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有氧运动调节转化生长因子β/Smad通路缓解db/db糖尿病小鼠的肝脏纤维化

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中国组织工程研究 2025年第14期29卷 2951-2957页

作者：黄朝露黄毅吴昌燕李芳菲李海燕黔东南民族职业技术学院临床医学系贵州省凯里市556000 贵州医科大学基础医学院贵州省贵阳市550000 贵州中医药大学基础医学院贵州省贵阳市550000 温州医科大学附属第一医院康复科浙江省温州市325000

背景:有氧运动可抑制糖尿病小鼠肝纤维化,但具体作用机制尚未阐明。目的:基于转化生长因子β/Smad信号通路探讨有氧运动改善db/db小鼠肝纤维化的作用机制。方法:将8周龄雄性db/db小鼠和年龄匹配的m/m小鼠随机分为m/m对照组、m/m+运动组... 详细信息

背景:有氧运动可抑制糖尿病小鼠肝纤维化,但具体作用机制尚未阐明。目的:基于转化生长因子β/Smad信号通路探讨有氧运动改善db/db小鼠肝纤维化的作用机制。方法:将8周龄雄性db/db小鼠和年龄匹配的m/m小鼠随机分为m/m对照组、m/m+运动组、db/db对照组、db/db+运动组,每组10只,运动组小鼠接受12周有氧运动。运动结束后检测各组小鼠空腹血糖,进行葡萄糖耐量测试和胰岛素耐量测试;摘取肝脏计算肝脏指数,摘眼球取血检测生化指标;苏木精-伊红染色、油红O染色和Masson染色观察小鼠肝组织的病理变化,免疫组化检测肝组织中转化生长因子β1、p-Smad3的表达;Western blot检测肝组织中转化生长因子β1、Smad3、p-Smad3、α-平滑肌肌动蛋白、Ⅰ型胶原蛋白和Ⅲ型胶原蛋白表达水平。结果与结论:①与m/m组和m/m+运动组小鼠相比,db/db组小鼠体质量、肝质量、肝脏指数、空腹血糖、三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白和肌酶水平均显著升高(P<0.01);高密度脂蛋白水平显著降低(P<0.01);转化生长因子β1、p-Smad3、α-平滑肌肌动蛋白、Ⅰ型胶原蛋白和Ⅲ型胶原蛋白表达水平显著升高(P<0.01);葡萄糖、胰岛素耐量测试的曲线下面积显著增加(P<0.01);肝组织病理染色显示大量炎症细胞浸润,脂滴增多,明显纤维化;②与db/db组相比,db/db+运动组小鼠体质量、肝质量、肝脏指数、空腹血糖、三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白和肌酶水平显著降低(P<0.05或P<0.01);高密度脂蛋白水平显著升高(P<0.05);转化生长因子β1、p-Smad3、α-平滑肌肌动蛋白、Ⅰ型胶原蛋白和Ⅲ型胶原蛋白表达显著降低(P<0.05或P<0.01);此外,糖耐量、胰岛素耐量测试的曲线下面积明显减少(P<0.01,P<0.05),肝脏病理损伤得到明显改善;③结果表明,有氧运动有效减轻了糖尿病小鼠肝纤维化,其机制可能与调控转化生长因子β/Smad信号通路有关。

关键词：有氧运动转化生长因子β Smad 信号通路 db/db 肝纤维化

非前药型第三代头孢菌素结构特征和谱学性质的计算分析

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光谱学与光谱分析 2023年第10期43卷 3211-3222页

作者：余德观陈旭雷翁约约廖颖艺王朝杰温州市人民医院药剂科浙江温州325000 温州市中心医院药剂科浙江温州325000 温州医科大学附属眼视光医院药剂科浙江温州325003 温州医科大学药学院浙江温州325035

头孢菌素类品种繁多,应用广泛,结构间存在一定共同特征,但不同结构间的性质差异仍缺乏系统性的比较研究,随着研究技术的不断发展,光谱技术与量子化学计算相结合的方法已成为探究结构性质和观察药物分子电子结构最有效的方法之一。为系... 详细信息

头孢菌素类品种繁多,应用广泛,结构间存在一定共同特征,但不同结构间的性质差异仍缺乏系统性的比较研究,随着研究技术的不断发展,光谱技术与量子化学计算相结合的方法已成为探究结构性质和观察药物分子电子结构最有效的方法之一。为系统全面地研究非前药型第三代头孢菌素结构与性质的关系,采用密度泛函理论方法X3LYP/6-311+G(d,p)对其几何结构、红外光谱、紫外光谱、分子静电势、前线分子轨道、反应性描述符等进行对比分析并结合分子对接适当验证。该方法计算几何结构如头孢唑肟(CZX)的理论值和实验值基本吻合,头孢菌素的基本结构(BSC)二面角和键角比较相近,但N、O等原子对键长影响较大。头孢他啶(CZX)和头孢噻肟(CTX)的理论计算红外光谱与实验相符,非前药型第三代头孢菌素羰基的C O伸缩振动产生的图谱主要集中在1766~1644 cm^(-1)之间,1650~1550 cm^(-1)范围内产生的强峰主要是N—H面内弯曲振动引起,伯胺会在1340~1020 cm^(-1)范围内产生强峰。紫外光谱最强吸收峰主要集中200~250和300~350 nm范围,其主要是由HOMO→LUMO+1,HOMO-2→LUMO和HOMO-1→LUMO+2等轨道电子跃迁贡献的。分子表面静电势和局部反应性描述符分析预测极大点和极小点分别大多分布在羟基和氨基的H原子、羰基O原子和N原子较集中的部位附近。前线分子轨道与全局反应性描述符预测头孢他啶(CAZ)药物分子最为活泼,头孢哌酮(CFP)则反之。分子对接显示与HSA之间的作用力以疏水作用力、氢键、π-阳离子相互作用为主,并验证静电势分析结果。该研究基于密度泛函理论获得的非前药型第三代头孢菌素的光谱信息和结构性质规律,可为仿制品制备中的质量控制,衍生物的新药筛选开发,作用机理的理解分析等提供重要信息。

关键词：非前药第三代头孢菌素密度泛函理论活性位点分子对接

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车前草中黄酮类成分结构和性质的理论研究

高等学校化学学报 2021年第9期42卷 2752-2765页

作者：黄罗仪翁约约黄旭慧王朝杰温州医科大学药学院温州325035 温州市中心医院药剂科温州325000 温州医科大学附属第二医院药学部温州325035

采用密度泛函理论中ωB97XD/6-311+G(2d,p)方法对车前草中的黄酮类化合物进行量化计算研究,探讨了该类化合物的构效关系.首先研究了13种车前草中提取的黄酮类化合物(1~13)和已成药的二氢杨梅素(14)的几何结构、谱学性质及电子结构,再运... 详细信息

采用密度泛函理论中ωB97XD/6-311+G(2d,p)方法对车前草中的黄酮类化合物进行量化计算研究,探讨了该类化合物的构效关系.首先研究了13种车前草中提取的黄酮类化合物(1~13)和已成药的二氢杨梅素(14)的几何结构、谱学性质及电子结构,再运用概念密度泛函理论进行反应指数分析,最后利用药代动力学平台开展了成药性评价.根据几何结构的分析结果初步推测14种黄酮类化合物的抗氧化能力强弱顺序为10>12≈7>13>6>4>14≈9≈8>11>5>3≈2>1.核磁共振拟合结果表明,利用该方法得到的核磁位移理论值与实验值吻合度较高(R2>0.95).分子表面静电势图显示,14种黄酮类化合物的静电势的极小值点都位于羰基氧附近,极大值点都位于羟基氢附近,且B环上对位羟基的极大值>C环和A环羟基极大值.全局反应性描述符结果显示,化合物1,2,4,11和12的化学势较低,电负性、亲电指数和硬度较高,说明这5种化合物的稳定性和反应性较好.通过局部反应性描述符进一步预测了14种黄酮类化合物的亲核/亲电反应位点.药代动力学结果显示,化合物1,3,4,6,12和13的成药性和药代动力学活性较好.研究结果表明,化合物4和12最有成药潜力,可进行更深入的实验研究.

关键词：车前草黄酮类抗氧化活性密度泛函理论

水合铀酰与尿嘧啶及其异构体配位体系的计算研究

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无机化学学报 2019年第3期35卷 403-412页

作者：牟永晓曹建平翁约约孙祥卫涛王朝杰温州医科大学药学院温州325035 温州市中心医院药剂科温州325000 温州医科大学附属第一医院药学部温州325000

运用B3LYP/6-311++G**(RLC ECP)方法研究[UO_2(Uracil)j(H_2O)k]^(2+)(Uijk,i为尿嘧啶6种异构体代号,j+k=5)配位体系的几何结构、振动光谱、结合能等性质,并用极化连续介质模型(PCM)考察了溶剂化效应。结果表明,在U1jk体系中,随着尿嘧... 详细信息

运用B3LYP/6-311++G**(RLC ECP)方法研究[UO_2(Uracil)j(H_2O)k]^(2+)(Uijk,i为尿嘧啶6种异构体代号,j+k=5)配位体系的几何结构、振动光谱、结合能等性质,并用极化连续介质模型(PCM)考察了溶剂化效应。结果表明,在U1jk体系中,随着尿嘧啶配体数目的逐渐增加,U-Ouracil配位键和U=O键的键长逐渐伸长,水溶液中U=O键的伸缩振动频率逐渐减小,配离子的总结合能呈增加趋势,且气相中的线性拟合效果较好。在Ui14体系中,U-Ouracil的键长与U-OH_2的键长整体成负相关,与U=O键的伸缩振动频率成正相关,结合能最大的配离子并不是由能量最低的尿嘧啶异构体生成的。电子密度拓扑分析表明U-Ouracil键和U-OH_2键具有离子键性质。原子电荷分析揭示在配位过程中是由配体片段向铀酰发生了电子转移,且尿嘧啶的电荷转移量与该配体数目成负相关,其中Ur6异构体向铀酰离子转移电子数最多。

关键词：铀酰离子尿嘧啶异构体结合能溶剂化效应

肝硬化模型大鼠CYP2B6和CYP3A酶活性变化

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中国药理学与毒理学杂志 2014年第1期28卷 81-87页

作者：朱加银王贤亲朱仔花胡卢丰陈锡文温州医科大学实验动物中心浙江温州325035 温州医科大学药学院浙江温州325035 温州医科大附属第一医院药剂科浙江温州325035

目的研究CYP2B6和CYP3A酶活性在肝硬化模型大鼠体内的变化。方法雄性SD大鼠分别采用每周2次ip给予30%CCl4连续7周、饮用含0.03%-0.04%硫代乙酰胺（TAA）液连续10周、复合法（sc给予用花生油配制的40%CCl4＋高脂饲料＋15%乙醇,共6周）及... 详细信息

目的研究CYP2B6和CYP3A酶活性在肝硬化模型大鼠体内的变化。方法雄性SD大鼠分别采用每周2次ip给予30%CCl4连续7周、饮用含0.03%-0.04%硫代乙酰胺（TAA）液连续10周、复合法（sc给予用花生油配制的40%CCl4＋高脂饲料＋15%乙醇,共6周）及免疫法（sc给予牛血清白蛋白20-40 mg·kg-1,共11周）制备肝硬化模型后,联合ig给予安非他酮15 mg·kg-1和咪达唑仑10 mg·kg-1。测定给药前及给药后0.083,0.25,0.5,1,1.5,2,2.5,3,4,6,8,12和24 h的血药浓度。结果与正常对照组相比,四氯化碳组和TAA组的2个探针药曲线下面积（AUC）均显著性升高（P〈0.05）,峰浓度c max显著性升高（P〈0.01）,清除率Cl/F均显著性下降（P〈0.05）;复合法组2个探针药c max均显著性下降（P〈0.05）;免疫组2个探针药的药代参数均无统计学意义。结论 CCl4和TAA诱导的肝硬化模型大鼠体内CYP2B6和CYP3A酶活性降低。

关键词：探针药肝硬化药代动力学细胞色素P450 CYP2B6 细胞色素P450 CYP3A

依达拉奉对脂多糖激活的BV-2小胶质细胞中促炎细胞因子的影响

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中国临床药理学杂志 2019年第12期35卷 1244-1246页

作者：虞舒蓓林淑温州医科大学附属第二医院药剂科

目的探讨依达拉奉对脂多糖(LPS)激活的BV-2小胶质细胞中促炎细胞因子的影响。方法 BV-2小胶质细胞分为3组,模型组,实验组和对照组,对照组加入0.9%Na Cl处理,模型组细胞用1μg·mL-1LPS处理,在造模基础上,实验组加入100μmol·L-1依达拉... 详细信息

目的探讨依达拉奉对脂多糖(LPS)激活的BV-2小胶质细胞中促炎细胞因子的影响。方法 BV-2小胶质细胞分为3组,模型组,实验组和对照组,对照组加入0.9%Na Cl处理,模型组细胞用1μg·mL-1LPS处理,在造模基础上,实验组加入100μmol·L-1依达拉奉进行预处理。用硝酸还原酶法及酶联免疫吸附法检测BV-2细胞上清液中一氧化氮(NO),肿瘤坏死因子-α(TNF-α)含量,蛋白免疫印迹法检测细胞磷脂酰肌醇三磷酸激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)/核因子κB(NF-κB)信号通路蛋白表达情况。结果给药24 h后,对照组,模型组和实验组BV-2细胞上清中NO含量分别为(9.13±1.36),(16.89±1.68),(11.58±1.75)μmol·L-1,TNF-α含量分别为(0.36±0.11),(2569.54±126.48),(1689.47±102.58) pg·mL-1;BV-2细胞p-PI3K蛋白相对表达量分别为0.58±0.12,1.33±0.21,0.52±0.06;p-Akt蛋白相对表达量分别为0.23±0.06,0.78±0.11,0.52±0.14;p-IκB蛋白相对表达量分别为0.36±0.05,1.36±0.21,0.32±0.04,模型组的上述指标分别和对照组、实验组比较,差异均有统计学意义(均P <0.05)。结论依达拉奉能够调节BV-2细胞的激活程度,抑制炎症因子的表达,可能与其抑制PI3K/Akt/NF-κB信号通路有关。

关键词：依达拉奉小胶质细胞脂多糖

镜像视觉反馈疗法结合语音训练对学龄前功能性构音障碍儿童语音清晰度的影响

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中国妇幼保健 2025年第1期 41-44页

作者：潘娟娟陈雪尔程佩锋谢庆凤温州医科大学附属第二医院儿童康复科

目的探究镜像视觉反馈疗法结合语音训练对学龄前功能性构音障碍（FAD）儿童语音清晰度的影响。方法选取2019年1月—2023年12月在温州医科大学附属第二医院就诊的学龄前FAD患儿120例为研究对象，随机分为对照组和观察组，每组各60例。... 详细信息

目的探究镜像视觉反馈疗法结合语音训练对学龄前功能性构音障碍（FAD）儿童语音清晰度的影响。方法选取2019年1月—2023年12月在温州医科大学附属第二医院就诊的学龄前FAD患儿120例为研究对象，随机分为对照组和观察组，每组各60例。对照组患儿实施常规语音康复训练，观察组患儿则予以镜像视觉反馈疗法结合语音训练，两组患儿均训练3个月。评价两组患儿的训练效果，并比较两组患儿训练前、3个月后语音清晰度、口部运动功能评分及生活质量评分的差异。结果观察组训练有效率（90.00%）高于对照组（75.00%）,差异有统计学意义（χ2=4.675,P<0.05）。3个月后，观察组患儿语音清晰度为（84.34±6.90）分，较对照组的（75.67±6.09）分更高，差异有统计学意义（t=7.297,P<0.05）。3个月后，观察组患儿下颌部、唇口部、舌口部及整体运动功能评分分别为（31.89±4.65）分、（28.90±3.41）分、（58.67±6.93）分及（119.46±11.57）分，对照组分别为（27.34±4.12）分、（24.56±3.05）分、（54.23±6.71）分及（106.13±10.23）分，观察组均高于对照组，差异均有统计学意义（t=5.673、7.348、3.565及6.686,均P<0.05）。3个月后，观察组患儿生理、情感、社交及学校表现各生活质量指标评分分别为（29.18±3.64）分、（17.90±2.01）分、（17.01±2.03）分及（18.00±1.73）分，对照组分别为（25.51±3.00）分、（13.23±2.00）分、（14.00±1.90）分及（15.60±1.80）分，观察组均高于对照组，差异均有统计学意义（t=6.027、12.757、8.385及7.446,均P<0.05）。结论镜像视觉反馈疗法结合语音训练可有效提高FAD患儿语音清晰度，强化其口部运动功能，促进生活质量的提升，效果显著。

关键词：功能性构音障碍学龄前儿童镜像视觉反馈疗法语音训练

抑制G蛋白偶联受体40通过RhoA/ROCK1信号通路缓解小鼠过敏性哮喘

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中国病理生理杂志 2022年第2期38卷 202-208页

作者：林西西王丽可万锦贻张维溪赵伟温州医科大学附属第二医院育英儿童医院药剂科浙江温州325027 温州医科大学附属第二医院育英儿童医院儿童变态反应(过敏)与免疫科浙江温州325027 温州医科大学浙江温州325027

目的:探究抑制G蛋白偶联受体40(GPR40)减轻过敏性哮喘小鼠症状的作用及机制。方法:将28只雄性C57BL/6小鼠随机分为正常对照组、哮喘模型组(用卵清蛋白建立过敏性哮喘模型)、低剂量GPR40抑制剂DC260126干预组(3 mg/kg DC260126组)和高剂... 详细信息

目的:探究抑制G蛋白偶联受体40(GPR40)减轻过敏性哮喘小鼠症状的作用及机制。方法:将28只雄性C57BL/6小鼠随机分为正常对照组、哮喘模型组(用卵清蛋白建立过敏性哮喘模型)、低剂量GPR40抑制剂DC260126干预组(3 mg/kg DC260126组)和高剂量DC260126干预组(10 mg/kg DC260126组),每组7只。通过小鼠肺功能仪检测各组小鼠气道高反应性;对各组小鼠支气管肺泡灌洗液(BALF)炎症细胞分类并予以计数;肺组织切片进行HE染色评估炎症细胞浸润程度和炎症评分;Western blot检测肺组织中GPR40、GTP-RhoA和Rho相关激酶1(ROCK1)蛋白表达水平。结果:与哮喘模型组相比,10 mg/kg DC260126组小鼠气道阻力显著降低(P<0.05),BALF中的炎症细胞显著减少(P<0.05),肺组织嗜酸性粒细胞和淋巴细胞浸润显著减少(P<0.01),肺组织中GTPRhoA和ROCK1蛋白水平显著降低(P<0.01)。结论:抑制GPR40可能通过Rho/ROCK1信号通路减轻小鼠过敏性哮喘气道炎症和气道高反应性。

关键词：哮喘 G偶联受体蛋白40 Rho/ROCK1信号通路气道高反应性

烟酰胺核糖对百草枯中毒小鼠肺损伤的保护作用及机制研究

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中华劳动卫生职业病杂志 2022年第8期40卷 561-567页

作者：范兴恳许昌琴曹凯强赵光举洪广亮卢中秋温州医科大学附属苍南医院急诊科苍南325800 温州医科大学附属第一医院急诊医学中心温州325000

目的探讨烟酰胺核糖(Nicotinamide riboside,NR)对百草枯(Paraquat,PQ)中毒小鼠肺损伤的保护作用及其机制。方法于2017年4至7月,选择清洁级雄性BALB/C小鼠80只,将其中40只小鼠随机均分4组,每组10只。PQ组:以25%PQ溶液(60 mg/kg)灌胃染毒... 详细信息

目的探讨烟酰胺核糖(Nicotinamide riboside,NR)对百草枯(Paraquat,PQ)中毒小鼠肺损伤的保护作用及其机制。方法于2017年4至7月,选择清洁级雄性BALB/C小鼠80只,将其中40只小鼠随机均分4组,每组10只。PQ组:以25%PQ溶液(60 mg/kg)灌胃染毒;PQ+NR组:等量灌胃染毒,且灌胃前1 h腹腔注射(300 mg/kg)的NR;Control组:等量生理盐水灌胃;NR组:等量生理盐水灌胃,且灌胃前腹腔注射等量的NR(300 mg/kg)。观察并记录PQ中毒小鼠一般状况,同时每半小时观察并记录,统计染毒后72 h的各组死亡数,计算各组小鼠生存曲线。将另40只小鼠同样方法进行造模和分组,PQ灌胃后24 h,麻醉必死,摘眼球留取血标本用酶联免疫吸附(ELISA)等方法检测小鼠血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、髓过氧化物酶(MPO)的变化。开胸取肺组织,测肺干湿重比(D/W)比值,光镜下观察肺病理变化并评分,用化学比色法检测肺组织超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3(Caspase-3)水平,免疫印迹法(Western-blot)检测肺组织沉默调节蛋白1抗原(Sirt1)和核因子E2相关因子2(Nrf2)表达变化情况。结果Control组和NR组小鼠的一般状况和行为正常;与Control组和NR组比较,PQ组小鼠一般状况差,精神萎靡、蜷缩、皮毛紊乱,活动、进食、大小便减少;与PQ组比较,PQ+NR组小鼠各症状均减轻。染毒后72 h的存活率:与PQ组(40%)比较,PQ+NR组(80%)存活率提高(P=0.029)。与Control组和NR组比较,PQ组小鼠D/W比值明显下降、光镜下肺病理学评分明显上升,TNF-α、IL-6、MPO水平明显上升,SOD水平明显下降,MDA水平明显上升;Caspase-3活力明显上升(P<0.01)。Sirt1和Nrf2蛋白表达量(1.02±0.14、0.82±0.06)明显下降(P=0.004、0.023)。与PQ组比较,PQ+NR组D/W比值(0.10±0.10)明显上升,光镜下肺病理学评分(7.40±0.51)下降,TNF-α(33.00±0.65)pg/ml、IL-6(52.23±4.23)pg/ml、MPO(0.23±0.01)μg/ml水平明显下降,SOD(9.28±0.45)U/mgprot水平明显升高,MDA(0.78±0.02)mmol/mgprot水平明显下降,Caspase-3(222.80±7.59)%活力明显降低,Sirt1和Nrf2蛋白表达量(1.62±0.16、1.06±0.04)明显升高(P=0.048、0.035)。结论PQ中毒可致小鼠急性肺损伤,而NR能抑制PQ中毒小鼠炎症反应、氧化损伤及细胞凋亡,对PQ中毒所致的肺损伤具有一定的保护作用,可能是通过上调Sirt1、Nrf2蛋白的表达来实现的。

关键词：烟酰胺核糖百草枯中毒肺损伤氧化应激损伤炎症反应