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基于网络药理学及体外实验探究温下方正丁醇部位联合吉非替尼治疗非小细胞肺癌的作用机制

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中国中药杂志 2024年第2期49卷 471-486页

作者：陈瑞杰毕倩宇施杰民钟婧韩晋涛季旭明湖州市中心医院浙江湖州313000 浙江中医药大学基础医学院浙江杭州310053 浙江省神经药理学与转化研究重点实验室浙江杭州310053 浙江中医药大学中医药科学院浙江杭州310053

运用网络药理学、分子对接和体外实验探究温下方正丁醇部位(n-butanol fraction of Wenxia Formula,NWXF)联合吉非替尼(gefitinib,GEF)治疗非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的潜在作用机制。超高效液相色谱-四极杆-静电... 详细信息

运用网络药理学、分子对接和体外实验探究温下方正丁醇部位(n-butanol fraction of Wenxia Formula,NWXF)联合吉非替尼(gefitinib,GEF)治疗非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的潜在作用机制。超高效液相色谱-四极杆-静电场轨道阱高分辨质谱法(UPLC-Q-Orbitrap MS)检测NWXF的主要化学成分,利用SwissADME数据库筛选NWXF的活性成分,SwissTargetPrediction数据库获取NWXF活性成分的潜在作用靶点,OMIM和GeneCards数据库搜集NSCLC相关疾病靶点。运用Cytoscape 3.9.0软件和STRING数据库对共同靶点进行蛋白-蛋白互作(protein-protein interaction,PPI)网络构建和关键靶点筛选,利用DAVID数据库进行基因本体论(Gene Ontology,GO)和京都基因与基因组百科全书(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG)富集分析,预测其可能的作用机制。运用SYBYL-X 2.0软件对核心成分与关键靶点进行分子对接验证。MTT法检测NWXF和GEF单用及联用对人非小细胞肺癌细胞(A549、PC-9)增殖的抑制作用以及NWXF对人胚肺成纤维细胞MRC-5的作用,运用Q值评价两药联用的效果,TUNEL法检测NWXF和GEF单用及联用对A549、PC-9细胞凋亡的影响,实时荧光定量PCR(quantitative real-time PCR,qRT-PCR)法检测NWXF和GEF单用及联用对A549、PC-9细胞EGFR、JNK、Bax mRNA表达的影响,蛋白印迹(Western blot,WB)法检测NWXF和GEF单用及联用对A549和PC-9细胞EGFR、p-EGFR、JNK、p-JNK、Bax蛋白表达的影响。结果共获取NWXF治疗NSCLC的77种活性成分、488个潜在靶点及49个关键靶点。GO富集分析结果显示,NWXF干预NSCLC可能与调控细胞增殖、凋亡过程及蛋白质磷酸化等生物学过程相关,KEGG富集分析结果显示,NWXF干预NSCLC可能与调控MAPK信号通路、PI3K-AKT信号通路、HIF-1信号通路及肿瘤中的microRNA等信号通路相关。NWXF中核心成分与关键靶点分子对接结果显示,91.9%的对接分值>5,表明核心成分与关键靶点有较好的结合能力。体外实验表明NWXF和GEF联用可协同抑制A549、PC-9细胞增殖,提高细胞凋亡率,抑制p-EGFR/EGFR、p-JNK/JNK蛋白表达水平和EGFR、JNK mRNA的表达水平,增加Bax mRNA和蛋白表达水平。综上,该研究利用网络药理学、分子对接和体外实验阐明NWXF联合GEF可协同治疗NSCLC,其作用机制与调控EGFR/JNK通路进而促进细胞凋亡相关。

关键词：温下方正丁醇部位吉非替尼非小细胞肺癌凋亡网络药理学分子对接机制

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临床预测模型研究方法与步骤

中国循证医学杂志 2024年第2期24卷 228-236页

作者：莫航沣陈亚萍韩慧章亚平刘雨今张妹鲁小丹华雨婷诸宇佳蔡婷婷夏云辉沈建通湖州师范学院医学院浙江湖州313000 湖州市吴兴区埭溪医院浙江湖州313000 湖州师范学院附属第一医院浙江湖州313000 湖州市中心医院浙江湖州313000 金华市第二医院浙江金华321016 湖州市重大慢性疾病精准防控重点实验室浙江湖州313000

利用临床预测模型指导临床决策从而为患者提供精准的诊疗服务已成为临床实践的共识和趋势。但许多临床预测模型由于研究方法不规范,证据质量不高,最终能够实现临床应用的较少。本文结合预测模型研究的国内外进展,从数据收集、模型构建... 详细信息

利用临床预测模型指导临床决策从而为患者提供精准的诊疗服务已成为临床实践的共识和趋势。但许多临床预测模型由于研究方法不规范,证据质量不高,最终能够实现临床应用的较少。本文结合预测模型研究的国内外进展,从数据收集、模型构建、性能评估、模型验证、模型呈现和模型更新6个方面介绍临床预测模型的开发过程以及临床预测模型研究的报告规范和偏倚风险评估工具,以期为国内研究者提供方法学参考。

关键词：临床预测模型诊断模型预后模型研究设计

医疗机构中药制剂创新和持续发展能力评价研究

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中国现代应用药学 2024年第10期41卷 1415-1421页

作者：姚冲贾良权杨富祖维维朱炜曾晓飞沈炜浙江大学医学院附属湖州医院(湖州市中心医院) 湖州师范学院浙江省中医药管理局浙江省中医院

目的对医疗机构中药制剂创新和持续发展能力进行综合评价，为行政管理部门决策及各医院中药制剂可持续发展提供参考。方法以浙江省133家医疗机构中药制剂调研数据为对象，利用层次分析法构建医疗机构中药制剂创新和持续发展能力评价... 详细信息

目的对医疗机构中药制剂创新和持续发展能力进行综合评价，为行政管理部门决策及各医院中药制剂可持续发展提供参考。方法以浙江省133家医疗机构中药制剂调研数据为对象，利用层次分析法构建医疗机构中药制剂创新和持续发展能力评价体系，通过反向传播神经网络构建中药制剂室评价体系预测模型。结果构建的医疗机构中药制剂创新和持续发展能力评价指标体系包含4项二级指标以及19项三级指标，其中研发品种数、超百万品种数、注册品种数、研发方式、制剂室面积指标的权重值较高，分别为0.157 58、0.129 28、0.093 43、0.078 79和0.074 58。熵权法结合层次分析法的指标权重构建反向传播神经网络，Levenberg-Marquardt算法和Scaled Conjugate Gradient算法训练模型总体相关系数分别为0.989 83和0.934 80。结论本研究构建了一个科学有效的医疗机构中药制剂创新和持续发展能力综合评价体系，可实现对医疗机构中药制剂综合能力的预测评价。

关键词：医疗机构中药制剂创新能力持续发展能力评价体系层次分析法反向传播神经网络

1例复合杂合突变导致遗传性凝血因子Ⅺ缺陷症的分子致病机制

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中华血液学杂志 2024年第3期45卷 294-298页

作者：陈元秦朗译林双女杨丽红张柯叶龙颖金艳慧王明山温州医科大学附属第一医院医学检验中心浙江省检验诊断及转化研究重点实验室温州325015

1例34岁女性患者因“乳房结节”拟行手术切除,术前检查发现活化部分凝血活酶时间(APTT)66.2 s、凝血因子Ⅺ活性(FⅪ∶C)2%、FⅪ抗原(FⅪ∶Ag)40.3%,患者及家系成员均无异常出血表现。诊断为遗传性凝血因子Ⅺ缺陷症。基因检测发现其F11... 详细信息

1例34岁女性患者因“乳房结节”拟行手术切除,术前检查发现活化部分凝血活酶时间(APTT)66.2 s、凝血因子Ⅺ活性(FⅪ∶C)2%、FⅪ抗原(FⅪ∶Ag)40.3%,患者及家系成员均无异常出血表现。诊断为遗传性凝血因子Ⅺ缺陷症。基因检测发现其F11基因第10外显子c.1107C>A(p.Tyr351stop)杂合无义突变、第13外显子c.1562A>G(p.Tyr503Cys)杂合错义突变,其父亲和儿子为p.Tyr351stop突变的杂合携带者,而母亲和女儿为p.Tyr503Cys突变的杂合携带者。体外表达结果显示,p.Tyr351stop突变导致F11基因转录水平显著降低,而p.Tyr503Cys突变对F11基因转录水平以及蛋白表达水平无影响,但该突变导致细胞培养上清液中FⅪ∶C水平显著降低。

关键词：遗传性凝血因子Ⅺ缺陷症异常出血家系成员无义突变携带者凝血因子Ⅺ 基因检测分子致病机制

乳腺原发性鳞状细胞癌^(18)F-FDG PET/CT表现1例

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中华核医学与分子影像杂志 2024年第3期44卷 174-174页

作者：程雪刘纯方徐晓飞胡欣卢陈英王祖飞浙江省影像诊断与介入微创研究重点实验室、丽水市中心医院放射科丽水323000

患者女,48岁,体检发现右乳外下象限肿块半年余,增大半个月余。体格检查:右乳7~8点方向距乳头25 mm处可触及一肿块,大小约35 mm×20 mm,质硬,边界欠清,活动度小,无压痛,无皮肤红肿破溃,无"橘皮样改变""酒窝征";双侧腋下及双侧锁骨上未及... 详细信息

患者女,48岁,体检发现右乳外下象限肿块半年余,增大半个月余。体格检查:右乳7~8点方向距乳头25 mm处可触及一肿块,大小约35 mm×20 mm,质硬,边界欠清,活动度小,无压痛,无皮肤红肿破溃,无"橘皮样改变""酒窝征";双侧腋下及双侧锁骨上未及肿大淋巴结。实验室检查:肿瘤指标在正常范围内。患者行乳腺B超及乳腺MRI检查(图1),后穿刺活组织检查提示鳞状细胞癌(简称鳞癌),为明确右乳病灶是否为原发及排除其他部位有无转移,患者行^(18)F-FDG PET/CT显像(图2)。术后病理诊断(图3):鳞癌。免疫组织化学检查:雌激素受体(-)、孕激素受体(-)、人表皮生长因子受体2(1+)、细胞增殖核抗原Ki-67(30%)、GATA结合蛋白3(+)、E-钙黏蛋白(+)、细胞角蛋白广谱抗体(AE1/AE3;+)、细胞角蛋白5/6抗体(+)、表皮生长因子受体(+)、肿瘤蛋白p63(+)、SRY-box转录因子10(-)。乳腺原发性鳞癌(primary squamous cell carcinoma of breast,PSCCB)属一种特殊类型且少见的乳腺癌,目前对于PSCCB的报道多以临床病理、B超及MR影像表现研究为主[1]。本例PET/CT显像除右侧乳腺肿块外,全身其他部位未见异常摄取增高灶,可排除其他部位原发鳞癌的可能,为临床诊断PSCCB提供依据。

关键词：人表皮生长因子受体2 PET/CT显像肿大淋巴结乳腺肿块表皮生长因子受体 p63 鳞癌孕激素受体

复合杂合变异所致遗传性凝血因子Ⅶ缺陷症三个家系的遗传学分析

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中华医学遗传学杂志 2024年第4期41卷 393-398页

作者：叶龙颖陈荟琳苏正仙张柯杨丽红金艳慧温梦珍王明山温州医科大学附属第一医院医学检验中心浙江省检验诊断及转化研究重点实验室温州325015

目的分析3个复合杂合变异所致的遗传性凝血因子Ⅶ(FⅦ)缺陷症家系的基因变异类型及其临床特征。方法选取2021年12月至2022年10月就诊于温州医科大学附属第一医院的3个家系为研究对象。检测3例先证者及其家系成员的凝血酶原时间(PT)、活... 详细信息

目的分析3个复合杂合变异所致的遗传性凝血因子Ⅶ(FⅦ)缺陷症家系的基因变异类型及其临床特征。方法选取2021年12月至2022年10月就诊于温州医科大学附属第一医院的3个家系为研究对象。检测3例先证者及其家系成员的凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)和FⅦ活性(FⅦ:C)。用PCR法扩增先证者F7基因所有的外显子及其侧翼序列,通过直接测序进行变异分析,并用反向测序进行验证,同时分析家系成员相应的变异位点。用ClustalX-2.1-win软件分析变异位点的保守性;用Varcards和Spcards在线软件预测变异位点的致病性;用Pymol软件分析变异前后蛋白质空间结构及分子作用力的变化。结果3例先证者的PT均明显延长,APTT在正常范围,FⅦ:C显著下降。基因分析共发现4种F7基因变异,3例先证者均携带复合杂合变异。先证者1携带p.Cys389Gly和p.His408Gln复合杂合变异;先证者2携带p.Cys389Gly和IVS6+1G>T复合杂合变异;先证者3携带IVS6+1G>T和IVS1a+5G>A复合杂合变异。保守性分析显示p.Cys389和p.His408位点在同源物种间均呈高度保守;Varcards和Spcards软件分析显示上述变异位点均为致病性;蛋白模型分析显示p.Cys389Gly和p.His408Gln变异会分别导致蛋白质空间结构改变和氢键发生变化。结论3个FⅦ缺陷症先证者的FⅦ水平降低可能分别与p.Cys389Gly和p.His408Gln复合杂合变异、p.Cys389Gly和IVS6+1G>T复合杂合变异及IVS6+1G>T和IVS1a+5G>A复合杂合变异有关,这3种复合杂合变异的组合既往均未见报道。

关键词：凝血因子Ⅶ缺陷症基因变异 F7基因生物信息学

结肠镜检查和息肉切除术后监测指南的最新内容及相关研究进展

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中华胃肠外科杂志 2024年第1期27卷 99-104页

作者：朱云峰朱应双刘成成胡烨婷丁克峰海宁市中医院、海宁市肿瘤防治研究所海宁314400 浙江大学医学院附属第二医院大肠外科、恶性肿瘤预警与干预教育部重点实验室、浙江省医学分子生物学重点实验室、浙江省恶性肿瘤临床医学研究中心杭州310009 消化系统医药基础研究创新中心(教育部) 杭州310058

随着结直肠癌筛查的不断普及,筛查后人群的监测管理也成为结直肠癌防控的关键环节之一。近年来,针对筛查后人群的结直肠癌发病和死亡风险的研究证据不断涌现,同时,欧美国家的相关行业协会基于最新的研究证据,陆续更新了结肠镜检查和息... 详细信息

随着结直肠癌筛查的不断普及,筛查后人群的监测管理也成为结直肠癌防控的关键环节之一。近年来,针对筛查后人群的结直肠癌发病和死亡风险的研究证据不断涌现,同时,欧美国家的相关行业协会基于最新的研究证据,陆续更新了结肠镜检查和息肉切除术后的结肠镜监测指南。本文全面总结了目前关于结直肠癌筛查后人群的结直肠癌风险相关研究进展以及相关指南更新要点,以期为指导我国相关研究的开展以及监测指南或共识的制定提供参考。

关键词：结直肠癌筛查腺瘤锯齿状息肉结肠镜监测

绝经后中老年女性维生素D水平与COVID-19关联临床特征的相关性分析

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全科医学临床与教育 2024年第5期22卷 396-399页

作者：王雍立肖剑湖州市中心医院骨科湖州市骨科基础与临床转化重点实验室浙江湖州313300

目的研究绝经后中老年女性维生素D水平与新型冠状病毒肺炎(COVID-19)关联症状的相关性。方法选择绝经后中老年女性患者65例,收集65例患者的年龄、血清维生素D水平以及患COVID-19后的相关症状,分析绝经后中老年女性维生素D水平与COVID-1... 详细信息

目的研究绝经后中老年女性维生素D水平与新型冠状病毒肺炎(COVID-19)关联症状的相关性。方法选择绝经后中老年女性患者65例,收集65例患者的年龄、血清维生素D水平以及患COVID-19后的相关症状,分析绝经后中老年女性维生素D水平与COVID-19相关症状的相关性。结果65例患者的平均年龄为(61.97±8.11)岁,平均维生素D水平为(24.71±7.22)ng/mL,30.77%患者维生素D缺乏;平均患有慢性病个数(1.03±0.73)个。患COVID-19后平均病程(12.66±4.00)d,平均发热天数(4.34±1.22)d,平均最高体温为(39.60±0.40)℃,最低血氧饱和度(96.75±1.92)%。患者出现呼吸道症状1(1,1)个,消化系统症状1(1,0)个,循环系统症状0(1,0)个,神经系统症状1(1,1)个。维生素D水平与年龄呈正相关(r=0.31,P<0.05),与COVID-19病程、发热天数、COVID-19症状总数呈负相关(r分别=-0.55、-0.60、-0.69,P均<0.05),与患COVID-19后的最低血氧饱和度呈正相关(r=0.45,P<0.05)。结论维生素D水平与绝经后中老年妇女COVID-19症状的严重程度有关。维持较高的维生素D水平可能可以促进COVID-19患者相关症状的改善。

关键词：维生素D 新型冠状病毒肺炎绝经后妇女健康管理

1种罕见SERPINC1基因复合杂合突变及其机制研究

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中华检验医学杂志 2024年第3期47卷 301-307页

作者：张柯林双女谢海啸叶龙颖秦朗译潘景业杨丽红王明山温州医科大学附属第一医院医学检验中心浙江省检验诊断及转化研究重点实验室温州325015

目的对1个遗传性抗凝血酶(AT)缺陷症患者所携带的复合杂合突变进行分子机制研究。方法先证者因"突发晕厥并四肢抽搐一天"于2018年11月就诊于温州医科大学附属第一医院。采集先证者及其家系成员(共3代9人)外周静脉血并进行家系调查。采... 详细信息

目的对1个遗传性抗凝血酶(AT)缺陷症患者所携带的复合杂合突变进行分子机制研究。方法先证者因"突发晕厥并四肢抽搐一天"于2018年11月就诊于温州医科大学附属第一医院。采集先证者及其家系成员(共3代9人)外周静脉血并进行家系调查。采用发色底物法检测AT活性(AT:A),免疫比浊法检测AT抗原(AT:Ag)。对SERPINC1基因进行直接测序以确定突变位点。利用多种计算机工具预测突变的保守性和疏水性变化。构建重组质粒表达载体并瞬时转染HEK293T细胞以进行体外过表达研究。采用Western Blotting、ELISA和细胞免疫荧光实验对重组AT蛋白进行体外表征。结果先证者为一例21岁男性。AT:A为33%,AT:Ag同步下降,属于Ⅰ型AT缺陷症。基因分析显示先证者在第2和第5外显子分别携带c.318319insT(p.Asn107*)杂合插入突变和c.922G>T(p.Gly308Cys)杂合错义突变。该两个突变位点在同源物种中均完全保守;疏水性分析表明,p.Gly308Cys突变可能降低氨基酸残基307-313的亲水性。体外表达显示,重组蛋白AT-G308C在转染细胞裂解液和培养上清中的含量分别降低至46.98%±2.94%和41.35%±1.48%;经蛋白酶体抑制剂(MG132)处理后,Western Blotting分析显示在细胞质中的AT-G308C蛋白量恢复到与野生型相似的水平;在细胞裂解液和培养上清中均未检测到重组蛋白AT-N107*。结论p.Asn107*杂合插入突变和p.Gly308Cys杂合错义突变与该家系先证者AT水平降低有关。p.Asn107*杂合插入突变可能触发无义突变介导的mRNA降解,从而消除异常转录本;p.Gly308Cys杂合错义突变可能通过改变局部残基的疏水性导致AT蛋白在细胞质中发生蛋白酶体依赖性降解。

关键词：抗凝血酶类抗凝血酶缺陷症血栓形成复合杂合突变体外表达