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南方医科大学学报 2024年第5期44卷 818-826页

作者：崔芝马萃娇王倩茹陈金豪严子阳杨建林吕亚丰曹春雨肿瘤微环境与免疫治疗湖北省重点实验室三峡大学基础医学院湖北宜昌443002

目的研究腺相关病毒(AAV2)介导的TGF-βⅡ受体(TβRⅡ)胞外结构域和IgG2a Fc段融合基因对小鼠4T1细胞在体内增殖和迁移的影响。方法通过分子克隆构建表达sTβRⅡ-Fc的腺相关病毒核心质粒载体pAAV-sTβRⅡ-Fc,转染至HEK 293T细胞验证分泌... 详细信息

目的研究腺相关病毒(AAV2)介导的TGF-βⅡ受体(TβRⅡ)胞外结构域和IgG2a Fc段融合基因对小鼠4T1细胞在体内增殖和迁移的影响。方法通过分子克隆构建表达sTβRⅡ-Fc的腺相关病毒核心质粒载体pAAV-sTβRⅡ-Fc,转染至HEK 293T细胞验证分泌性sTβRⅡ的表达。在HEK 293T细胞中共转染重组腺相关病毒核心质粒pAAV-sTβRⅡ-Fc、衣壳蛋白表达质粒pAAV2和辅助质粒pHelper以制备AAV2-sTβRⅡ,碘克沙醇密度梯度离心法纯化病毒。Western blot检测AAV2-sTβRⅡ对TGF-β信号通路下游关键蛋白Smad2/3磷酸化水平的影响,以及经治疗后各组小鼠4T1移植瘤内E-钙黏蛋白、波形蛋白、p-Smad2/3的表达水平。构建Luciferase标记的4T1细胞并荷瘤BALB/c小鼠,荷瘤小鼠随机分为处理组AAV2-sTβRⅡ、对照组AAV2-GFP和溶剂对照组PBS(6只/组),各组病毒均经尾静注射到小鼠体内。小动物活体成像观察AAV2-sTβRⅡ在小鼠体内对4T1移植瘤增殖的影响。免疫组织化学检测肿瘤组织Ki67蛋白的表达水平。免疫荧光检测小鼠肝脏内sTβRⅡ蛋白的表达水平。H&E染色观察小鼠肺部肿瘤转移灶和主要脏器的病理学改变。结果pAAV-sTβRⅡ-Fc重组质粒构建成功并在HEK 293T细胞中分泌表达sTβRⅡ。AAV2-sTβRⅡ能够感染4T1细胞并显著降低TGF-β1诱导的Smad2/3蛋白磷酸化(P肿瘤组织中E-钙黏蛋白表达水平显著上升(P肿瘤组织Ki67蛋白显著下降。sTβRⅡ可在肝脏中表达,AAV2-sTβRⅡ未引起小鼠体质量下降和心、肝、脾、肾组织的病理学变化(P>0.05)。结论重组腺相关病毒载体AAV2介导的TβRⅡ胞外结构域编码序列,可阻断4T1细胞中的TGF-β信号通路,显著抑制小鼠体内4T1细胞增殖和肺转移。

关键词：三阴性乳腺癌 TGF-βⅡ 迁移 TGF-β信号通路腺相关病毒

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精胺氧化酶抑制剂的筛选及抗肿瘤活性评价

华西药学杂志 2024年第1期39卷 1-6页

作者：杨建林秦宇孙丽丹吴红艳吕亚丰曹春雨三峡大学医学院肿瘤微环境与免疫治疗湖北省重点实验室湖北宜昌443002

目的筛选多胺代谢关键酶精胺氧化酶小分子抑制剂,并评价其对人肺癌A549细胞的精胺氧化酶活性抑制效应、抗肿瘤作用及分子机制。方法以精胺和精胺氧化酶复合物结构为基础,用计算机辅助药物设计技术,在化学数据库中虚拟筛选获得候选的小... 详细信息

目的筛选多胺代谢关键酶精胺氧化酶小分子抑制剂,并评价其对人肺癌A549细胞的精胺氧化酶活性抑制效应、抗肿瘤作用及分子机制。方法以精胺和精胺氧化酶复合物结构为基础,用计算机辅助药物设计技术,在化学数据库中虚拟筛选获得候选的小分子抑制剂。以A549细胞为肿瘤细胞模型,利用化学发光法、HPLC法分析小分子抑制剂对精胺氧化酶活性抑制及多胺含量的影响;采用MTT法、流式细胞术检测小分子抑制剂对细胞增值、细胞周期、诱导细胞凋亡的影响;在倒置荧光显微镜、透射电子显微镜下观察小分子抑制剂诱导细胞自噬小体的形成;Western blot法分析小分子抑制剂对细胞周期蛋白(Cyclin B1、p21、Cyclin D)、凋亡相关蛋白(Bax、Bcl-2、细胞色素C)和自噬相关蛋白(LC3、P62)表达的影响。结果筛选出有效抑制精胺氧化酶活性的新型小分子抑制剂SI-1338,对精胺氧化酶的半数抑制浓度为880μmol·L^(-1)。SI-1338可有效抑制A549细胞中精胺氧化酶活性,干扰多胺代谢,减少总多胺的含量;抑制A549细胞的增殖,周期蛋白Cyclin B1、p21、Cyclin D表达增加,细胞被阻滞在G_(0)/G_(1)期;A549细胞中Bax的表达增加,Bcl-2的表达减少,细胞色素C的释放增多,凋亡细胞的数量增加;LC3-Ⅱ片段增多,P62蛋白的表达量明显减少,诱导A549细胞中自噬小体形成增加。结论筛选获得新的小分子抑制剂SI-1338。该抑制剂对A549细胞具有高效抗肿瘤效应,其分子机制可能与抑制精胺氧化酶活性、干扰多胺代谢、诱导凋亡和自噬发生相关,有望作为以多胺代谢为靶点的抗肿瘤药物先导化合物。

关键词：多胺代谢精胺氧化酶小分子抑制剂抗肿瘤活性 A549细胞细胞周期凋亡自噬

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铜死亡在肝细胞癌发病机制中的研究进展

中国普通外科杂志 2024年第7期33卷 1172-1179页

作者：董昌君张先林三峡大学附属仁和医院普通外科湖北宜昌443001 三峡大学肿瘤微环境与免疫治疗湖北省重点实验室湖北宜昌443002

铜是生命体重要的微量元素之一,铜缺乏和铜过载均会对细胞造成损害,因此,细胞内的铜含量维持在一个合理的范围内十分重要。铜死亡是被确立的一种新型独立的程序性细胞死亡方式,主要是线粒体功能受损,细胞中铜过载会导致三羧酸循环中的... 详细信息

铜是生命体重要的微量元素之一,铜缺乏和铜过载均会对细胞造成损害,因此,细胞内的铜含量维持在一个合理的范围内十分重要。铜死亡是被确立的一种新型独立的程序性细胞死亡方式,主要是线粒体功能受损,细胞中铜过载会导致三羧酸循环中的酯酰化蛋白异常寡聚,铁-硫簇蛋白丢失,造成蛋白毒性应激反应,从而破坏细胞内稳态引发铜死亡。肝细胞癌(HCC)中的铜浓度高于正常是铜死亡发生的条件之一。铜死亡在HCC发生发展中至关重要,对促进血管生成、免疫逃逸、调节经典信号通路以及诱导其他细胞死亡方式等方面发挥了重要作用。铜死亡影响细胞稳态、参与调节多种生物学过程;在HCC免疫微环境中,生物信息学分析揭示了铜死亡与CD8+T细胞、滤泡树突细胞、T辅助细胞等免疫细胞浸润具有相关性,其分子调控机制在克服靶向药物的耐药性中具有潜力,包括抗PD-L1的免疫逃逸、抗索拉非尼耐药性等。铜离子载体双硫仑可激活其他细胞死亡程序,增强了HCC治疗的敏感性及克服耐药性,铜纳米颗粒联合铜离子载体的抗肿瘤策略具有发展前景。基于铜死亡相关基因建立HCC预后模型存在优势,但仍需要进一步的机制研究和临床验证。综上,笔者就铜死亡在HCC发病机制中的重点进展和关注点进行总结和论述,以期为相关研究提供参考。

关键词：癌,肝细胞铜死亡肿瘤微环境综述

忍冬木层孔菌多糖的提取工艺优化及其体外抗氧化活性研究

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天然产物研究与开发 2024年第4期36卷 581-588,668页

作者：张宏岐朱烈琴曾亚妮崔敏周莹霞杜娟三峡大学健康医学院三峡大学肿瘤微环境与免疫治疗湖北省重点实验室宜昌443002 宜昌市夷陵人民医院宜昌443100

忍冬木层孔菌(Phellinus lonicerinus(Bond.) *** Sing)为湖北等地习用的桑黄品种,也是土家族常用药,多糖是其主要活性成分。为了研究忍冬木层孔菌子实体多糖(Phellinus lonicerinus polysaccharide, PLP)的提取工艺及其体外抗氧化活性... 详细信息

忍冬木层孔菌(Phellinus lonicerinus(Bond.) *** Sing)为湖北等地习用的桑黄品种,也是土家族常用药,多糖是其主要活性成分。为了研究忍冬木层孔菌子实体多糖(Phellinus lonicerinus polysaccharide, PLP)的提取工艺及其体外抗氧化活性,采用冷凝回流提取法在单因素实验结果的基础上,进行Box-Behnken响应面分析,确定PLP的最佳提取工艺,并通过测定忍冬木层孔菌多糖(PLP30、PLP60、PLP85、PLPA1和PLPA2)的还原能力、对DPPH、ABTS、羟基自由基的清除能力、对酪氨酸酶活性的抑制能力。结果显示PLP最佳提取工艺的参数为:料液比1∶20 g/mL、提取时间120 min、提取温度100℃,此条件下PLP提取率为(3.16±0.05)%;五种多糖对DPPH、ABTS和羟基自由基均具有较强的清除作用,且具有较强的还原力,其对ABTS自由基清除作用和还原力均与浓度呈量效关系。表明忍冬木层孔菌子实体多糖具有良好的体外抗氧化和一定的酪氨酸酶活性抑制能力。

关键词：忍冬木层孔菌子实体多糖提取工艺抗氧化

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半乳糖凝集素3基因敲除对MRSA感染小鼠皮肤模型中脓肿发展的影响

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中国实验动物学报 2024年

作者：王淑君张丁李一鸣张思怡周静陈紫涵程美琦韩珊珊王德成晁金三峡大学肿瘤微环境与免疫治疗湖北省重点实验室三峡大学基础医学院宜昌市感染与炎症损伤重点实验室

目的探讨半乳糖凝集素-3（galectin-3，Gal3）在耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）感染小鼠皮肤模型中对皮肤脓肿发展以及肥大细胞（mast cell，MC）激活的影响。方法将6 ～ 8周龄的野... 详细信息

目的探讨半乳糖凝集素-3（galectin-3，Gal3）在耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）感染小鼠皮肤模型中对皮肤脓肿发展以及肥大细胞（mast cell，MC）激活的影响。方法将6 ～ 8周龄的野生型小鼠和Gal3基因敲除(Gal3-/-)小鼠分为4组：野生型小鼠 + PBS组、野生型小鼠 + MRSA组、Gal3-/-小鼠 + PBS组、Gal3-/-小鼠 + MRSA组，分别皮下注射MRSA或PBS，每组5只。观察记录小鼠皮肤脓肿发展和病理学变化，比较皮肤组织中的载菌量，并分析相关炎性细胞因子、MC脱颗粒及活化标志物5-羟色胺（5-hydroxy tryptamine，5-HT）的差异。结果感染MRSA后，野生型小鼠皮肤出现渐进性脓肿，而Gal3-/-小鼠脓肿体积较小。与野生型小鼠 + MRSA组相比，Gal3-/-小鼠 + MRSA组皮肤载菌量显著降低（P 免疫组化染色进一步发现，Gal3-/-小鼠 + MRSA组中5-HT的表达显著低于野生型小鼠 + MRSA组。结论 Gal3缺失降低MRSA感染导致的小鼠皮肤中MC的活化与脱颗粒，改变炎症反应，减轻了皮肤组织的脓肿发生。

关键词：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌半乳糖凝集素-3 基因敲除肥大细胞活化

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桥接基因型与表型的功能性精准肿瘤学

科学通报 2024年

作者：吴先国朱永良黄建浙江大学医学院附属第二医院乳腺外科浙江大学医学院附属第二医院检验科浙江大学医学院附属第二医院消化实验室浙江省肿瘤免疫诊断与治疗新技术创新国际合作基地浙江省肿瘤微环境与免疫治疗重点实验室

基于基因组学的精准肿瘤学为肿瘤诊治带来了革命性的进步,然而因此获益的人群却非常有限,究其原因是大多数肿瘤为多基因性疾病,其基因组稳定性的改变可导致产生大量复杂的遗传学易损性和非遗传学易损性.这些肿瘤易损性具有多样性、动态... 详细信息

基于基因组学的精准肿瘤学为肿瘤诊治带来了革命性的进步,然而因此获益的人群却非常有限,究其原因是大多数肿瘤为多基因性疾病,其基因组稳定性的改变可导致产生大量复杂的遗传学易损性和非遗传学易损性.这些肿瘤易损性具有多样性、动态化、连续性特征,可造成肿瘤基因型与表型间不匹配,表现为随时空进化的肿瘤异质性和肿瘤微环境异质性,并引起不同层级的肿瘤生态位动态重构.目前基于精准肿瘤学的干预措施无法应对这些复杂的异质性场景,也无法捕捉随时空改变的肿瘤易损性,因此,除了了解基因组学研究中发现的各种肿瘤基因突变所引发的功能改变、寻找突变基因型与肿瘤功能表型间的联系及其参与肿瘤发生、发展的规律,更亟需新的复合性方案来弥补精准肿瘤学的不足,以帮助指导临床实践.不同于基于基因组的精准肿瘤学,功能性精准肿瘤学基于患者来源、高保真肿瘤原始特征的可视化模型,可复现肿瘤细胞与肿瘤微环境互作的真实场景,对肿瘤易损性进行功能性分析,且可不依赖基因组信息,桥接肿瘤基因型与表型,弥合了基因型和表型之间的差距,助力精准医学实现给正确的患者匹配正确治疗的目标.

关键词：精准肿瘤学功能性精准肿瘤学肿瘤易损性驱动突变异质性

细胞培育肉研究现状、存在问题及发展对策浅析

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食品与发酵工业 2024年

作者：孙孟君熊昌武陈颖雷廖慧琳万莹铚刘晓雯王栎清三峡大学健康医学院三峡大学基础医学院肿瘤微环境与免疫治疗湖北省重点实验室酵母功能湖北省重点实验室安琪酵母股份有限公司

细胞培育肉来源可溯、成分可控，优点良多，已经成为弥补肉制品行业资源缺口的优良选择，但也存在生产成本高、大规模生产困难等主要问题，亟待解决。该文对细胞培育肉发展的意义、研究现状进行系统总结，深入分析了存在的问题及发展对... 详细信息

细胞培育肉来源可溯、成分可控，优点良多，已经成为弥补肉制品行业资源缺口的优良选择，但也存在生产成本高、大规模生产困难等主要问题，亟待解决。该文对细胞培育肉发展的意义、研究现状进行系统总结，深入分析了存在的问题及发展对策，并对其未来进行展望。以期为我国未来细胞培育肉的发展提供参考思路。

关键词：人造肉细胞培育肉无血清培养基细胞支架 3D生物打印

六味抗抑郁汤通过调控TLR4/MyD88/NF-κB/NLRP3通路和抑制炎症因子改善小鼠抑郁样行为的机制研究

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中药药理与临床 2024年

作者：徐道祥贺君宇石孟琼史惠敏三峡大学基础医学院&肿瘤微环境与免疫治疗湖北省重点实验室(三峡大学) 温州市第七人民医院

目的：探讨六味抗抑郁汤对抑郁症小鼠神经细胞以及Toll样受体4(TLR4)/髓分化因子88(MyD88)/核因子kappa B (NF-κB)/NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3 (NLRP3)信号通路的影响。方法：将雄性C57BL/6J小鼠随机分成正常对照组、慢性轻度不... 详细信息

目的：探讨六味抗抑郁汤对抑郁症小鼠神经细胞以及Toll样受体4(TLR4)/髓分化因子88(MyD88)/核因子kappa B (NF-κB)/NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3 (NLRP3)信号通路的影响。方法：将雄性C57BL/6J小鼠随机分成正常对照组、慢性轻度不可预的刺激(CUMS)模型组，六味抗抑郁汤9.62、19.24、38.48 g/kg组和氟西汀5.20 mg/kg组，每组12只。采用CUMS法制备抑郁症小鼠模型。各组分别灌胃给予相应药物，正常对照组和CUMS模型对照组给予等体积蒸馏水，1次/d，连续4 w。采用蔗糖偏好、强迫游泳、悬尾、旷场、Morris水迷宫实验检测各组小鼠行为学；检测各组小鼠血液和海马组织中炎症介质(iNOS、NO、COX-2、PGE2)和炎症因子(TNF-α、IL-1β、IL-18、IL-6、IFN-γ)含量；检查海马组织病理学变化；Real-time PCR检测海马组织中TLR4/MyD88/NF-κB/NLRP3通路相关基因的mRNA表达。结果：与正常对照组比较，模型对照组小鼠糖水偏好率，水平穿越格子数、直立次数，目标象限的百分比以及穿越平台次数明显降低；强迫游泳和悬尾不动时间升高，游泳潜伏期明显延长。血液和海马组织中iNOS、NO、COX-2、PGE2、TNF-α、IL-1β、IL-18、IL-6、IFN-γ含量显著升高；海马神经元细胞排列紊乱和胞体空泡增多，炎性细胞浸润；海马组织中TLR4、MyD88、IRAK1、IRAK4、TAK1、TRAF6、NF-κB、NLRP3、ASC、Capsase-1、NEK7、TXNIP、GSDMD、IL-1β、IL-18 mRNA表达升高(P＜0.01)；与模型对照组比较，六味抗抑郁汤可明显升高CUMS模型小鼠糖水偏好率，水平穿越格子数、直立次数，目标象限的百分比以及穿越平台次数；降低强迫游泳和悬尾不动时间，缩短游泳潜伏期。可显著减低CUMS模型小鼠血液和海马组织中iNOS、NO、COX-2、PGE2、TNF-α、IL-1β、IL-18、IL-6、IFN-γ含量；减少海马神经元细胞排列紊乱和胞体空泡，减轻炎性细胞浸润；显著降低CUMS模型小鼠海马组织中TLR4、MyD88、IRAK1、IRAK4、TAK1、TRAF6、NF-κB、NLRP3、ASC、Capsase-1、NEK7、TXNIP、GSDMD、IL-1β、IL-18 mRNA表达(P＜0.05或P＜0.01)。结论：六味抗抑郁汤对抑郁症小鼠具有抗抑郁作用，其作用机制可能与抑制CUMS诱导抑郁症小鼠海马组织中TLR4/MyD88/NF-κB/NLRP3信号通路炎性激活，减轻炎症反应和神经元细胞炎性损伤有关。

关键词：六味抗抑郁汤抑郁症炎性激活 Toll样受体4/髓分化因子88/核因子kappa B/NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3信号通路

酵母抽提物与姜黄素复合对急性酒精性肝损伤小鼠肠道菌群的调节作用

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食品工业科技 2024年第15期45卷 25-33页

作者：黄晓英余海立郑明山刘晓雯张彦农业微生物资源发掘与利用全国重点实验室湖北宜昌443000 酵母功能湖北省重点实验室湖北宜昌443000 三峡大学基础医学院肿瘤微环境与免疫治疗湖北省重点实验室湖北宜昌443002

目的:研究酵母抽提物、姜黄素+酵母抽提物复合物对小鼠急性酒精性肝损伤的预防保护作用及其对肠道菌群的调节作用,并探讨其保护作用机制。方法:建立急性酒精性肝损伤小鼠模型,分别给予酵母抽提物和姜黄素+酵母抽提物复合物,检测小鼠血... 详细信息

目的:研究酵母抽提物、姜黄素+酵母抽提物复合物对小鼠急性酒精性肝损伤的预防保护作用及其对肠道菌群的调节作用,并探讨其保护作用机制。方法:建立急性酒精性肝损伤小鼠模型,分别给予酵母抽提物和姜黄素+酵母抽提物复合物,检测小鼠血清中谷丙转氨酶(Alanine aminotrans-ferase,ALT)、谷草转氨酶(Aspartate transaminase,AST)和肝组织中总谷胱甘肽(Toal glutathione,T-GSH)、谷胱甘肽过氧化物酶(Glutathione peroxidase,GSH-Px)、丙二醛(Malonicdialdehyde,MDA)、总胆固醇(Total cholesterol,TC)、甘油三酯(Triglyceride,TG)的变化,观察肝组织病理切片损伤情况,分析肠道菌群等指标。结果:与模型组相比,酵母抽提物、姜黄素+酵母抽提物复合物能够降低小鼠ALT、AST、MDA、TC和TG的水平,提高GSH-Px、TGSH的水平;肝组织切片表明,受试物明显改善酒精引起的肝细胞脂肪浸润和炎症浸润;肠道菌群分析表明,酒精性肝损伤小鼠肠道菌群结构发生变化,姜黄素+酵母抽提物复合物能有效恢复因酒精改变的不动杆菌属、普雷沃菌属、瘤胃球菌属的相对丰度,效果优于酵母抽提物。结论:酵母抽提物、姜黄素+酵母抽提物复合物对小鼠急性酒精性肝损伤有明显的保护作用,其机制可能与调节氧化应激、脂质代谢、肠道菌群有关。

关键词：酵母抽提物姜黄素急性酒精性肝损伤肠道菌群