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长链非编码RNA lnc-Dpf3通过靶向HIF1α介导的糖酵解抑制树突状细胞迁移及负向调节炎症性疾病

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第十四届全国免疫学学术大会

作者：刘娟张晓敏陈坤程玉洁刘书逊夏梦陈亚丽朱哈李志清曹雪涛海军军医大学免疫学研究所暨医学免疫学国家重点实验室中国医学科学院基础医学研究所免疫学系暨医科院免疫治疗研究中心浙江大学免疫学研究所南开大学生命科学学院

树突状细胞(DC)是一类重要的天然免疫细胞,在激活机体抗病原体免疫应答及维持自身免疫耐受过程中发挥关键性调控作用。DC的体内迁移对于其成熟活化及功能调控至关重要,DC迁移紊乱可能导致DC在炎症部位的过度聚集及活化,导致组织过度炎症... 详细信息

树突状细胞(DC)是一类重要的天然免疫细胞,在激活机体抗病原体免疫应答及维持自身免疫耐受过程中发挥关键性调控作用。DC的体内迁移对于其成熟活化及功能调控至关重要,DC迁移紊乱可能导致DC在炎症部位的过度聚集及活化,导致组织过度炎症,甚至引发炎症性疾病的发生。探索DC迁移过程的调控机制对于深入了解DC在天然免疫与炎症中的作用,并寻找DC迁移或活化异常引发的炎症性疾病的潜在治疗靶点具有重要意义。表观遗传学机制通过DNA甲基化、组蛋白修饰、及非编码RNA (Long noncoding RNAs,IncRNAs)等手段调控基因表达,在众多生理和病理过程中发挥关键性调控作用。探究表观遗传学机制在免疫应答及调控中如何发挥多样化的功能是近年来免疫学研究的热点领域。目前对于DC迁移的表观调控机制尚缺乏了解,特别是长链非编码RNA在DC迁移及炎症性疾病中的作用未见报道。我们发现,一条新的IncRNA Inc-Dpf3在DC迁移及其介导的炎症性疾病中发挥关键性调控作用。我们通过IncRNA测序筛选发现,Inc-Dpf3在趋化因子受体CCR7介导的DC迁移过程中表达上调,并能够反馈性抑制炎症状态下DC向刺激淋巴组织的迁移。通过制备树突状细胞条件性敲除Inc-Dpf3的小鼠,发现Inc-Dpf3基因缺失能导致CCR7介导的DC迁移增强,继而引发小鼠在接触性超敏反应过程中T细胞介导的适应性免疫过度活化及组织炎症损伤加剧。静息状态下,Inc-Dpf3 RNA携带mA修饰,并被mA reader蛋白YTHDF2结合,从而介导IncDpf3的RNA发生降解;而CCR7信号能够抑制DC中Inc-Dpf3 RNA m6A修饰,解除RNA降解从而上调其表达。进一步,我们通过代谢组学和转录组测序等证实,Inc-Dpf3能够负反馈抑制CCR7介导的HIF-1α活化及糖酵解基因LDHA表达,从而抑制DC的糖酵解水平,最终负向调控CCR7介导的DC迁移和炎症反应。该研究揭示了表观遗传修饰与代谢的交叉调控在天然免疫应答及炎症中的重要作用,有助于解释与树突状细胞过度迁移相关的炎症性疾病的发生机制,为设计和探索疾病新型治疗方法提供了新的思路与依据。

关键词：树突状细胞细胞迁移炎症性疾病糖酵解缺氧诱导因子HIF1α

B细胞自噬在过敏性哮喘发生发展中的作用及调节机制研究

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B细胞自噬在过敏性哮喘发生发展中的作用及调节机制研究

第十一届全国免疫学学术大会

作者：夏福灿郭振红姜岩岩邓常文屈玉兰邓捷文蔡志坚曹雪涛王建莉浙江大学医学院免疫学研究所医学免疫学国家重点实验室暨第二军医大学免疫学研究所第二军医大学附属长海医院呼吸与危重症医学科

研究背景:过敏性哮喘是一类常见的慢性呼吸系统疾病,在全球范围内具有较高的发病率和致死率,世界卫生组织(WHO)2015年度报告显示,目前全球有将近3亿人口患有不同程度的哮喘。大量不同类型的免疫细胞在肺脏内浸润和气道炎症反应是过敏性... 详细信息

研究背景:过敏性哮喘是一类常见的慢性呼吸系统疾病,在全球范围内具有较高的发病率和致死率,世界卫生组织(WHO)2015年度报告显示,目前全球有将近3亿人口患有不同程度的哮喘。大量不同类型的免疫细胞在肺脏内浸润和气道炎症反应是过敏性哮喘的病理生理学基础。B细胞作为一类重要的获得性免疫细胞,主要通过分泌抗体,介导抗原加工和提呈和分泌细胞因子参与哮喘的发生发展。新近研究发现,自噬在B细胞发育分化和免疫记忆的形成中发挥关键作用;而且最新研究发现,自噬水平在哮喘患者的支气管上皮细胞和肺脏浸润细胞内明显增加,上述研究提示B细胞自噬可能在哮喘发病中发挥重要的调节作用。目的:探讨B细胞自噬在过敏性哮喘发病过程中所发挥的潜在作用及其调节机制。方法:使用野生型小鼠制备OVA特异的哮喘模型并检测肺脏浸润B细胞内自噬水平的改变;使用野生型小鼠和B细胞自噬基因特异性缺乏的小鼠制备OVA特异的哮喘模型,并通过HE染色,PAS染色和ELISA等技术手段观察模型鼠的病理改变情况;利用流式细胞术,ELISA和Q-PCR等手段检测在哮喘病理状态下自噬对B细胞生物学功能的影响;利用细胞信号通路抑制剂和Co-IP等策略探讨哮喘病理状态下诱导B细胞自噬的可能机制。结果:我们发现:相比于对照组小鼠,哮喘小鼠肺脏浸润的B细胞内自噬水平明显升高;相比于野生型小鼠哮喘模型,B细胞自噬基因特异性缺乏的小鼠哮喘模型的病理改变明显减轻,表现为肺脏炎性细胞浸润减少,气道粘性分泌物产生减少,肺泡灌洗液Th2细胞因子产生降低,血清OVA特异性Ig E产生减少等;哮喘病理条件下,自噬主要调节B细胞对抗原的加工提呈能力而影响肺脏浸润T细胞的活化和细胞因子分泌,同时也影响B细胞的抗体分泌功能,但并不影响B细胞的细胞因子分泌状态;进一步研究发现,哮喘病理状态主要通过活化B细胞内JAK1/3信号通路,并进一步促进胞内自噬特异性ATG14-Beclin1-p150-PI3-Kinase复合体的形成和活化而促进自噬的起始和发展。结论:B细胞自噬可能通过增强B细胞抗原加工和提呈能力而促进过敏性哮喘的发生发展。

关键词：过敏性哮喘 B细胞自噬抗原加工和提呈

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癌症进化发育学及其在结直肠癌研究中的应用

中华预防医学杂志 2018年第3期52卷 226-230页

作者：刘文斌曹广文第二军医大学海军医学系流行病学敦研室上海200433

结直肠癌（colorectal carcinoma）的发生发展是遗传、微生物感染以及免疫反应3种因素相互作用的复杂过程。尽管关于结直肠癌的分子机制研究、临床干预随访以及流行病学调查等各个领域均取得了较大的突破，但是单独一个层面的研究只能... 详细信息

结直肠癌（colorectal carcinoma）的发生发展是遗传、微生物感染以及免疫反应3种因素相互作用的复杂过程。尽管关于结直肠癌的分子机制研究、临床干预随访以及流行病学调查等各个领域均取得了较大的突破，但是单独一个层面的研究只能提供碎片化的证据。

关键词：癌结直肠肿瘤进化发育炎症

经典MHCI类分子在天然免疫中的非经典功能

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经典MHCI类分子在天然免疫中的非经典功能

第八届全国免疫学学术大会

作者：徐胜刘星光鲍嫣朱旭辉张鹏韩超峰曹雪涛第二军医大学医学免疫学国家重点实验室

研究背景:Toll样受体(TLR)能够识别并感知病原微生物的组分,在免疫系统识别外界病原体入侵继而激发天然免疫应答以清除病原体的过程中发挥着关键性作用,但对于TLR触发天然免疫应答之后避免过度活化造成机体炎症损害的控制机制尚不十分清... 详细信息

研究背景:Toll样受体(TLR)能够识别并感知病原微生物的组分,在免疫系统识别外界病原体入侵继而激发天然免疫应答以清除病原体的过程中发挥着关键性作用,但对于TLR触发天然免疫应答之后避免过度活化造成机体炎症损害的控制机制尚不十分清晰,这也是近年来免疫学研究热点之一。此外,巨噬细胞和树突状细胞表达丰富的MHC I类和II类分子,他们分别在加工处理细胞内抗原和细胞外抗原并分别将抗原提呈给CD8+和CD4+T细胞以激发特异性免疫应答中起决定性作用,但关于MHC I类和II类分子是否参与巨噬细胞和树突状细胞的天然免疫应答与炎症调控尚不清楚。我们既往的研究表明MHC II类分子可以通过CD40/btk通路促进TLR信号的活化。目的:在既往工作的基础上进一步研究经典的抗原递呈分子MHC I在天然免疫调控中的新功能及其分子机制。方法:采用MHC I类分子缺陷小鼠和同窝对照,比较其对TLR配体以及细菌感染的免疫应答,初步揭示MHC I类分子的功能;体外通过定量PCR,ELISA等验证体内结论;通过免疫共沉淀、免疫印迹结合质谱分析,并进一步构建各种MHC I分子突变体,揭示MHC I类分子发挥功能的具体机制。结果:我们发现组成性表达在巨噬细胞和树突状细胞表面的膜MHC I类分子可通过逆向信号转导的方式,抑制TLR触发的天然免疫与炎症反应,保护小鼠对抗细菌感染导致的败血症。具体的分子机制是TLR能够通过激活细胞内Src激酶使得MHC I类分子胞内域磷酸化,随后磷酸化的MHC I类分子通过逆向方式招募酪氨酸激酶Fps和磷酸酶SHP-2,形成信号复合体,反馈性地阻滞了TLR信号转导。结论:MHC I类分子不仅仅是抗原提呈的关键分子,同时还可以通过Fps/SHP-2逆向信号抑制天然免疫应答,保护机体免受过度炎症损伤。

关键词：天然免疫免疫调控 MHC I类分子巨噬细胞 SHP-2

NDR激酶家族在天然免疫应答中的调控作用研究进展

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NDR激酶家族在天然免疫应答中的调控作用研究进展

第十届全国免疫学学术大会

作者：温明岳麻献微姜威曹雪涛安华章第二军医大学医学免疫学国家重点实验室

Toll样受体能够识别不同的病原相关分子模式,触发炎症反应,同时对获得性免疫反应也具有调控作用。炎症反应有助于清除入侵的病原体,但是过度或长期的炎症反应则会对机体造成伤害,导致自身免疫性疾病甚至肿瘤的发生。因此,炎症反应的强... 详细信息

Toll样受体能够识别不同的病原相关分子模式,触发炎症反应,同时对获得性免疫反应也具有调控作用。炎症反应有助于清除入侵的病原体,但是过度或长期的炎症反应则会对机体造成伤害,导致自身免疫性疾病甚至肿瘤的发生。因此,炎症反应的强度与持续时间必须受到精细的调控。

关键词： NDR kinases 天然免疫炎症反应

基于句子级Lattice-长短记忆神经网络的中文电子病历命名实体识别

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第二军医大学学报 2019年第5期40卷 497-506页

作者：潘璀然王青华汤步洲姜磊黄勋王理南通大学医学院医学信息学教研室南通226001 哈尔滨工业大学(深圳)计算机科学与技术学院深圳518055 海军军医大学(第二军医大学)长征医院风湿免疫科上海200433 南通大学信息科学技术学院通讯工程教研室南通226001

目的提出一种基于Re-entity新分词方法的条件随机场(CRF)模型,并与双向长短记忆神经网络(BiLSTM)-CRF和Lattice-长短记忆神经网络(LSTM)进行比较。方法比较了现有实体识别方法和模型后,针对2018年全国知识图谱与语义计算大会(CCKS2018)... 详细信息

目的提出一种基于Re-entity新分词方法的条件随机场(CRF)模型,并与双向长短记忆神经网络(BiLSTM)-CRF和Lattice-长短记忆神经网络(LSTM)进行比较。方法比较了现有实体识别方法和模型后,针对2018年全国知识图谱与语义计算大会(CCKS2018)任务一“电子病历命名实体识别”,提出基于Re-entity的CRF、BiLSTM-CRF、Lattice-LSTM方法,并在不同语料库训练不同参数级别的字符向量集。分别将各方法引入神经网络模型中进行模型性能对比实验,最后分别基于句子级和篇级输入句长进行对比研究。结果CRF模型在最优特征工程的结果下引入Re-entity方法后性能得到提高,句子级的Lattice-LSTM模型在该任务上取得了89.75%的严格F1-measure,优于CCKS2018任务一的最高结果(89.25%)。结论基于Re-entity新分词方法的CRF模型可利用中文临床药物知识库有效提高电子病历中药物的识别率,Re-entity方法可改善数据预处理阶段分词导致的错误累加,Lattice结构可以更好地结合字符和词序列的潜在语义信息,同时句子级输入能有效提高神经网络模型的识别准确率。

关键词：计算机化病案系统中文电子病历实体识别条件随机场双向长短记忆神经网络点阵长短记忆神经网络

癌症进化发育学:基于炎-癌转化研究的新学说

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中国肿瘤生物治疗杂志 2017年第2期24卷 103-111页

作者：刘文斌曹广文第二军医大学海军医学系流行病学教研室上海200433

慢性炎症恶性转化是绝大多数癌症发生发展的共有过程。根据基因组学、体细胞变异/表观遗传影响的信号通路和流行病学等研究形成的证据链,笔者提出了癌症进化发育(cancer evolution-development,Cancer Evo-Dev)的新理论框架:先天免疫遗... 详细信息

慢性炎症恶性转化是绝大多数癌症发生发展的共有过程。根据基因组学、体细胞变异/表观遗传影响的信号通路和流行病学等研究形成的证据链,笔者提出了癌症进化发育(cancer evolution-development,Cancer Evo-Dev)的新理论框架:先天免疫遗传与后天环境暴露的交互作用引发并维持了慢性非可控性炎症;炎症分子持续反式激活胞苷脱氨酶,该类酶被激活后发挥炎-癌转化桥梁的作用,诱导产生大量体细胞突变;绝大多数变异细胞被生存竞争淘汰,少数则通过体细胞变异和炎症相关表观遗传修饰改变了信号转导模式,经去分化过程而获得干性特性,通过并适应了炎症微环境的选择,发展成癌症起始细胞;这一过程遵循"变异-选择-适应"的进化规律。癌症进化发育学的提出不仅有利于阐明炎-癌转化的一般规律,而且对癌症的特异性预防、预测和靶向治疗有重要指导作用。

关键词：癌症炎症进化发育肝细胞癌结直肠癌乙肝病毒

TRPV1/TRPA1对小鼠子宫内膜异位症炎症及疼痛的作用

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复旦学报（医学版） 2022年第6期49卷 934-941页

作者：朱海王一贺奕博俞卫锋海军军医大学附属东方肝胆外科医院麻醉科上海200438 上海交通大学医学院附属仁济医院麻醉科上海200127 上海市普陀区妇婴保健院病理科上海200062 上海市普陀区妇婴保健院麻醉科上海200062

目的探讨瞬时受体电位锚定蛋白1(transient receptor potential ankyrin 1,TRPA1)和瞬时受体电位香草酸1(transient receptor potential cation channel subfamilyⅤmember 1,TRPV1)异聚体在子宫内膜异位症(简称内异症)小鼠子宫内膜组织中的表达及其与内异症缩宫素介导的疼痛的相关性,同时研究TRPA1和TRPV1对炎症因子的影响。方法建立小鼠内异症模型,予以TRPA1激动剂肉桂醛和TRPA1拮抗剂HC-030031给药干预。疼痛行为学实验检测内异症小鼠扭体次数;ELISA检测血液及腹腔灌洗液炎症因子含量;实时荧光定量PCR及Western blot检测TRPV1/TRPA1基因和蛋白表达;免疫荧光检测TRPV1/TRPA1共定位。结果在内异症模型小鼠中,TRPV1/TRPA1基因和蛋白表达上调,TRPA1激动剂肉桂醛上调TRPV1表达,TRPA1抑制剂HC030031抑制TRPA1的表达。肉桂醛对缓解小鼠内异症疼痛的作用较小,HC030031对疼痛的缓解作用显著。内异症小鼠血清及腹腔灌洗液IL-1β、IL-6、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factorα,TNF-α)和前列腺素(prostaglandin E2,PGE2)的含量显著升高,肉桂醛进一步促进这种作用,而HC030031显著抑制内异症小鼠血清及腹腔灌洗液炎症因子的含量。结论TRPV1、TRPA1为内异症中感知炎症并进行传导的通道;TRPV1/TRPA1异聚体可能有利于响应炎症微环境,进行信号传导,增强疼痛感。

关键词：子宫内膜异位症 TRPV1/TRPA1异聚体疼痛炎症

萝卜硫素通过调节肝细胞自噬流改善非酒精性脂肪肝的机制研究

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萝卜硫素通过调节肝细胞自噬流改善非酒精性脂肪肝的机制研究

中国营养学会第十五届全国营养科学大会

作者：郭欣欣杨济宁陈卡糜漫天陆军军医大学营养与食品安全研究中心重庆市医学营养研究中心重庆市营养与食品安全重点实验室

目的研究萝卜硫素(sulforaphane,SFN)对非酒精性脂肪肝炎(Nonalcohol Fatty Steatohepatitis,NASH)的防治作用及机制,阐明肝细胞自噬流在其中的调节作用。方法 200μM棕榈酸(palmitic acid,PA)处理人肝细胞株(HHL5)24h,建立PA诱导的高脂诱导肝细胞损伤模型,实验组在PA处理同时加入5μmol/L SFN;CCK8检测细胞活性,DCFH-DA荧光探针标记细胞内活性氧。C57BL/6小鼠高脂喂养16周,建立高脂诱导的NASH模型,实验组小鼠在高脂喂养同时进行SFN10mg/kg/day灌胃处理;H&E及Masson染色检测组织炎症及纤维化情况,试剂盒检测小鼠血清甘油三脂TG、总胆固醇T-CHO含量以及肝细胞脂质过氧化产物丙二醛MDA水平,qPCR检测肝细胞氧化应激及炎症相关基因GPX4、NQO1、TNF-α、IL-1β等转录水平,蛋白免疫印迹法检测肝细胞自噬相关蛋白SQSTM1、LC3I/II的表达水平。结果 PA处理24h后,HHL5细胞活性降低、ROS水平升高,SFN处理组的细胞活性得到恢复、ROS水平较PA组降低,在细胞层面提示SFN对高脂诱导的肝细胞损伤具有保护效应。高脂组小鼠肝病理组织相较于普通饲料喂养组,可见大量脂肪空泡、气球样变及蓝染的纤维化组织,SFN处理组可见少量脂肪空泡、气球样变及部分蓝染的纤维化组织,高脂组小鼠血清TG、T-CHO含量和肝组织MDA含量较普通饲料组升高,SFN干预后TG、T-CHO及MDA含量均降低,提示SFN能改善高脂诱导的NASH;qPCR检测结果显示,高脂组小鼠的GPX4、TNF-α及IL-1β转录水平较普通饲料喂养组升高,NQO1转录水平较普通饲料喂养组降低,SFN干预后GPX4、TNF-α、IL-1β转录水平降低,NQO1转录水平升高,提示SFN可以改善高脂诱导的氧化应激反应,蛋白免疫印迹结果显示,高脂组小鼠SQSTM1、LC3I/II表达量增加,提示肝细胞自噬流受到抑制,SFN干预后SQSTM1、LC3I/II表达量减少,表明自噬流抑制得到部分恢复。结论 SFN能减轻PA诱导的肝细胞氧化应激损伤,改善高脂饲料诱导的小鼠NASH,其作用机制可能与其恢复NASH发病过程中肝细胞被抑制的自噬流有关。

关键词：非酒精性脂肪肝炎萝卜硫素自噬氧化应激