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药物化学视角的双功能分子

药学学报 2024年第10期 2677-2696页

作者：郭宗儒中国医学科学院北京协和医学院药物研究所

小分子药物包含有多维属性,新药创制须满足安全性、有效性、稳定性、可控性和患者顺应性等要求。这些属性可概括为药理活性和成药性,都隐含在药物的化学结构之中。药理活性和不良反应是药物分子与向靶(ontarget)或脱靶(off-target)蛋白... 详细信息

小分子药物包含有多维属性,新药创制须满足安全性、有效性、稳定性、可控性和患者顺应性等要求。这些属性可概括为药理活性和成药性,都隐含在药物的化学结构之中。药理活性和不良反应是药物分子与向靶(ontarget)或脱靶(off-target)蛋白分子间相互作用,产生的活性(毒性)强度和选择性是由药物的微观结构所决定。药代动力学和物理化学性质是由药物的宏观性质所决定,微观结构与宏观性质交织融合在分子结构之中。构建双功能分子是实现“微观结构与宏观性质统一”的一个途径,是从结构上理顺药效-药代、药效-不良反应(选择性)关系的策略和方法。本文以成功上市或处于临床研究的药物为例,对抗体偶联药物、蛋白靶向降解嵌合体、分子胶、多肽修饰等行之有效的技术方法从药物化学视角诠释双功能分子的结构特征。此外,笔者将共价键结合药物和过渡态类似物以及前药也归纳到双功能分子范畴,强调在分子设计和结构优化中功能基团双功能性的区分和重要意义。

关键词：双功能分子抗体偶联药物蛋白靶向降解嵌合体分子胶共价键药物过渡态类似物前药

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超广谱β内酰胺酶抑制剂法硼巴坦的研制

药学学报 2024年第9期59卷 2673-2676页

作者：郭宗儒中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所北京100050

1研制背景致病菌不断的基因突变产生耐药性,是研制新型抗菌药物的依据和动力。自20世纪80年代头孢类抗生素成为β内酰胺类治疗药的主流以来,几十年来的广泛应用,导致细菌体内产生所谓的“超广谱β内酰胺酶”(extended-spectrumβ-lactam... 详细信息

1研制背景致病菌不断的基因突变产生耐药性,是研制新型抗菌药物的依据和动力。自20世纪80年代头孢类抗生素成为β内酰胺类治疗药的主流以来,几十年来的广泛应用,导致细菌体内产生所谓的“超广谱β内酰胺酶”(extended-spectrumβ-lactamases,ESBLs),,从而显著减弱了头孢类的治疗效果。

关键词：超广谱β内酰胺酶 β内酰胺类头孢类抗生素基因突变研制背景耐药性致病菌新型抗菌药物

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PROTAC分子的药代动力学特征及其在疾病治疗中的研究进展

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药学学报 2024年第9期59卷 2484-2490页

作者：吴瑾瑾扈金萍中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所创新药物非临床药物代谢及PK/PD研究北京市重点实验室北京100050

蛋白靶向裂解嵌合体(proteolysis-targeting chimera, PROTAC)作为一种新兴的治疗方式,经过二十年的研究和发展,目前俨然成为新药研发领域最火热的技术之一。PROTAC分子利用细胞中天然存在的泛素-蛋白酶体系诱导靶向蛋白降解,尤其是一... 详细信息

蛋白靶向裂解嵌合体(proteolysis-targeting chimera, PROTAC)作为一种新兴的治疗方式,经过二十年的研究和发展,目前俨然成为新药研发领域最火热的技术之一。PROTAC分子利用细胞中天然存在的泛素-蛋白酶体系诱导靶向蛋白降解,尤其是一些传统小分子难以靶向的目标蛋白,并且其有望解决使用小分子药物常出现的耐药性问题。然而, PROTAC分子由于分子量较大、溶解度及膜渗透性差,口服吸收低,使其成药性研究面临诸多挑战。目前,应以药代动力学特征为着力点,不断优化设计,以期加快PROTAC药物从实验室到临床应用的转化步伐。本综述介绍了PROTAC分子的基本结构及作用机制,分析了其药代动力学特性及如何设计高效稳定的PROTAC分子,并总结了其目前在各类疾病治疗中的研究进展,评估了PROTAC药物的发展前景及面临的局限性,为PROTAC药物的进一步研究应用提供参考。

关键词：蛋白靶向裂解嵌合体药代动力学疾病靶向治疗

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金属镁催化高张力三元环系的不对称开环反应

科学通报 2024年第23期69卷 3367-3382页

作者：吕佳明王林清王锐杨东旭兰州大学基础医学院甘肃省新药临床前研究重点实验室多肽研究创新单元(2019RU066)兰州730000 中国医学科学院北京协和医学院药物研究所北京100050

利用储量丰富、廉价易得、低污染元素作为催化资源构筑重要立体化学结构具有重要研究意义.含杂原子的手性化合物,例如手性氨基醇类、手性酰胺类、取代四唑类,吲哚衍生物、吡咯烷衍生物等结构单元广泛存在于天然产物中,并且在药物研发过... 详细信息

利用储量丰富、廉价易得、低污染元素作为催化资源构筑重要立体化学结构具有重要研究意义.含杂原子的手性化合物,例如手性氨基醇类、手性酰胺类、取代四唑类,吲哚衍生物、吡咯烷衍生物等结构单元广泛存在于天然产物中,并且在药物研发过程中具有重要的价值.高效构建以上结构单元一直以来都是化学、生命科学、药学科研工作者重点关注的问题.三元环系结构具有较大的环张力,导致其稳定性低,因此具有较高的反应活性.重要三元环系化合物主要包括:环氧乙烷(oxirane)、氮杂环丙烷(aziridine)以及供体-受体环丙烷(donor-acceptor,D-A cyclopropane),这些结构的不对称开环反应成为构建上述重要结构骨架的合成砌块.值得注意的是,近些年在金属催化剂催化策略下,经三元环类化合物的不对称开环反应高效构建高对映选择性的含杂原子结构片段及杂环骨架受到了广泛的研究关注.同时,伴随了多种催化策略的发展.本文主要综述了近年基于金属镁催化策略的三元环类化合物不对称开环反应研究进展,讨论了基于不同类型亲核试剂及催化条件下的开环反应途径和方法,阐述了反应的相关应用,探讨了部分机理过程.最后,对三元环类化合物不对称开环反应当前的发展状况进行了总结,并在此基础上进行了相关展望.

关键词：镁催化氮杂环丙烷氧杂环丙烷 D-A环丙烷不对称开环反应

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微量元素对机体调节的生物学效应研究进展

药学学报 2024年第4期59卷 811-821页

作者：王双庆王诺娅尹吉山高钟镐中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所药物传输技术与新型制剂北京市重点实验室北京100050 北京金山生态动力素制造有限公司北京100050

微量元素(trace elements,TEs)在生物学中也被称为微量营养素,是人体所需的微量成分,占体重的0.005%~0.01%。TEs虽然在人体中含量较少,却在细胞代谢、酶活性调节、免疫功能、神经传导和骨骼健康等方面发挥着重要作用。本综述全面分析和... 详细信息

微量元素(trace elements,TEs)在生物学中也被称为微量营养素,是人体所需的微量成分,占体重的0.005%~0.01%。TEs虽然在人体中含量较少,却在细胞代谢、酶活性调节、免疫功能、神经传导和骨骼健康等方面发挥着重要作用。本综述全面分析和总结了TEs(锌、铁、镁、硒、铜、铬和锰)对机体调节的生物学影响,深入探讨了各种TEs在免疫系统、酶促反应、氧化应激、机体发育和血糖调节等方面的作用机制,强调了TEs对维持机体正常生理功能的不可或缺性。此外,本文还展望了TEs未来的研究方向,包括对TEs在细胞水平作用机制、摄入量、代谢和存储等。本综述进一步为探索TEs的生物学效应和开发相关的应用提供方向。

关键词：金属元素矿物质免疫系统氧化应激血糖

不同种桑黄子实体醇提物化学组成及抗氧化活性比较

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菌物学报 2024年第4期43卷 69-80页

作者：张莹璐夏伯阳陈天娇陈晶晶杨金玲巩婷朱平中国医学科学院北京协和医学院药物研究所、天然药物活性物质与功能国家重点实验室、国家卫生健康委员会天然药物生物合成重点实验室、中国医学科学院酶与天然药物生物催化重点实验室北京100050 聊城伯阳药食真菌研究所山东聊城252000

本研究以产自安徽的鲍姆桑黄、产自浙江和吉林的瓦尼桑黄、产自山东的粗毛纤孔菌以及采自山西的野生桑树桑黄为研究对象,检测桑黄子实体乙醇提取物中的总多酚、三萜及麦角甾醇含量。结果表明:不同物种和不同来源的桑黄子实体中总多酚、... 详细信息

本研究以产自安徽的鲍姆桑黄、产自浙江和吉林的瓦尼桑黄、产自山东的粗毛纤孔菌以及采自山西的野生桑树桑黄为研究对象,检测桑黄子实体乙醇提取物中的总多酚、三萜及麦角甾醇含量。结果表明:不同物种和不同来源的桑黄子实体中总多酚、三萜、麦角甾醇含量存在差异,其中总多酚含量最高的是产自浙江的瓦尼桑黄(1.99%),三萜含量最高的是产自山东的粗毛纤孔菌(产孢前,1.32%),麦角甾醇含量最高的是产自吉林的瓦尼桑黄(0.19%)。以丙二醛(MDA)为指标比较不同来源桑黄子实体乙醇提取物的抗氧化活性。结果表明,4种桑黄子实体提取物对大鼠肝微粒体脂质过氧化酶MDA的产生均表现出良好的抑制能力,其中浙江桑黄抗氧化活性最佳,MDA抑制率达到96.53%。应用液相色谱-离子阱-飞行时间质谱联用(LC-IT-TOF-MS)技术从桑黄子实体的乙醇提取物中鉴定了19种化合物,其中浙江的瓦尼桑黄、吉林的瓦尼桑黄和安徽的鲍姆桑黄子实体的化合物组成较为相似,主要为hispidin的衍生物;野生的桑树桑黄子实体主要产物也为hispidin衍生物,但结构类型不同于上述3种桑黄;山东的粗毛纤孔菌子实体中则含有大量的hispidin单体,hispidin衍生物含量很少。综上所述,不同来源桑黄的化合物组成、活性产物含量和抗氧化活性存在较大差异,特别是不同种属桑黄样品所含活性产物的种类以及含量差异较大。本研究为桑黄抗氧化产品的开发提供了科学参考。

关键词：瓦尼桑黄鲍姆桑黄桑树桑黄粗毛纤孔菌抗氧化活性活性成分液相色谱-离子阱-飞行时间质谱技术

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肠道菌产生酶与天然药物互作对疾病的影响

药学学报 2024年第8期59卷 2183-2191页

作者：王志宇申浩然韩燕星蒋建东蒋卫郭慧慧中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京100050 浙江震元制药有限公司浙江绍兴312000 中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050

天然来源的代谢产物是药物研发的宝贵资源,对疾病的治疗起重要作用。肠道菌群作为机体的“第二基因组”,蕴含丰富的物质代谢酶,可与机体摄入的药物等外来物质相互作用,改变疾病进程。本文总结了肠道菌产生酶与天然药物之间的互作关系,... 详细信息

天然来源的代谢产物是药物研发的宝贵资源,对疾病的治疗起重要作用。肠道菌群作为机体的“第二基因组”,蕴含丰富的物质代谢酶,可与机体摄入的药物等外来物质相互作用,改变疾病进程。本文总结了肠道菌产生酶与天然药物之间的互作关系,并重点探讨了这种互作关系对疾病的影响,希望能为天然药物的研发及药理机制的探究提供新思路。

关键词：天然药物肠道菌群肠道菌产生酶疾病进程药物研发

基于高分辨质谱及斑马鱼模型的磷虾油磷脂组成特征及降血糖活性分析

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食品科学 2024年第18期45卷 134-142页

作者：刘慧茹李文玉陈立国王昊周芳韩利文山东第一医科大学(山东省医学科学院)药学院(药物研究所) 山东济南250117 逢时(青岛)海洋科技有限公司山东青岛266100

为了探究磷虾油的磷脂成分组成特征及降血糖活性,本研究首先采用比色法测定磷虾油中总磷脂含量,采用高分辨质谱对磷虾油中的磷脂组成成分进行检测并运用质谱裂解规律以及Lipidmaps、Lipidblast等数据库进行结构解析;此外采用四氧嘧啶与... 详细信息

为了探究磷虾油的磷脂成分组成特征及降血糖活性,本研究首先采用比色法测定磷虾油中总磷脂含量,采用高分辨质谱对磷虾油中的磷脂组成成分进行检测并运用质谱裂解规律以及Lipidmaps、Lipidblast等数据库进行结构解析;此外采用四氧嘧啶与蔗糖联合处理构建斑马鱼高血糖模型,检测磷虾油样品对斑马鱼血糖及与血糖调节相关的生化指标和基因表达水平;进一步通过分子对接技术探究磷虾油特有磷脂型二十二碳六烯酸/二十碳五烯酸(docosahexaenoic acid/eicosapentaenoic acid,DHA/EPA)降血糖潜在作用位点。结果显示,冷萃磷虾油中磷脂含量可达57.57%,使用高分辨质谱技术共鉴定出63种磷脂,其中磷脂酰胆碱种类最丰富;磷虾油可显著降低高血糖斑马鱼体内的血糖浓度,升高胰岛素、糖原水平,抑制FOXO1/PCK1/G6PC的表达,促进GLUT4的表达;通过分子对接发现,磷虾油特有磷脂型DHA/EPA可能作用在FOXO1/PCK1/G6PC位点,提示磷脂成分与降血糖活性密切相关。综上,本研究发现冷萃工艺制备的磷虾油富含磷脂类成分,具有较好的降血糖效果,可作为一种潜在的降血糖功能天然产物。

关键词：磷虾油磷脂高分辨质谱降血糖斑马鱼模型

组织蛋白酶L小分子抑制剂的抗SARS-CoV-2活性研究

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药学学报 2024年第3期59卷 600-607页

作者：周雯雯尤宝庆郑怡凡司书毅李妍张晶中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050

新冠肺炎(coronavirus disease 2019,COVID-19)是一种由新型严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2)感染引起的急性传染性疾病,已给社会经济造成了沉重负担。由于突变体的不断出现,疫苗和单克隆抗体仅对SARS-CoV-2部分毒株导致的感染有效,因此寻找广谱高效的小分子药物以应对SARS-CoV-2感染及未来可能暴发的疫情依然具有重要意义。组织蛋白酶L(cathepsin L,CatL)切割SARS-CoV-2刺突蛋白(spike glycoprotein,S),在病毒进入宿主细胞的过程中发挥着不可或缺的作用,因此CatL是广谱抗冠状病毒药物开发的理想靶标之一。在本研究中,以荧光标记的底物建立CatL酶抑制剂筛选模型,通过高通量筛选获得两个具有CatL抑制活性的化合物IMB 6290和IMB 8014,其半数抑制浓度(half inhibitory concentration,IC50)分别为11.53±0.68和1.56±1.10μmol·L-1,且细胞毒性低;聚丙烯酰胺凝胶电泳和细胞−细胞融合实验均证实了化合物浓度依赖性地抑制CatL对S蛋白的水解作用;表面等离子体共振(surface plasmon resonance,SPR)检测表明两个化合物与CatL均具有中等强度的结合力;分子对接揭示了化合物与CatL活性口袋的结合方式;假病毒实验进一步确证了化合物IMB 8014对S蛋白介导的进入过程的抑制活性;体外药代动力学评估发现,化合物可能具有良好的成药性。所有研究结果提示,这两个化合物具有治疗SARS-CoV-2感染的潜力。

关键词：新型冠状病毒组织蛋白酶L 抗病毒药物小分子抑制剂高通量筛选