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肺腺癌中免疫微环境特征与EGFR突变状态的相关性研究

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中国肺癌杂志 2023年第3期26卷 204-216页

作者：朱鸿宇陈鹏董国璋孟凡尘夏志军游静孔祥茹吴金涛袁方慰余新宇孙钦泓季金芾王思炜刘桐言许林南京医科大学附属肿瘤医院江苏省肿瘤医院胸外科江苏省肿瘤防治研究所江苏省恶性肿瘤分子生物学及转化医学重点实验室南京210009

背景与目的在全球范围内肺癌发病率和死亡率一直居高不下,而肺腺癌是其中最主要的一个组织亚型,表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)突变是肺腺癌的一个重要驱动基因突变。近年来以程序性死亡受体1(programmed cel... 详细信息

背景与目的在全球范围内肺癌发病率和死亡率一直居高不下,而肺腺癌是其中最主要的一个组织亚型,表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)突变是肺腺癌的一个重要驱动基因突变。近年来以程序性死亡受体1(programmed cell death 1,PD-1)及程序性死亡配体1(programmed cell death ligand 1,PD-L1)抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)治疗在部分肺癌患者中疗效显著。有研究表明EGFR突变的患者对免疫治疗的获益程度有限,本研究旨在讨论肺腺癌患者中EGFR突变状态与各类免疫细胞浸润数量、空间分布的关系。方法本研究纳入62例接受手术的肺腺癌患者。通过对手术切除的肿瘤组织进行不同区域多点采样,最终获取了223份肿瘤组织样本。通过基因检测获取了每份肿瘤组织的EGFR突变情况,包括突变丰度(variant allele frequency,VAF)以及突变亚型等信息。对肿瘤组织进行苏木精-伊红(hematoxylin-eosin,HE)染色、免疫组化染色、多重荧光免疫组化染色,并通过计算免疫组化评分获取各类免疫细胞在肿瘤组织中的浸润情况以及三级淋巴结构(tertiary lymphoid structure,TLS)的分布情况。结果与野生型患者相比,EGFR突变肺腺癌患者肿瘤组织中CD68^(+)巨噬细胞以及组织相容性复合物(major histocompatibility complex,MHC)II类抗原呈递细胞浸润更多,且MHC II类抗原呈递细胞空间分布的异质性较大,而CD56^(+)自然杀伤细胞以及CD8^(+)T细胞等浸润更低。EGFR VAF高的肿瘤组织与更低的CD3^(+)T细胞、CD20^(+)B细胞、CD56^(+)自然杀伤细胞、CD68^(+)巨噬细胞、CD8^(+)T细胞等细胞浸润相关,其中只有CD3^(+)T细胞分布的空间异质性较小。对于中国人群常见的两种EGFR突变亚型,EGFR外显子19缺失突变相较于EGFR外显子21 L858R突变肿瘤组织中有更低的免疫细胞浸润,但CD3^(+)T细胞、CD56^(+)自然杀伤细胞、CD68^(+)巨噬细胞以及CD8^(+)T细胞等免疫细胞分布的空间异质性更高。预后分析发现,CD3^(+)T细胞、CD20^(+)B细胞浸润程度高、TLS形成数量多以及CD8^(+)T细胞高分布异质性的EGFR突变患者拥有更长的无病生存期。结论EGFR突变肺腺癌具有独特的低免疫细胞浸润的“非炎性”肿瘤微环境,不同突变亚型以及VAF的肿瘤微环境之间也表现出异质性,这些差异不仅体现在免疫细胞的浸润数量上,也体现在免疫细胞的空间分布情况。因此对EGFR突变肺腺癌的免疫微环境进行进一步更深入的研究对未来提高EGFR突变肺腺癌患者的免疫治疗疗效具有重大意义。

关键词：肺肿瘤 EGFR突变免疫微环境肿瘤异质性免疫治疗

rigosertib联合化疗对Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物突变型结直肠癌小鼠的疗效和不良反应

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中华肿瘤杂志 2023年第2期45卷 138-145页

作者：张昊晨周欣毅富栋梁丁雨薇肖乾袁瑛浙江大学医学院附属第二医院(恶性肿瘤预警与干预教育部重点实验室浙江省医学分子生物学重点实验室)肿瘤内科杭州310009 浙江大学医学院附属第二医院(恶性肿瘤预警与干预教育部重点实验室浙江省医学分子生物学重点实验室)大肠外科杭州310009

目的探讨rigosertib(RGS)与结直肠癌经典化疗药物联合对KRAS突变型结直肠癌的疗效及不良反应。方法通过裸鼠皮下接种构建KRAS突变型结直肠癌模型,采用随机数字表法及随机数余数法随机分为对照组、RGS组、5-氟尿嘧啶(5-FU)组、奥沙利铂(O... 详细信息

目的探讨rigosertib(RGS)与结直肠癌经典化疗药物联合对KRAS突变型结直肠癌的疗效及不良反应。方法通过裸鼠皮下接种构建KRAS突变型结直肠癌模型,采用随机数字表法及随机数余数法随机分为对照组、RGS组、5-氟尿嘧啶(5-FU)组、奥沙利铂(OXA)组、伊立替康(IRI)组、5-FU+RGS组、OXA+RGS组和IRI+RGS组,观察各组小鼠体重和肿瘤体积的变化,采用免疫组化染色、原位末端标记荧光染色、Western blot法检测肿瘤组织增殖抑制及凋亡情况,通过小鼠血常规、血生化及肝脏组织切片HE染色分析化疗联合RGS的不良反应情况。采用细胞计数试剂盒8检测OXA与RGS联用对KRAS突变型结直肠癌细胞DLD1和HCT116的协同作用。结果对照组、RGS组、5-FU组、OXA组、IRI组、5-FU+RGS组、OXA+RGS组和IRI+RGS组小鼠移植瘤均成瘤,肿瘤生长快慢不一,其中OXA+RGS组肿瘤增长较慢。到给药后55 d,OXA+RGS组的肿瘤体积倍数为37.019±8.634,均小于RGS组(77.571±15.387,P=0.029)和OXA组(92.500±13.279,P=0.008),具有协同效应。免疫组化染色显示,对照组、OXA组、RGS组和OXA+RGS组小鼠移植瘤组织Ki-67指数分别为(100.0±16.8)%、(35.6±11.3)%、(54.5±18.1)%和(15.4±3.9)%,OXA+RGS组低于对照组(P=0.014),但与OXA组和RGS组比较差异无统计学意义(均P>0.05)。TUNEL荧光染色结果显示,OXA+RGS组凋亡细胞荧光信号强度为3.878±0.547,高于OXA组(1.515±0.442,P=0.005)和RGS组(1.966±0.261,P=0.008)。Western blot检测结果显示,OXA+RGS组小鼠移植瘤组织中cleaved-PARP、cleaved-caspase 3和cleaved-caspase 8等凋亡相关蛋白表达量均高于对照组、OXA组和RGS组。裸鼠接受RGS、5-FU、OXA、IRI等单药和联合治疗后,未见明显肝肾功能损害,但OXA+RGS组白细胞为(0.385±0.215)×10^(9)/L,血红蛋白为(56.000±24.000)g/L,均低于对照组[分别为(5.598±0.605)×10^(9)/L和(153.333±2.231)g/L,均P肿瘤效应。RGS单药不会对小鼠造成明显的骨髓抑制和肝肾功能损伤,但与OXA联用不良反应可能会相应增加。

关键词：结直肠肿瘤 Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物 Rigosertib 靶向治疗化疗

微小RNA-96靶向叉头框转录因子O1促进肺癌细胞增殖和迁移

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中华实验外科杂志 2020年第12期37卷 2259-2261页

作者：何剑营黄燕燕陈志军方可欣竺王玉浙江省舟山医院细胞分子生物实验室 316021 浙江省舟山医院胸心外科 316021

目的探讨微小RNA(miRNA,miR)-96通过靶向叉头框转录因子O1(FOXO1)促进肺癌细胞增殖和迁移的作用。方法应用茎环反转录荧光定量聚合酶链反应(RT-qPCR)法检测miR-96在肺癌细胞株中的表达;干扰慢病毒感染抑制miR-96表达后,分别利用细胞增... 详细信息

目的探讨微小RNA(miRNA,miR)-96通过靶向叉头框转录因子O1(FOXO1)促进肺癌细胞增殖和迁移的作用。方法应用茎环反转录荧光定量聚合酶链反应(RT-qPCR)法检测miR-96在肺癌细胞株中的表达;干扰慢病毒感染抑制miR-96表达后,分别利用细胞增殖试验(CCK-8)和划痕试验检测其对肺癌细胞增殖和迁移的影响;蛋白质印迹法(Western blot)和双荧光素酶活性试验验证miR-96靶基因FOXO1。应用GraphPad Prism 5统计学软件进行分析,计量资料比较采用t检验。结果CCK-8实验显示抑制H1299细胞miR-96表达后,实验组24、48、72 h吸光度值分别为1.293±0.019、1.684±0.038、2.180±0.034,明显低于对照组的1.655±0.056、1.880±0.020、2.493±0.060,差异有统计学意义(t=5.646、4.426、14.670,P实验组[(5.80±2.94)%、(13.63±3.18)%],差异有统计学意义(t=4.748、7.352,P<0.01);筛选miR-96靶基因FOXO1,将miR-96过表达后,肺癌细胞FOXO1表达明显降低;反之,抑制miR-96表达后,FOXO1表达明显增高。荧光素酶活性试验显示miR-96和FOXO13’非翻译区(3’UTR)野生型质粒共转染后,野生型为(22.5±7.6)%,与对照组的(97.2±13.2)%及突变型的(115.6±13.5)%比较,荧火虫/海肾荧光素酶比值明显降低(t=14.750、12.040,P值均<0.01)。结论miR-96通过靶向调控FOXO1促进肺癌细胞增殖和迁移。

关键词：肺癌微小RNA-96 叉头框转录因子O1 增殖迁移

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早期结直肠癌的淋巴结转移风险评估体系的现状及研究进展

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中华胃肠外科杂志 2023年第5期26卷 492-498页

作者：周欣毅丁克峰李军浙江大学医学院附属第二医院大肠外科恶性肿瘤预警与干预教育部重点实验室、浙江省医学分子生物学重点实验室、浙江省癌症临床研究中心、浙江大学癌症研究院杭州310058

早期结直肠癌是指浸润至黏膜下层而未侵犯固有肌层的结直肠腺癌,约10%的早期结直肠癌患者存在常规影像学检查未能发现的淋巴结转移。根据中国临床肿瘤学会CSCO结直肠癌诊疗指南的推荐,建议具有淋巴结转移“高危因素”的患者接受补救性... 详细信息

早期结直肠癌是指浸润至黏膜下层而未侵犯固有肌层的结直肠腺癌,约10%的早期结直肠癌患者存在常规影像学检查未能发现的淋巴结转移。根据中国临床肿瘤学会CSCO结直肠癌诊疗指南的推荐,建议具有淋巴结转移“高危因素”的患者接受补救性根治术,包括肿瘤分化差、肿瘤侵犯脉管、黏膜下层深度浸润和高级别肿瘤出芽等,但该评估体系特异度不理想、易造成大部分患者接受不必要的手术切除。本文重点阐述上述“高危因素”的定义、肿瘤学意义以及学术争议;其次,本文还介绍早期结直肠癌淋巴结转移风险评估体系的最新研究进展,包括新的病理学高危因素的鉴定,基于病理学高危因素的新型淋巴结转移风险量化模型的构建,基于肿瘤基因检测与液体活检技术的淋巴结转移相关分子标记物的发现以及基于人工智能以及机器学习的淋巴结转移风险评估模型的构建。旨在强化临床医生对早期结直肠癌淋巴结转移风险评估的客观认识,建议综合考虑患者个人情况、肿瘤位置和抗癌意愿等因素,个体化地制定治疗策略。

关键词：结直肠肿瘤,早期淋巴结转移风险评估补救手术

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美国一般风险人群结直肠癌筛查指南更新解读

中华胃肠外科杂志 2022年第9期25卷 826-833页

作者：乐晨琴刘成成胡烨婷肖乾丁克峰浙江大学医学院附属第二医院大肠外科恶性肿瘤预警与干预教育部重点实验室浙江省医学分子生物学重点实验室杭州310009 浙江大学癌症研究院杭州310058

近年来由于美国结直肠癌流行病学的变化, 筛查循证医学证据的更新以及各种新兴筛查方式的出现, 美国各相关行业协会, 如:胃肠病学会、预防服务工作组等陆续对一般风险人群的结直肠癌筛查指南进行了更新。这些指南在结直肠癌筛查的起止... 详细信息

近年来由于美国结直肠癌流行病学的变化, 筛查循证医学证据的更新以及各种新兴筛查方式的出现, 美国各相关行业协会, 如:胃肠病学会、预防服务工作组等陆续对一般风险人群的结直肠癌筛查指南进行了更新。这些指南在结直肠癌筛查的起止年龄、筛查方式及筛查频率等方面的推荐等级不尽相同, 全面了解这些指南更新的要点以及不同指南推荐的异同, 对于我国结直肠癌筛查工作的开展有重要的参考价值和借鉴意义。

关键词：结直肠肿瘤一般风险人群筛查指南

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肺癌合并其他器官多原发癌的临床特点分析

中国肺癌杂志 2021年第1期24卷 7-12页

作者：张帅许志云董高超李明许林江苏省肿瘤医院&江苏省肿瘤防治研究所&南京医科大学附属肿瘤医院胸外科南京210009 江苏省恶性肿瘤分子生物学及转化医学重点实验室

背景和目的随着胸部计算机断层扫描(computed tomography, CT)肺癌早筛技术的普及,肺癌合并其他器官多原发癌(multiple primary malignancies, MPM)的检出比例不断提高。本研究就发病率、病理特征、诊疗特点和预后情况进行探讨分析,为... 详细信息

背景和目的随着胸部计算机断层扫描(computed tomography, CT)肺癌早筛技术的普及,肺癌合并其他器官多原发癌(multiple primary malignancies, MPM)的检出比例不断提高。本研究就发病率、病理特征、诊疗特点和预后情况进行探讨分析,为完善此类疾病的临床诊疗提供研究依据。方法 2011年9月-2015年9月江苏省肿瘤医院胸外科共收治5,570例肺癌患者,回顾性分析其中61例肺癌合并其他器官MPM患者的临床病理特征。结果本研究中肺癌合并其他器官MPM的发病率为1.1%,其中同时多原发癌(synchronous MPM, SMPM)15例,异时多原发癌(metachronous MPM, MMPM)46例;结直肠癌、乳腺癌和甲状腺癌占肺癌合并其他器官MPM的前三位;患者总体5年生存率为39.3%,有71.4%的患者死于肺癌转移或复发,多因素分析发现肺癌患者的临床分期、肺癌与其他肿瘤发生的先后顺序、合并肿瘤的治疗状态以及是否存在表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)基因突变是影响患者生存期的重要因素。结论肺癌合并其他器官MPM的发病率并非罕见,相较于其他器官恶性肿瘤,肺癌是主要致死原因,中晚期肺癌、SMPM、肺癌先发、合并肿瘤仅获姑息治疗和无EGFR基因突变的患者预后较差。

关键词：肺肿瘤多原发癌同时多原发癌异时多原发癌

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甲状腺癌颈淋巴结转移的影像学评估研究进展

中华医学超声杂志（电子版） 2023年第1期20卷 122-126页

作者：沈佳菲欧笛徐栋中国科学院大学附属肿瘤医院(浙江省肿瘤医院)超声科中国科学院基础医学与肿瘤研究所浙江省头颈肿瘤转化医学研究重点实验室浙江省肿瘤智能诊断与分子技术研究中心310022

甲状腺癌是一种常见的内分泌系统恶性肿瘤,发病率呈逐年上升趋势,在2020年的全球癌症发病率中排名第9位[1]。根据病理类型分为乳头状癌、滤泡状癌、髓样癌和未分化癌,其中乳头状癌和髓样癌较易出现颈部淋巴结转移。

关键词：未分化癌乳头状癌颈淋巴结转移髓样癌滤泡状癌癌症发病率颈部淋巴结转移内分泌系统

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医学研究生学报 2022年第7期35卷 680-686页

作者：陈昊方攀奇刘桐言马志飞韩忱成王思炜尹荣许林南京医科大学附属肿瘤医院江苏省肿瘤医院江苏省肿瘤防治研究所恶性肿瘤分子生物学及转化医学重点实验室南京210009

目的当前关于ZEB1-AS1对肺腺癌血管生成的作用机制尚未明确。文中研究肿瘤相关性成纤维细胞中长链非编码RNALncRNA ZEB1-AS1的表达及其对肺腺癌细胞和血管内皮细胞功能的影响。方法采取RT-PCR检测ZEB1-AS1在肺腺癌组织与配对癌旁正常组... 详细信息

目的当前关于ZEB1-AS1对肺腺癌血管生成的作用机制尚未明确。文中研究肿瘤相关性成纤维细胞中长链非编码RNALncRNA ZEB1-AS1的表达及其对肺腺癌细胞和血管内皮细胞功能的影响。方法采取RT-PCR检测ZEB1-AS1在肺腺癌组织与配对癌旁正常组织以及肺腺癌细胞系,肿瘤相关性成纤维细胞(CAFs)以及配对的正常成纤维细胞中的表达情况。利用特异性小干扰RNA(siRNA)构建ZEB1-AS1低表达CAF细胞系。通过血管生成实验和A549细胞侵袭迁移实验研究CAFs中的ZEB1-AS1对HUVEC血管形成的影响和对肺腺癌浸润的影响。通过酶联免疫吸附反应实验(ELISA)测定沉默ZEB1-AS1CAFs中可能的血管相关性细胞因子,并通过双荧光素酶报告基因实验探究ZEB1-AS1在血管生成调节方面的机制。结果LncRNAZEB1-AS1在肿瘤组织和CAFs中高表达(24.89±19.11),在正常组织和肺腺癌细胞系中低表达(7.09±6.95)。在CAFs中沉默ZEB1-AS1能够抑制HUVEC的血管形成,进而抑制肺腺癌细胞A549的侵袭迁移;并且沉默ZEB1-AS1 CAFs上清中血管内皮生长因子A(VEGFA)分泌减少。双荧光素酶报告基因实验以及统计学分析显示,ZEB1-AS1可能通过竞争性结合miR-505-3p从而促进VEGFA的分泌。结论LncRNA ZEB1-AS1是CAFs高表达的肿瘤血管形成相关的lncRNA,抑制ZEB1-AS1能够抑制HUVEC的血管形成和A549的侵袭转移。ZEB1-AS1可能是肺腺癌潜在的预后标志和治疗靶点。

关键词：肺腺癌 LncRNA ZEB1-AS1 血管形成血管内皮生长因子 miR-505-3p

非小细胞肺癌组织中ZO-1的表达及其临床意义

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中国肺癌杂志 2011年第2期14卷 146-150页

作者：王晔恺周吉航曾芳黄燕燕周世权刘晓光浙江省舟山医院细胞分子生物学实验室舟山316004

背景与目的已有的研究表明紧密连接蛋白-1(zonula occluden-1,ZO-1)表达和肿瘤细胞的生长和转移存在密切联系。本研究旨在探讨非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)组织中ZO-1表达的临床意义。方法应用实时荧光定量PCR、West... 详细信息

背景与目的已有的研究表明紧密连接蛋白-1(zonula occluden-1,ZO-1)表达和肿瘤细胞的生长和转移存在密切联系。本研究旨在探讨非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)组织中ZO-1表达的临床意义。方法应用实时荧光定量PCR、Western blot和免疫组化检测101例NSCLC癌组织及癌旁组织中ZO-1mRNA和蛋白表达,以61例肺部良性病变患者作为对照。结果 ZO-1mRNA在癌组织和肺良性病变组织间差异具有统计学意义(P<0.01)。Western blot显示:ZO-1蛋白在癌组织、癌旁组织、肺良性病变组织的相对表达量之间均存在明显差异(P<0.01或P<0.05)。免疫组化显示:ZO-1平均光密度在癌组织、癌旁组织和肺良性病变组织中分别为69.55±17.13、246.39±83.15、330.93±72.44,组间差异均具有统计学意义(P<0.01)。伴有淋巴结转移与不伴淋巴结转移肺癌组织ZO-1mRNA表达水平比较有显著性差异(t=-5.07,P<0.01),肺癌患者术后2年内生存组和2年内死亡组间ZO-1mRNA表达水平比较差异具有统计学意义(t=5.61,P<0.01)。结论 ZO-1mRNA和蛋白在NSCLC癌组织中表达降低,并与淋巴结转移的术后生存有密切关系。

关键词： ZO-1蛋白肺肿瘤免疫组织化学