骨关节炎退变的机制研究

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中国中药杂志 2024年第7期49卷 1785-1792页

作者：付长龙林艳铭涂海水叶锦霞黄艳峰马德尊郑春松福建中医药大学、中西医结合研究院、福建省中西医结合老年性疾病重点实验室福建福州350122

从长链非编码RNA肺腺癌转录本1(lncRNA MALAT1)调控软骨细胞胆固醇代谢角度,探讨透骨消痛胶囊(Tougu Xiaotong Capsules,TGXTC)延缓骨关节炎退变的作用与机制。8周龄C57BL/6小鼠48只经适应性喂养1周后,随机数字表法分为空白组12只、造模... 详细信息

从长链非编码RNA肺腺癌转录本1(lncRNA MALAT1)调控软骨细胞胆固醇代谢角度,探讨透骨消痛胶囊(Tougu Xiaotong Capsules,TGXTC)延缓骨关节炎退变的作用与机制。8周龄C57BL/6小鼠48只经适应性喂养1周后,随机数字表法分为空白组12只、造模组36只,造模组动物经5%异氟醚吸入麻醉后,采用Hulth法诱导骨关节炎(OA)模型,随机分为模型组12只、阳性药组(牛磺熊去氧胆酸)12只、透骨消痛胶囊组12只。阳性药组予以牛磺熊去氧胆酸500 mg·kg^(-1)进行灌胃;透骨消痛胶囊组予以透骨消痛胶囊368 mg·kg^(-1)进行灌胃;空白组和模型组给予等量生理盐水灌服,连续灌胃4周。干预结束后,麻醉下处死各组小鼠,分离与收集膝关节软骨组织。通过形态学染色观察小鼠膝关节软骨组织结构变化;通过real-time PCR检测小鼠软骨组织中lncRNA MALAT1水平变化;通过Western blot检测小鼠关节软骨中ATP结合盒转运体A1(ABCA1)、载脂蛋白A1(ApoA1)、肝X核激素受体β(LXRβ)、C/EBP同源蛋白(CHOP)、胱天蛋白酶(caspase)-3蛋白表达情况。使用慢病毒包被的质粒进行敲减肺腺癌转录本1(sh-MALAT1)转染小鼠软骨细胞;real-time PCR检测sh-MALAT1转染小鼠软骨细胞中lncRNA MALAT1基因水平;Western blot检测透骨消痛胶囊对lncRNA MALAT1敲低后,毒胡萝卜素(thapsigargin,TG)诱导的小鼠软骨细胞ABCA1、ApoA1、LXRβ、CHOP、caspase-3蛋白含量表达情况。流式细胞术检测透骨消痛胶囊对lncRNA MALAT1敲低后TG诱导的小鼠软骨细胞凋亡率影响。苏木精-伊红(HE)染色与番红O染色结果显示,与模型组比较,透骨消痛胶囊组、阳性药组软骨层结构基本完整,关节结构破坏程度显著改善,软骨基质被番红O染色显著增强;与模型组比较,透骨消痛胶囊组、阳性药组中lncRNA MALAT1水平明显降低;与模型组比较,透骨消痛胶囊组、阳性药组的ABCA1、ApoA1、LXRβ蛋白含量表达显著增高,CHOP、caspase-3蛋白含量表达显著降低。与TG组比较,TG+sh-MALAT1组的lncRNA MALAT1水平下降;与TG+透骨消痛胶囊组比较,TG+sh-MALAT1+透骨消痛胶囊组的lncRNA MALAT1水平升高;Western blot结果显示,与模型组比较,透骨消痛胶囊组ABCA1、ApoA1、LXRβ、CHOP、caspase-3蛋白含量表达显著降低,lncRNA MALAT1敲低后,透骨消痛胶囊对TG诱导的小鼠软骨细胞中ABCA1、ApoA1、LXRβ、CHOP、caspase-3调控作用及凋亡率影响减弱。透骨消痛胶囊可改善OA软骨细胞胆固醇代谢紊乱,进而延缓OA退变,与调控lncRNA MALAT1关系密切。

关键词：透骨消痛胶囊骨关节炎胆固醇代谢软骨退变

补肾温阳化瘀方调节SIRT1-FoxO1介导的细胞自噬治疗子宫内膜异位症的机制研究

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中华中医药杂志 2024年第5期39卷 2542-2548页

作者：孟鑫付欣平安铭立刘慧敏马艺鸣陈景伟河北中医药大学中西医结合研究所河北省中西医结合肝肾病证研究重点实验室石家庄050200 河北省中西医结合生殖疾病协同创新中心石家庄050200

目的:探讨SIRT1-FoxO1介导的细胞自噬在子宫内膜异位症(EMs)发展中的机制以及补肾温阳化瘀方治疗EMs的疗效与可能的作用机制。方法:将12Z细胞分为CON组、DMSO组(+同体积DMSO)及EX527组(+SIRT1抑制剂),采用划痕实验检测各组细胞的迁移能... 详细信息

目的:探讨SIRT1-FoxO1介导的细胞自噬在子宫内膜异位症(EMs)发展中的机制以及补肾温阳化瘀方治疗EMs的疗效与可能的作用机制。方法:将12Z细胞分为CON组、DMSO组(+同体积DMSO)及EX527组(+SIRT1抑制剂),采用划痕实验检测各组细胞的迁移能力,Transwell小室实验检测细胞侵袭能力,采用免疫荧光及Western Blot分别检测SIRT1、FoxO1及自噬相关因子蛋白定位及含量表达。将100只大鼠随机分为假手术组、模型组、中药组、中药+EX527组及EX527组。EMs造模成功后,中药组及中药+EX527组给予补肾温阳化瘀方灌胃,假手术组、模型组及EX527组同体积纯净水灌胃;中药+EX527组、EX527组给予腹腔注射EX527溶剂,其余各组给予腹腔注射同体积0.9%氯化钠溶液,连续3周。免疫组化与Western Blot分别检测SIRT1、FoxO1及自噬相关因子蛋白定位及含量表达。结果:细胞实验中,与CON组或DMSO组比较,EX527组的迁移能力和侵袭能力明显增强,SIRT1水平显著下降(P<0.05),FoxO1及自噬相关因子水平显著升高(P<0.05,P<0.01);动物实验中,与假手术组比较,模型组与EX527组的SIRT1水平显著下降(P<0.05),FoxO1及自噬相关因子水平显著上升(P<0.01),中药组及中药+EX527组的SIRT1水平显著升高(P<0.01),FoxO1及自噬相关因子水平则显著降低(P<0.05,P<0.01)。结论:SIRT1通过介导FoxO1负向调控细胞自噬水平,补肾温阳化瘀方可能通过上调SIRT1,抑制FoxO1介导的自噬,从而起到治疗EMs的作用。

关键词：子宫内膜异位症补肾温阳化瘀方 SIRT1-FoxO1 细胞自噬

加味补阳还五汤调控大网膜脂肪干细胞旁分泌防治术后腹腔粘连的体外研究

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北京中医药大学学报 2024年第2期47卷 223-237页

作者：郑敏麟王亚楠范文江詹倩倩福建中医药大学中西医结合学院福州350122 福建中医药大学中西医结合研究院

目的明确加味补阳还五汤调控大网膜脂肪干细胞(ADSCs)旁分泌肝细胞生长因子(HGF)和转化生长因子⁃β1(TGF⁃β1)的作用机制,探讨该作用对腹膜间皮细胞TGF⁃β1/Sma和Mad相关蛋白(Smad)3信号通路及其下游上皮-间充质转化(EMT)、细胞外基质... 详细信息

目的明确加味补阳还五汤调控大网膜脂肪干细胞(ADSCs)旁分泌肝细胞生长因子(HGF)和转化生长因子⁃β1(TGF⁃β1)的作用机制,探讨该作用对腹膜间皮细胞TGF⁃β1/Sma和Mad相关蛋白(Smad)3信号通路及其下游上皮-间充质转化(EMT)、细胞外基质的影响,为临床防治术后腹腔粘连(PAA)提供依据。方法用0、5、10、20 g/L加味补阳还五汤培养ADSCs取得其条件培养基,酶联免疫吸附测定(ELISA)检测以上各浓度的培养基中HGF、TGF⁃β1含量变化。制作中药培养基(以上述最佳质量浓度的加味补阳还五汤培养的ADSCs培养基)、普通培养基(正常ADSCs培养基)、低HGF培养基(低表达HGF的ADSCs培养基),ELISA法检测不同培养基干预腹膜间皮细胞前后HGF的含量。3种培养基分别干预TGF⁃β1诱导的腹膜间皮细胞EMT模型,运用蛋白质印迹法(Western blotting)、免疫荧光(IF)、qPCR方法,检测腹膜间皮细胞的TGF⁃β1/Smad信号通路相关蛋白、EMT相关蛋白和纤维连接蛋白(FN)的表达水平。结果与加味补阳还五汤0 g/L相比,加味补阳还五汤5、10、20 g/L中HGF含量增加(P普通培养基组>低HGF培养基组;各组培养基均可升高E⁃cad表达(P普通培养基组>低HGF培养基组。结论大网膜中ADSCs旁分泌HGF水平低下,可能是容易发生PAA的重要因素之一;加味补阳还五汤可能主要通过促进ADSCs旁分泌HGF,减少其旁分泌TGF⁃β1,从上游阻断TGF⁃β1/Smad3信号通路,从而抑制腹膜间皮细胞EMT,减少FN等细胞外基质沉积,最终防治PAA。

关键词：加味补阳还五汤术后腹腔粘连腹膜间皮细胞脂肪间充质干细胞肝细胞生长因子上皮-间充质转化

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人源胰腺癌类器官模型的构建及应用新进展

中国癌症杂志 2024年第6期34卷 590-597页

作者：陈虹曹治云福建中医药大学中西医结合研究院福建福州350122 福建省中西医结合老年性疾病重点实验室福建福州350122 福建省高校中西医结合基础重点实验室福建福州350122

胰腺癌严重威胁人类健康,其高度异质性和恶性表型使患者的5年生存率仅为7.2%。胰腺癌的发病机制及药物开发研究常依赖于传统的二维培养模型(细胞系)和患者来源异种移植瘤模型,但因细胞系缺乏肿瘤的三维环境和异质性特征,而异种移植瘤模... 详细信息

胰腺癌严重威胁人类健康,其高度异质性和恶性表型使患者的5年生存率仅为7.2%。胰腺癌的发病机制及药物开发研究常依赖于传统的二维培养模型(细胞系)和患者来源异种移植瘤模型,但因细胞系缺乏肿瘤的三维环境和异质性特征,而异种移植瘤模型则存在培养时间长、成功率低、难以开展高通量药物筛选等问题,急需开发可高度反映胰腺癌特征和分子变异的三维培养模型。人源胰腺癌类器官作为近年发展起来的三维培养模型,是从组织样本中提取的多细胞单位,在机械和酶消化后嵌入细胞外基质凝胶中,可再现原患者的组织学特征及器官特点,甚至具有原器官的功能。随着胰腺癌类器官培养体系的不断发展及完善,其简便、经济及稳定的培养技术已经逐步建立,推动人源胰腺癌类器官的应用扩展到药物高通量筛选、个体化精准治疗、更深入的发病机制及针对性的药物开发研究。同时,人源胰腺癌类器官亦是胰腺癌临床分子分型研究的优势全新半体内模型,特别在针对研究高突变及高异质性患者的病因、分子特征、组织形态及体细胞突变负荷方面表现优越。大样本量人源胰腺癌类器官生物样本库的构建,将成为生物学、基础医学和临床肿瘤学研究的全新平台,有助于胰腺癌发病机制的深入研究及治疗策略的优化。人源胰腺癌类器官可再现临床患者特征的实验室模型的应用,将使药物筛选、发病机制研究、个体化治疗的实现成为可能。本文综述人源胰腺癌类器官的最新研究进展,希望该文为从事相关人源胰腺癌类器官研究的人员提供借鉴。

关键词：胰腺癌人源类器官发病机制药物筛选精准治疗