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基于单细胞测序分析肿瘤相关巨噬细胞来源的半乳糖凝集素3的功能

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中国肿瘤生物治疗杂志 2023年第4期30卷 302-308页

作者：胡向嘉李楠海军军医大学、免疫学研究所暨医学免疫学国家重点实验室上海200433

目的:从肿瘤相关巨噬细胞(TAM)在化疗前后的表型变化入手,寻找通过调控肿瘤免疫微环境(TIME)从而影响肿瘤治疗效果和预后的功能分子。方法:利用欧洲核苷酸数据库(ENA)的PRJEB45598数据集,分析进展期胃癌患者化疗前后活检肿瘤组织单细胞... 详细信息

目的:从肿瘤相关巨噬细胞(TAM)在化疗前后的表型变化入手,寻找通过调控肿瘤免疫微环境(TIME)从而影响肿瘤治疗效果和预后的功能分子。方法:利用欧洲核苷酸数据库(ENA)的PRJEB45598数据集,分析进展期胃癌患者化疗前后活检肿瘤组织单细胞测序数据,采用主成分分析(PCA)和一致流形近似与投影(UMAP)降维,获得31个亚群细胞,并进一步进行TAM亚型分析、差异基因筛选,寻找化疗后M2型TAM中高表达的基因。通过黑色素瘤B16-F10细胞皮下移植瘤模型验证化疗前后特定基因m RNA和蛋白水平表达变化,并通过Incucyte体外分析该蛋白是否调控化疗药物诱导的肿瘤细胞死亡。结果:聚焦单细胞测序数据中M2型TAM的特征表达基因,发现半乳糖凝集素3(LGALS3)在胃癌化疗后m RNA水平显著升高(P免疫治疗的方法靶向LGALS3分子可能有效提高肿瘤的治疗效果。

关键词：胃癌单细胞测序肿瘤相关巨噬细胞半乳糖凝集素3 黑色素瘤 B16-F10细胞

在肺腺癌组织中低表达的STING可通过抑制内质网应激促进肺腺癌进展

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中国肿瘤生物治疗杂志 2023年第4期30卷 309-317页

作者：李正方钱杨明金陈涛涌海军军医大学、免疫学研究所暨医学免疫学国家重点实验室上海200433

目的:分析干扰素基因刺激因子(STING)在肺腺癌中的表达及其与肺腺癌患者临床特征间的关系,探讨STING与内质网应激的相关性及其在调控肺腺癌进展中的作用机制。方法:利用TIMER数据库分析STING基因在泛癌水平的表达情况,利用UALCAN和HPA... 详细信息

目的:分析干扰素基因刺激因子(STING)在肺腺癌中的表达及其与肺腺癌患者临床特征间的关系,探讨STING与内质网应激的相关性及其在调控肺腺癌进展中的作用机制。方法:利用TIMER数据库分析STING基因在泛癌水平的表达情况,利用UALCAN和HPA数据库分析STING在肺腺癌组织中的表达及其与肺腺癌患者临床特征间的关系,利用Kaplan-Meier生存函数分析STING表达与肺腺癌患者OS率间的关系。利用LinkedOmics数据库对肺腺癌表达谱数据进行STING基因共表达分析,对STING相关差异表达基因(DEG)进行GO功能与KEGG通路富集分析,通过GSEA筛选STING调控肺腺癌的潜在通路。使用STING激动剂diABZI及内质网应激抑制剂TUDCA对肺腺癌A549与H460细胞进行处理,通过qPCR、WB法检测STING及内质网应激相关分子的表达,通过CCK-8法检测细胞增殖活力。结果:肺腺癌组织和细胞中STING的表达水平均显著低于正常肺组织(均P<0.01),STING高表达肺腺癌患者5年OS率显著高于低表达患者(P<0.01),STING的表达与肺腺癌患者的年龄、性别等临床特征密切相关(均P<0.01)。STING高表达在肺腺癌外源性抗原处理及提呈等通路上存在富集(均P<0.01)。使用STING激动剂可显著诱导肺腺癌细胞发生内质网应激(P<0.05),STING诱导活化后肺腺癌细胞增殖活力显著下降(均P<0.01),内质网应激抑制剂能部分恢复STING活化诱导后下降的细胞活力(P<0.05)。结论:STING基因在肺腺癌中低表达,其表达下调与肺腺癌患者预后不良相关,其机制可能是STING通过诱导内质网应激而抑制肺腺癌细胞活力。

关键词：干扰素基因刺激因子肺腺癌预后判断内质网应激

RNA结合蛋白与肿瘤生物治疗：新机遇与新策略

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中国肿瘤生物治疗杂志 2023年第1期30卷 1-9页

作者：朱哈刘娟曹雪涛海军军医大学免疫学研究所暨医学免疫学国家重点实验室

RNA结合蛋白（RBP）由于其独特的生物学功能，目前已经成为肿瘤生物治疗相关靶点筛选的宠儿，很可能为肿瘤生物治疗带来新的机遇。RBP能调控肿瘤细胞及肿瘤微环境免疫细胞和间质细胞的DNA-RNA-蛋白质相互作用网络，进而广泛影响肿瘤发... 详细信息

RNA结合蛋白（RBP）由于其独特的生物学功能，目前已经成为肿瘤生物治疗相关靶点筛选的宠儿，很可能为肿瘤生物治疗带来新的机遇。RBP能调控肿瘤细胞及肿瘤微环境免疫细胞和间质细胞的DNA-RNA-蛋白质相互作用网络，进而广泛影响肿瘤发生发展、抗肿瘤免疫应答及肿瘤免疫逃逸过程，目前RBP相关肿瘤生物治疗的研发，主要聚焦在治疗性疫苗、免疫细胞治疗、表观调控治疗等方面，部分研发成果已处于临床试验阶段。随着新理论、新技术的发展以及研究模式的创新，靶向RBP的治疗逐渐摆脱了既往靶向难、疗效欠佳的困局，迎来了新的机遇，通过改良精准靶向和优化组合用药等新策略，为肿瘤生物治疗注入了新的活力，对精准个体化医疗的发展具有重要意义。

关键词： RNA结合蛋白肿瘤生物治疗肿瘤免疫治疗肿瘤精准医疗转录后修饰

基于B7H3促瘤机制的靶向抗瘤策略：机遇与挑战

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中国肿瘤生物治疗杂志 2023年

作者：黄明燕刘秋燕海军军医大学免疫学研究所暨医学免疫学国家重点实验室

以靶向PD-1/PD-L1和CTLA-4为代表的免疫检查点阻断治疗在实体瘤的治疗中取得了不俗疗效，但仅有不到30%的患者能够从中受益的现实表明，还存在其他免疫检查点分子介导的免疫抑制。B7H3属于免疫球蛋白超家族B7家族成员，与CTLA-4/PD-1主... 详细信息

以靶向PD-1/PD-L1和CTLA-4为代表的免疫检查点阻断治疗在实体瘤的治疗中取得了不俗疗效，但仅有不到30%的患者能够从中受益的现实表明，还存在其他免疫检查点分子介导的免疫抑制。B7H3属于免疫球蛋白超家族B7家族成员，与CTLA-4/PD-1主要表达在T细胞并介导后者的免疫抑制或耗竭不同，B7H3蛋白不仅诱导性表达在免疫细胞，还组成性高表达在多种肿瘤细胞和肿瘤相关脉管系统。B7H3不仅能够激活多条信号通路直接促进肿瘤细胞恶性表型，还可以通过重塑肿瘤免疫抑制微环境间接促进肿瘤的进展、转移和耐药。因此，基于B7H3的多项靶向抗瘤策略，包括特异性抗体、抗体偶联药物及CAR-T细胞等均已进入临床试验并展示出较好的应用前景。但总体而言，该领域的研究依然处于探索阶段，在相互作用受体的鉴定、降低毒性、打破耐药及联合用药策略优化等方面还面临着许多问题和挑战亟待突破。

关键词： B7H3 免疫检查点免疫逃逸肿瘤免疫靶向治疗

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个性化新抗原肿瘤疫苗：道阻且长，未来可期

中国肿瘤生物治疗杂志 2022年第1期29卷 1-10页

作者：虞淦军吴艳峰曹雪涛海军军医大学免疫学研究所暨医学免疫学国家重点实验室

个性化新抗原肿瘤疫苗逐渐崭露头角，在恶性黑色素瘤、肺癌、脑胶质瘤等肿瘤治疗领域取得了突破，展现了良好的应用前景。随着测序成本的降低、人工智能技术的不断突破和对肿瘤免疫理解的不断深入，对一个肿瘤患者进行全过程动态跟踪和... 详细信息

个性化新抗原肿瘤疫苗逐渐崭露头角，在恶性黑色素瘤、肺癌、脑胶质瘤等肿瘤治疗领域取得了突破，展现了良好的应用前景。随着测序成本的降低、人工智能技术的不断突破和对肿瘤免疫理解的不断深入，对一个肿瘤患者进行全过程动态跟踪和捕捉其肿瘤相关体细胞突变的克隆多样性已成为可能，随之研发的新抗原肿瘤疫苗则成为肿瘤治疗的前沿热点，未来可期。本文从新抗原的筛选鉴定、新抗原相关的肿瘤疫苗及其临床应用现状、个性化新抗原肿瘤疫苗面临的挑战和未来发展趋势等五个方面，系统地总结了个性化新抗原肿瘤疫苗这一新兴的精准免疫治疗方法的研究脉络及进展，并对未来重点走向进行了展望。

关键词：新抗原肿瘤疫苗免疫治疗肿瘤微环境异质性精准医疗

基于表观遗传调控的巨噬细胞极化和功能重塑：肿瘤治疗新策略

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中国肿瘤生物治疗杂志 2022年

作者：胡向嘉张迁李楠海军军医大学免疫学研究所暨医学免疫学国家重点实验室

肿瘤相关巨噬细胞（TAM）在肿瘤发展、转移和治疗抵抗中扮演了关键角色。TAM包含两种可相互极化的类型：促炎、抑制肿瘤生长的M1型和抑炎、促进肿瘤进展的M2型。表观遗传机制在肿瘤微环境对TAM的功能塑造中的作用十分独特，主要介导极...

肿瘤相关巨噬细胞（TAM）在肿瘤发展、转移和治疗抵抗中扮演了关键角色。TAM包含两种可相互极化的类型：促炎、抑制肿瘤生长的M1型和抑炎、促进肿瘤进展的M2型。表观遗传机制在肿瘤微环境对TAM的功能塑造中的作用十分独特，主要介导极化相关信号通路、细胞因子、代谢酶、关键转录因子以及MHC及其调控因子等功能基因的转录或转录后调控，从而决定TAM的极化状态和功能。因此，从表观调控入手抑制M2极化、促进M1极化，进而引起TAM功能重塑，已逐渐成为肿瘤治疗的一个新兴策略。通过鉴定TAM特异性及关键表观调节机制、开发靶向TAM的新型表观药物递送系统、有效联合其他抗肿瘤疗法等方式，可进一步提高基于表观遗传调控靶向巨噬细胞治疗的特异性，降低不良反应，实现更理想的抗肿瘤效果。

关键词：

基于表观遗传调控的肿瘤相关巨噬细胞极化和功能重塑:肿瘤治疗新策略

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中国肿瘤生物治疗杂志 2022年第4期29卷 267-275页

作者：胡向嘉张迁李楠海军军医大学免疫学研究所暨医学免疫学国家重点实验室上海200433

肿瘤相关巨噬细胞(TAM)在肿瘤发展、转移和治疗抵抗中扮演了关键角色。TAM包含两种可相互极化的类型:促炎、抑制肿瘤生长的M1型和抑炎、促进肿瘤进展的M2型。表观遗传机制在肿瘤微环境对TAM的功能塑造中的作用十分独特,主要介导极化相... 详细信息

肿瘤相关巨噬细胞(TAM)在肿瘤发展、转移和治疗抵抗中扮演了关键角色。TAM包含两种可相互极化的类型:促炎、抑制肿瘤生长的M1型和抑炎、促进肿瘤进展的M2型。表观遗传机制在肿瘤微环境对TAM的功能塑造中的作用十分独特,主要介导极化相关信号通路、细胞因子、代谢酶、关键转录因子和MHC及其调控因子等功能基因的转录或转录后调控,从而决定TAM的极化状态和功能。因此,从表观调控入手抑制M2极化、促进M1极化,进而引起TAM功能重塑,已逐渐成为肿瘤治疗的一个新兴策略。通过鉴定TAM特异性及关键表观调节机制、开发靶向TAM的新型表观药物递送系统、有效联合其他抗肿瘤疗法等方式,可进一步提高基于表观遗传调控的靶向巨噬细胞治疗的特异性,降低不良反应,实现更理想的抗肿瘤效果。

关键词：表观遗传学巨噬细胞极化肿瘤相关巨噬细胞靶向治疗

肿瘤免疫研究新平台——肿瘤组织微环境类器官研究进展

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中国肿瘤生物治疗杂志 2022年第2期29卷 142-149页

作者：罗建华(综述) 刘秋燕(审阅) 海军军医大学免疫学研究所暨医学免疫学国家重点实验室上海200433

肿瘤免疫研究新平台——肿瘤组织微环境类器官,因其保留了体内肿瘤微环境(TME)的特征,在肿瘤免疫治疗领域的应用有明显的优势。根据是否需要添加外源免疫细胞以及基质细胞可以将模拟TME的类器官模型分为初始TME类器官培养模型(native TM... 详细信息

肿瘤免疫研究新平台——肿瘤组织微环境类器官,因其保留了体内肿瘤微环境(TME)的特征,在肿瘤免疫治疗领域的应用有明显的优势。根据是否需要添加外源免疫细胞以及基质细胞可以将模拟TME的类器官模型分为初始TME类器官培养模型(native TME model)和重建TME类器官培养模型(reconstituted TME model)两种。介绍两种模型的体外培养方法和其在肿瘤免疫治疗临床前研究中的应用,如鉴定生物标志物、评估免疫联合治疗策略的疗效、制备肿瘤特异性T细胞和筛选免疫治疗新方法等,并对该平台目前存在的短板和局限性以及未来的发展前景等进行初步分析和展望,以期为该领域研究提供参考和帮助。

关键词：类器官恶性肿瘤肿瘤微环境肿瘤免疫免疫治疗

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IFN-γ在肿瘤免疫及免疫治疗中的作用

中国肿瘤生物治疗杂志 2022年第2期29卷 157-162页

作者：崔立昆(综述) 徐胜(审阅) 海军军医大学免疫学研究所暨医学免疫学国家重点实验室上海200433

IFN-γ在抗肿瘤过程中发挥了重要作用,近年来人们逐渐认识到了其在肿瘤免疫治疗中的必要性。IFN-γ作用于肿瘤发生发展的全过程,其在抗肿瘤方面的作用机制主要分为免疫机制和非免疫机制。IFN-γ可以直接抑制肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞... 详细信息

IFN-γ在抗肿瘤过程中发挥了重要作用,近年来人们逐渐认识到了其在肿瘤免疫治疗中的必要性。IFN-γ作用于肿瘤发生发展的全过程,其在抗肿瘤方面的作用机制主要分为免疫机制和非免疫机制。IFN-γ可以直接抑制肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤血管生成,协同固有免疫和适应性免疫的NK、NKT细胞、γδT细胞以及CD4^(+)/CD8^(+)T细胞等完成肿瘤杀伤。然而也有报道IFN-γ的促肿瘤作用,主要表现为在长期慢性炎症和肿瘤微环境中重塑免疫微环境促进免疫逃逸。因此,在肿瘤免疫治疗中要注意IFN-γ的双向效应,防止产生定向选择造成肿瘤免疫抑制。

关键词： IFN-γ 肿瘤免疫免疫治疗免疫逃逸