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中华烧伤与创面修复杂志 2024年第3期40卷 249-257页

作者：马琪敏汤文彬李孝建常菲尹希陈昭宏吴国华夏成德李晓亮王德运储志刚张逸王磊吴抽浪童亚林崔培郭光华朱志豪黄圣宇常刘刘锐刘永计王玉松刘晓彬沈拓朱峰海军军医大学第一附属医院烧伤外科上海200433 同济大学附属东方医院重症医学科上海200120 暨南大学附属广州市红十字会医院烧伤整形科广州510220 张家港市第一人民医院烧伤整形科张家港215600 福建医科大学附属协和医院烧伤科福州350001 郑州市第一人民医院烧伤科郑州450004 武汉大学同仁医院暨武汉市第三医院烧伤科武汉430060 南通大学附属医院烧伤整形科南通226001 浙江省台州医院烧伤科临海317000 解放军第924医院烧伤整形科桂林541002 南昌大学第一附属医院烧伤整形与创面修复医学中心南昌330006 大连市第四人民医院烧伤整形科大连116031 黑龙江省医院烧伤科哈尔滨150036

目的探讨危重烧伤老年患者早期临床特征及预后的危险因素。方法该研究为回顾性病例系列研究。收集2015年1月—2020年12月12家医院收治的符合入选标准的124例危重烧伤老年患者的临床资料,其中大连市第四人民医院4例、福建医科大学附属协... 详细信息

目的探讨危重烧伤老年患者早期临床特征及预后的危险因素。方法该研究为回顾性病例系列研究。收集2015年1月—2020年12月12家医院收治的符合入选标准的124例危重烧伤老年患者的临床资料,其中大连市第四人民医院4例、福建医科大学附属协和医院5例、暨南大学附属广州市红十字会医院22例、黑龙江省医院5例、海军军医大学第一附属医院27例、南昌大学第一附属医院9例、南通大学附属医院10例、武汉大学同仁医院暨武汉市第三医院9例、解放军第924医院12例、张家港市第一人民医院6例、浙江省台州医院4例、郑州市第一人民医院11例。统计患者的总体临床特征,包括性别、年龄、体重指数、烧伤总面积、Ⅲ度烧伤面积、吸入性损伤情况、致伤因素、是否合并基础疾病以及伤后入院时间。根据伤后28 d内的存活结局,将患者分为存活组(89例)与死亡组(35例),比较2组患者基本资料与伤情(同前总体临床特征);伤后第1个24 h凝血指标,包括凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间、D-二聚体、纤维蛋白降解产物(FDP)、国际标准化比值(INR)、纤维蛋白原;伤后第1个24 h血常规指标,包括白细胞计数、血小板计数、中性粒细胞与淋巴细胞比值、单核细胞计数、红细胞计数、血红蛋白、血细胞比容;伤后第1个24 h脏器功能指标,包括直接胆红素、总胆红素、尿素、血肌酐、天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶、总蛋白、白蛋白、球蛋白、血糖、甘油三酯、总胆固醇、碱性磷酸酶、肌酸激酶、电解质指标(血钾、血钠、血氯、血钙、血镁及血磷)、尿酸、肌红蛋白、脑钠肽;伤后第1个24 h感染及血气指标,包括降钙素原、C反应蛋白、pH值、氧合指数、碱剩余、乳酸;治疗情况,包括是否行机械通气、是否行连续性肾脏替代治疗、是否行抗凝治疗、是否应用血管活性药及液体复苏情况。筛选影响危重烧伤老年患者伤后28 d死亡的独立危险因素。结果124例患者中男82例、女42例,年龄60~97岁,体重指数23.44(21.09,25.95)kg/m^(2),烧伤总面积54.00%(42.00%,75.00%)体表总面积(TBSA),Ⅲ度烧伤面积25.00%(10.00%,40.00%)TBSA,主要为中重度吸入性损伤,以火焰烧伤者为主,合并基础疾病者43例,以伤后入院时间≤8 h者为主。2组患者年龄,烧伤总面积,Ⅲ度烧伤面积,吸入性损伤情况,伤后第1个24 h PT、APTT、D-二聚体、FDP、INR、白细胞计数、血小板计数、尿素、血肌酐、血糖、血钠、尿酸、肌红蛋白、尿量比较,差异均有统计学意义(Z值分别为2.37、5.49、5.26、5.97、2.18、1.95、2.68、2.68、2.51、2.82、2.14、3.40、5.31、3.41、2.35、3.81、2.16、-3.82,P烧伤总面积、Ⅲ度烧伤面积、伤后第1个24 h血肌酐、伤后第1个24 h APTT均为危重烧伤老年患者伤后28 d死亡的独立危险因素(比值比分别为1.17、1.10、1.10、1.09、1.27,95%置信区间分别为1.03~1.40、1.04~1.21、1.05~1.19、1.05~1.17、1.07~1.69,P烧伤老年患者多为火焰烧伤,常伴随中重度吸入性损伤,早期常伴有炎症反应增强、血糖升高、纤溶激活、脏器功能损害等,这与其预后相关。年龄、烧伤总面积、Ⅲ度烧伤面积、伤后第1个24 h血肌酐和APTT是该群体伤后28 d死亡的独立危险因素。

关键词：烧伤老年人预后危险因素回顾性研究

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1例复合杂合突变导致遗传性凝血因子Ⅺ缺陷症的分子致病机制

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中华血液学杂志 2024年第3期45卷 294-298页

作者：陈元秦朗译林双女杨丽红张柯叶龙颖金艳慧王明山温州医科大学附属第一医院医学检验中心浙江省检验诊断及转化研究重点实验室温州325015

1例34岁女性患者因“乳房结节”拟行手术切除,术前检查发现活化部分凝血活酶时间(APTT)66.2 s、凝血因子Ⅺ活性(FⅪ∶C)2%、FⅪ抗原(FⅪ∶Ag)40.3%,患者及家系成员均无异常出血表现。诊断为遗传性凝血因子Ⅺ缺陷症。基因检测发现其F11... 详细信息

1例34岁女性患者因“乳房结节”拟行手术切除,术前检查发现活化部分凝血活酶时间(APTT)66.2 s、凝血因子Ⅺ活性(FⅪ∶C)2%、FⅪ抗原(FⅪ∶Ag)40.3%,患者及家系成员均无异常出血表现。诊断为遗传性凝血因子Ⅺ缺陷症。基因检测发现其F11基因第10外显子c.1107C>A(p.Tyr351stop)杂合无义突变、第13外显子c.1562A>G(p.Tyr503Cys)杂合错义突变,其父亲和儿子为p.Tyr351stop突变的杂合携带者,而母亲和女儿为p.Tyr503Cys突变的杂合携带者。体外表达结果显示,p.Tyr351stop突变导致F11基因转录水平显著降低,而p.Tyr503Cys突变对F11基因转录水平以及蛋白表达水平无影响,但该突变导致细胞培养上清液中FⅪ∶C水平显著降低。

关键词：遗传性凝血因子Ⅺ缺陷症异常出血家系成员无义突变携带者凝血因子Ⅺ 基因检测分子致病机制

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继发急性髓系白血病异基因造血干细胞移植疗效及预后影响因素分析

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中华血液学杂志 2024年第1期45卷 41-47页

作者：袁晓琳吴一波宋晓露陈怡陆滢来晓瑜施继敏刘丽珍赵妍敏余建杨露欣蓝建平蔡真黄河罗依浙江大学医学院附属第一医院骨髓移植中心、良渚实验室、浙江大学血液学研究所、浙江省干细胞与细胞免疫治疗工程实验室杭州310003 浙江省人民医院杭州310014 温州医科大学附属第一医院温州325035 宁波大学附属人民医院宁波315000

目的探讨成人继发急性髓系白血病(AML)接受异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)的疗效及预后影响因素。方法多中心回顾性临床研究。纳入2014年1月至2022年11月因继发AML在浙江省造血干细胞移植协作组4个中心接受allo-HSCT的18岁以上的成人... 详细信息

目的探讨成人继发急性髓系白血病(AML)接受异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)的疗效及预后影响因素。方法多中心回顾性临床研究。纳入2014年1月至2022年11月因继发AML在浙江省造血干细胞移植协作组4个中心接受allo-HSCT的18岁以上的成人患者,并进行疗效及预后影响因素分析。结果共纳入95例患者,其中66例(69.5%)为骨髓增生异常综合征(MDS)转化AML(MDS-AML),4例(4.2%)为MDS/骨髓增殖性肿瘤(MPN)转化AML(MDS/MPN-AML),25例(26.3%)为治疗相关AML(tAML)。所有患者的3年累积复发率(CIR)、无白血病生存(LFS)率和总生存(OS)率分别为18.6%(95%CI 10.2%~27.0%)、70.6%(95%CI 60.8%~80.4%)和73.3%(95%CI 63.9%~82.7%)。M-AML(包括MDS-AML、MDS/MPN-AML)组和tAML组的3年CIR分别为20.0%和16.4%(P=0.430);3年LFS率分别为68.3%和75.4%(P=0.176);3年OS率分别为69.7%和75.4%(P=0.233),两组间差异均无统计学意义。TP53突变组和无TP53突变组的3年CIR分别为60.0%和13.7%(P=0.003),3年LFS率分别为20.0%和76.5%(P=0.002),3年OS率分别为40.0%和77.6%(P=0.002)。根据2022欧洲白血病网(ELN2022)危险分层,低危、中危和高危3组患者的3年CIR分别为8.3%、17.8%和22.6%(P=0.639),3年LFS率分别为91.7%、69.5%和65.6%(P=0.268),3年OS率分别为91.7%、71.4%和70.1%(P=0.314)。多因素分析表明,移植时疾病未缓解和伴有TP53突变是影响患者CIR、LFS和OS的独立危险因素。结论M-AML组(MDS-AML、MDS/MPN-AML)与tAML组患者allo-HSCT预后相近。移植时疾病未缓解和伴有TP53突变是不良预后因素。ELN2022危险分层对继发AML患者allo-HSCT预后的预测价值有限。

关键词：白血病髓系急性继发白血病造血干细胞移植生存复发

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复合杂合变异所致遗传性凝血因子Ⅶ缺陷症三个家系的遗传学分析

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中华医学遗传学杂志 2024年第4期41卷 393-398页

作者：叶龙颖陈荟琳苏正仙张柯杨丽红金艳慧温梦珍王明山温州医科大学附属第一医院医学检验中心浙江省检验诊断及转化研究重点实验室温州325015

目的分析3个复合杂合变异所致的遗传性凝血因子Ⅶ(FⅦ)缺陷症家系的基因变异类型及其临床特征。方法选取2021年12月至2022年10月就诊于温州医科大学附属第一医院的3个家系为研究对象。检测3例先证者及其家系成员的凝血酶原时间(PT)、活... 详细信息

目的分析3个复合杂合变异所致的遗传性凝血因子Ⅶ(FⅦ)缺陷症家系的基因变异类型及其临床特征。方法选取2021年12月至2022年10月就诊于温州医科大学附属第一医院的3个家系为研究对象。检测3例先证者及其家系成员的凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)和FⅦ活性(FⅦ:C)。用PCR法扩增先证者F7基因所有的外显子及其侧翼序列,通过直接测序进行变异分析,并用反向测序进行验证,同时分析家系成员相应的变异位点。用ClustalX-2.1-win软件分析变异位点的保守性;用Varcards和Spcards在线软件预测变异位点的致病性;用Pymol软件分析变异前后蛋白质空间结构及分子作用力的变化。结果3例先证者的PT均明显延长,APTT在正常范围,FⅦ:C显著下降。基因分析共发现4种F7基因变异,3例先证者均携带复合杂合变异。先证者1携带p.Cys389Gly和p.His408Gln复合杂合变异;先证者2携带p.Cys389Gly和IVS6+1G>T复合杂合变异;先证者3携带IVS6+1G>T和IVS1a+5G>A复合杂合变异。保守性分析显示p.Cys389和p.His408位点在同源物种间均呈高度保守;Varcards和Spcards软件分析显示上述变异位点均为致病性;蛋白模型分析显示p.Cys389Gly和p.His408Gln变异会分别导致蛋白质空间结构改变和氢键发生变化。结论3个FⅦ缺陷症先证者的FⅦ水平降低可能分别与p.Cys389Gly和p.His408Gln复合杂合变异、p.Cys389Gly和IVS6+1G>T复合杂合变异及IVS6+1G>T和IVS1a+5G>A复合杂合变异有关,这3种复合杂合变异的组合既往均未见报道。

关键词：凝血因子Ⅶ缺陷症基因变异 F7基因生物信息学

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年轻卵巢储备功能减退患者卵泡期与黄体期应用高孕激素状态超促排卵方案效果比较

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浙江大学学报（医学版） 2024年第3期53卷 297-305页

作者：陈茜茜黄学锋杨海燕林跃温州医科大学附属第一医院生殖医学中心浙江温州325000

目的:比较卵泡期和黄体期启动高孕激素状态超促排卵(PPOS)方案在35岁及以下卵巢储备功能减退(DOR)患者中的应用效果。方法:回顾性分析2018年6月至2021年12月在温州医科大学附属第一医院生殖医学中心采用PPOS方案行体外受精/卵胞质内单... 详细信息

目的:比较卵泡期和黄体期启动高孕激素状态超促排卵(PPOS)方案在35岁及以下卵巢储备功能减退(DOR)患者中的应用效果。方法:回顾性分析2018年6月至2021年12月在温州医科大学附属第一医院生殖医学中心采用PPOS方案行体外受精/卵胞质内单精子注射-胚胎移植的483例35岁及以下DOR患者的资料,其中采用卵泡期PPOS方案226例(FPPOS+CC组),黄体期PPOS方案257例(LPPOS+CC组)。比较两组的基线特征、超促排卵结果和实验室相关指标,并比较获得第三天(以下简称D3)优质胚胎的患者超促排卵后第一次冻融胚胎移植的妊娠结局。结果:两组间年龄、不孕年限、继发不孕占比、既往治疗周期数、体重指数、抗米勒管激素、窦状卵泡数、基础黄体生成素、基础孕酮水平、平均获卵数、MⅡ卵率、D3优质胚胎率、深度垂体抑制发生率、活产率和早产率等差异均无统计学意义(均P>0.05)。与FPPOS+CC组比较,LPPOS+CC组诱发排卵日黄体生成素(LH)水平[分别为4.0(2.7,5.3)和5.1(3.2,7.2)IU/L]、早发LH峰发生率(分别为3.13%和10.67%)、卵胞质内单精子注射双原核受精率(分别为72.16%和79.56%)均更低(P<0.05或P<0.01),而促性腺激素(Gn)天数[分别为11(9,12)和9(8,11)d]、Gn总量[分别为2213(1650,2700)和2000(1575,2325)IU]、诱发排卵日孕酮水平[分别为1.3(0.8,2.9)和0.9(0.6,1.2)ng/mL]、冻融胚胎移植的临床妊娠率(分别为61.88%和46.84%)和着床率(分别为42.20%和31.07%)均更高(均P<0.01)。结论:35岁及以下DOR患者采用LPPOS+CC方案后冻融胚胎移植临床妊娠结局更佳。

关键词：卵巢储备功能减退黄体期,排卵卵泡期,孕激素胚胎移植妊娠结局

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含有3,4-二氯苯基的酰胺类化合物的合成及抗肿瘤活性研究

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有机化学 2024年第1期44卷 232-241页

作者：王博珍张婕粘春惠金茗茗孔苗苗李物兰何文斐吴建章温州医科大学附属眼视光医院浙江温州325027 温州医科大学药学院浙江温州325035 温州医科大学附属第一医院浙江温州325035

为了寻找高效抗肿瘤活性化合物,根据药物化学拼合原理,在姜黄素骨架中引入酰胺键和3,4-二氯取代,设计并合成了19个新型含有3,4-二氯苯基的酰胺类化合物.用噻唑蓝比色法(MTT)检测化合物对AGS和BGC-823胃癌细胞的体外抗肿瘤活性.结果表明... 详细信息

为了寻找高效抗肿瘤活性化合物,根据药物化学拼合原理,在姜黄素骨架中引入酰胺键和3,4-二氯取代,设计并合成了19个新型含有3,4-二氯苯基的酰胺类化合物.用噻唑蓝比色法(MTT)检测化合物对AGS和BGC-823胃癌细胞的体外抗肿瘤活性.结果表明,部分化合物表现出良好的抑制胃癌细胞生长的活性,其中(2E)-3-(3,4-二氯苯基)-1-(2-{3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酰基}乙氮基)丙-2-烯-1-酮(17)对AGS细胞的半数抑制浓度(IC50)值为(1.94±0.94)μmol/L.此外,细胞集落形成、划痕、流式细胞术以及蛋白质印迹(Western blot)实验结果表明,化合物17能明显抑制AGS细胞的生长和迁移,阻滞细胞周期于G0/G1期,并诱导促凋亡相关蛋白多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶降解产物(CleavedPARP)及Bcl-2相关X蛋白(Bax)呈剂量依赖性上调,诱导抗凋亡蛋白Bcl-2下调,从而诱导细胞凋亡.初步的机制研究显示,化合物17可能通过抑制双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶1A(DYRK1A)-蛋白激酶B(PKB,AKT)信号通路起到体外抗胃癌作用.综上所述,研究结果表明含有3,4-二氯苯基的酰胺类化合物可能是一类有药用研究前景的小分子化合物,化合物17有望成为一种抗肿瘤候选化合物.

关键词：姜黄素类似物 3,4-二氯苯基酰胺键合成抗肿瘤活性

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免疫检查点抑制剂超说明书用药实践指南

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中国现代应用药学 2024年第11期41卷 1529-1542页

作者：浙江省药学会抗肿瘤药物专业委员会浙江省抗癌协会肿瘤临床药学专业委员会浙江省药学会循证药学专业委员会黄萍卢晓阳赵青威林观样华育晖方罗芦小燕郑小卫郑小春杜晓翔叶子奇不详浙江省人民医院(杭州医学院附属人民医院) 浙江省内分泌腺体疾病诊治研究重点实验室浙江省恶性肿瘤临床医学研究中心浙江大学医学院附属第一医院温州医科大学附属第一医院西湖大学医学院附属杭州市第一人民医院浙江省肿瘤医院宁波市第二医院

目的为免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)超说明书用药提供参考,促进ICIs临床合理用药。方法组建多学科的专家团队,在循证证据的基础上,通过多轮专家研讨,形成ICIs超说明书用药实践指南。结果共纳入有充分循证证据... 详细信息

目的为免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)超说明书用药提供参考,促进ICIs临床合理用药。方法组建多学科的专家团队,在循证证据的基础上,通过多轮专家研讨,形成ICIs超说明书用药实践指南。结果共纳入有充分循证证据支持的超说明书用药条目212条,其中CTL-A4抑制剂20条,PD-1抑制剂179条,PD-L1抑制剂13条。结论本指南明确了循证证据充分的ICIs超说明书用药范围,为ICIs的超说明书用药管理提供了实用的参考资料。

关键词：免疫检查点抑制剂超说明书用药指南

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吉非替尼对哮喘C57BL/6小鼠气道炎症和气道重塑的影响及作用机制

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中华医学杂志 2024年第20期104卷 1860-1867页

作者：吴立琴郑锐李飞静王美艳鲁春方乐彤张亚利戴元荣温州医科大学附属第二医院(育英儿童医院)呼吸与危重症医学科温州浙江省台州市第一人民医院呼吸与危重症医学科台州浙江省萧山区第一人民医院呼吸与危重症医学科杭州温州医科大学药学院化学生物学研究中心温州

目的探讨表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂吉非替尼对哮喘C57BL/6小鼠气道炎症和气道重塑的作用, 并分析其作用机制。方法用随机数字法将雄性6～8周龄C57BL/6小鼠分为A组(对照组)、B组(哮喘组)、C组(哮喘+20 mg/kg吉非替尼组)、D组(哮喘+40... 详细信息

目的探讨表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂吉非替尼对哮喘C57BL/6小鼠气道炎症和气道重塑的作用, 并分析其作用机制。方法用随机数字法将雄性6～8周龄C57BL/6小鼠分为A组(对照组)、B组(哮喘组)、C组(哮喘+20 mg/kg吉非替尼组)、D组(哮喘+40 mg/kg吉非替尼组)和E组(40 mg/kg吉非替尼组), 每组7只。分别于第0、14天腹腔内注射卵清蛋白(OVA)及Al(OH)3[20 μg OVA+2 mg Al(OH)3溶于0.2 ml生理盐水]混合液0.2 ml致敏;B、C、D组分别于第25至31天开始雾化吸入1% OVA溶液8 ml激发哮喘, 1次/d, 每次约40 min, 连续雾化7 d。C、D组每次雾化激发前半小时灌胃给予0.5%羧甲基纤维素钠(CMCNa)溶解的吉非替尼0.2 ml, E组仅同时给予0.5% CMCNa溶解的吉非替尼0.2 ml。A组和B组灌胃给予等量的0.5% CMCNa。末次激发24 h后, 收集小鼠支气管肺泡灌洗液(BALF)进行总细胞计数及嗜酸性粒细胞计数, ELISA检测各组小鼠血清总IgE、BALF及肺组织匀浆中白细胞介素(IL)-4、IL-5和IL-13水平;检测肺组织中IL-4、IL-5和IL-13的mRNA表达水平;免疫组化、Western印迹实验检测肺组织中EGFR等指标的表达水平。结果 B组小鼠血清总IgE水平, BALF中总细胞计数、嗜酸性粒细胞计数、IL-4、IL-5、IL-13水平, 肺组织中EGFR的磷酸化及下游激活水平均高于A组(均P0.05)。结论吉非替尼可能通过抑制EGFR磷酸化, 影响下游Erk和Akt的活化, 进而缓解哮喘小鼠气道炎症和气道重塑。

关键词：哮喘吉非替尼气道炎症气道重塑小鼠

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1例机器人辅助切除巨大肾细胞癌伴Ⅲ级癌栓患者的护理

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中华护理杂志 2024年第8期59卷 930-933页

作者：毛云涛陈丽莉陈笑笑王莺浙江大学医学院附属第一医院手术室杭州市310003 温州医科大学附属第一医院护理部

总结1例机器人辅助下切除巨大肾细胞癌伴MayoⅢ级癌栓患者术中大出血合并CO_(2)气体栓塞的围手术期护理经验,护理要点如下。术前参与多学科讨论,制订阶梯式术中应急预案;建立一体化护理工作站,优化病情监测。术中加强机器人辅助手术的... 详细信息

总结1例机器人辅助下切除巨大肾细胞癌伴MayoⅢ级癌栓患者术中大出血合并CO_(2)气体栓塞的围手术期护理经验,护理要点如下。术前参与多学科讨论,制订阶梯式术中应急预案;建立一体化护理工作站,优化病情监测。术中加强机器人辅助手术的护理配合;密切监测患者病情,预防术中危重并发症;启动应急预案,积极处理大出血合并CO_(2)气体栓塞;实施结构化体位管理,预防术中坠床风险。术后预防继发性血栓形成及活动性出血;加强肝肾缺血-再灌注损伤的监测与护理。经过多学科救治及精心护理,患者于术后13 d顺利出院。

关键词：机器人手术肾细胞癌下腔静脉癌栓围手术期护理

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1种罕见SERPINC1基因复合杂合突变及其机制研究

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中华检验医学杂志 2024年第3期47卷 301-307页

作者：张柯林双女谢海啸叶龙颖秦朗译潘景业杨丽红王明山温州医科大学附属第一医院医学检验中心浙江省检验诊断及转化研究重点实验室温州325015

目的对1个遗传性抗凝血酶(AT)缺陷症患者所携带的复合杂合突变进行分子机制研究。方法先证者因"突发晕厥并四肢抽搐一天"于2018年11月就诊于温州医科大学附属第一医院。采集先证者及其家系成员(共3代9人)外周静脉血并进行家系调查。采... 详细信息

目的对1个遗传性抗凝血酶(AT)缺陷症患者所携带的复合杂合突变进行分子机制研究。方法先证者因"突发晕厥并四肢抽搐一天"于2018年11月就诊于温州医科大学附属第一医院。采集先证者及其家系成员(共3代9人)外周静脉血并进行家系调查。采用发色底物法检测AT活性(AT:A),免疫比浊法检测AT抗原(AT:Ag)。对SERPINC1基因进行直接测序以确定突变位点。利用多种计算机工具预测突变的保守性和疏水性变化。构建重组质粒表达载体并瞬时转染HEK293T细胞以进行体外过表达研究。采用Western Blotting、ELISA和细胞免疫荧光实验对重组AT蛋白进行体外表征。结果先证者为一例21岁男性。AT:A为33%,AT:Ag同步下降,属于Ⅰ型AT缺陷症。基因分析显示先证者在第2和第5外显子分别携带c.318319insT(p.Asn107*)杂合插入突变和c.922G>T(p.Gly308Cys)杂合错义突变。该两个突变位点在同源物种中均完全保守;疏水性分析表明,p.Gly308Cys突变可能降低氨基酸残基307-313的亲水性。体外表达显示,重组蛋白AT-G308C在转染细胞裂解液和培养上清中的含量分别降低至46.98%±2.94%和41.35%±1.48%;经蛋白酶体抑制剂(MG132)处理后,Western Blotting分析显示在细胞质中的AT-G308C蛋白量恢复到与野生型相似的水平;在细胞裂解液和培养上清中均未检测到重组蛋白AT-N107*。结论p.Asn107*杂合插入突变和p.Gly308Cys杂合错义突变与该家系先证者AT水平降低有关。p.Asn107*杂合插入突变可能触发无义突变介导的mRNA降解,从而消除异常转录本;p.Gly308Cys杂合错义突变可能通过改变局部残基的疏水性导致AT蛋白在细胞质中发生蛋白酶体依赖性降解。

关键词：抗凝血酶类抗凝血酶缺陷症血栓形成复合杂合突变体外表达

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