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新型E3泛素连接酶配体开发方法的研究进展

药学学报 2024年

作者：王晨曦陆扬董晓武车金鑫浙江大学药学院药物发现与设计研究所

泛素-蛋白酶体系统 (ubiquitin-proteasome system， UPS) 负责正常和病理状态下的蛋白质降解，其中， E3连接酶可以选择性地将泛素连接到特定底物，对调节细胞稳态至关重要，其功能与癌症、心血管疾病等多种疾病相关。E3配体的发现... 详细信息

泛素-蛋白酶体系统 (ubiquitin-proteasome system， UPS) 负责正常和病理状态下的蛋白质降解，其中， E3连接酶可以选择性地将泛素连接到特定底物，对调节细胞稳态至关重要，其功能与癌症、心血管疾病等多种疾病相关。E3配体的发现有助于调控E3连接酶从而拓展疾病治疗的新思路。与此同时，近几年兴起的靶向蛋白降解 (targeted protein degradation， TPD) 药物尤其是蛋白水解靶向嵌合体 (proteolysis targeting chimera， PROTAC) 对E3配体有着相当大的依赖。本文对E3配体的发现技术包括基于活性的蛋白质图谱、基于片段的药物发现、基于文库的方法进行了综述，并简要介绍了配体发现技术中所涉及的蛋白质相互作用检测技术，希望为未来E3配体的发现以及疾病的治疗提供一定的思路。

关键词：泛素-蛋白酶体系统配体发现 E3泛素连接酶相互作用

基于序贯分析策略的丹红注射液与临床常用输液溶媒配伍稳定性及安全性评价

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药物分析杂志 2024年第3期44卷 493-500页

作者：王安婧朱越韩诗晴韩柱诸葛慧贾小转王迎超杨振中浙江大学药学院杭州310058 浙江大学智能创新药物研究院杭州310018

目的:基于“理化性质-主要成分含量-指纹图谱相似度-类过敏反应”的序贯分析策略,评价丹红注射液与临床常用输液溶媒0.9%氯化钠注射液和5%葡萄糖注射液在不同配伍条件下溶液的稳定性及安全性。方法:根据临床使用情况,将丹红注射液与0.9... 详细信息

目的:基于“理化性质-主要成分含量-指纹图谱相似度-类过敏反应”的序贯分析策略,评价丹红注射液与临床常用输液溶媒0.9%氯化钠注射液和5%葡萄糖注射液在不同配伍条件下溶液的稳定性及安全性。方法:根据临床使用情况,将丹红注射液与0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液分别按20 mL:100 mL、30 mL:100 mL、40 mL:100 mL和30 mL:250 mL、40 mL:250 mL的比例进行配伍,在室温条件下10 h内,分别观察和检测各溶液在配伍后不同时间点的性状、渗透压、不溶性微粒和pH;测定溶液在配伍后不同时间点的各主要成分含量;计算配伍后不同时间点各溶液HPLC指纹图谱和^(1)H NMR指纹图谱的相似度;采用RBL-2H3细胞脱颗粒体外类过敏反应检测体系,评价各配伍溶液的安全性。结果:配伍10 h内溶液性状、渗透压、不溶性微粒含量、pH无明显变化,主要成分含量无显著差异,HPLC和1H NMR指纹图谱均有良好的相似度,且配伍溶液无明显致RBL-2H3细胞脱颗粒作用。结论:本研究从物理、化学、生物角度综合评价,表明在30 mL:250 mL~40 mL:100 mL浓度范围内,丹红注射液与0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液在配伍10 h内溶液均有良好的稳定性和安全性,可为临床使用提供参考。

关键词：丹红注射液溶媒配伍含量测定指纹图谱类过敏反应序贯分析稳定性研究安全性评价

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铁死亡及其抑制剂研究进展

中国现代应用药学 2024年

作者：朱秀萍徐亚萍陆扬董晓武鲁兖浙江大学医学院附属第二医院浙江大学药学院药物发现与设计研究所

铁死亡是一种新型的程序性细胞死亡形式，受铁、氨基酸、多不饱和脂肪酸等多种代谢方式调节，已被证明参与肿瘤、缺血再灌注损伤、神经退行性疾病等多种疾病的病理过程。目前已发现多种具有不同作用机制的铁死亡抑制剂，在多种疾病模型... 详细信息

铁死亡是一种新型的程序性细胞死亡形式，受铁、氨基酸、多不饱和脂肪酸等多种代谢方式调节，已被证明参与肿瘤、缺血再灌注损伤、神经退行性疾病等多种疾病的病理过程。目前已发现多种具有不同作用机制的铁死亡抑制剂，在多种疾病模型中表现出良好的治疗效果。本文对近年来的铁死亡抑制剂进行综述，为其进一步研究提供思路。

关键词：铁死亡抑制剂铁抑素-1 利普司他丁-1

抗体偶联药物合成过程中定点偶联技术的前沿进展

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中国现代应用药学 2024年第2期41卷 261-276页

作者：陈俞伽游子怡熊婵鹓林历潘利强浙江大学药学院浙江大学医学院附属第一医院

抗体偶联药物(antibody-drug conjugate,ADC)作为一种用于治疗肿瘤的新型药物，在过去的几十年已获长足进步。然而，由于ADC的异质性，它在临床治疗中仍然面临着各种问题和挑战。因此，定点偶联技术成为ADC药物研究的重要领域，近年来... 详细信息

抗体偶联药物(antibody-drug conjugate,ADC)作为一种用于治疗肿瘤的新型药物，在过去的几十年已获长足进步。然而，由于ADC的异质性，它在临床治疗中仍然面临着各种问题和挑战。因此，定点偶联技术成为ADC药物研究的重要领域，近年来该领域取得了许多突破性进展，这赋予了ADC更优异的性能。本文系统全面地概述了ADC定点偶联技术领域的前沿进展，包括赖氨酸、半胱氨酸、低丰度氨基酸、聚糖定点偶联技术以及非天然氨基酸掺入、酶介导定点偶联技术等7个大类，详细介绍了THIOMAB技术、关键点定向修饰技术等21种经典和新兴的ADC偶联技术，以期为下一代ADC开发提供参考。

关键词：抗体偶联药物定点偶联生物学活性靶向治疗

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天然产物调控成骨分化的研究进展

中国药科大学学报 2024年

作者：蔡浒吴晓倩韩凌飞冯锋曲玮柳文媛中国药科大学药物分析系中国药科大学中药学院浙江省原料药安全研究中心

成骨细胞是骨细胞的重要来源，参与骨生成和修复，对维持骨平衡起关键作用，若体内成骨分化过程被干扰，则可能产生多种骨相关疾病。天然产物具有来源广泛、种类繁多、生理活性多样、毒不良反应较小等特点，近年来研究发现天然产物对成... 详细信息

成骨细胞是骨细胞的重要来源，参与骨生成和修复，对维持骨平衡起关键作用，若体内成骨分化过程被干扰，则可能产生多种骨相关疾病。天然产物具有来源广泛、种类繁多、生理活性多样、毒不良反应较小等特点，近年来研究发现天然产物对成骨细胞分化具有调控效果，本文从天然产物来源出发，对植物源、动物源及微生物源天然产物干预成骨分化进行综述，为天然产物治疗骨病中提供理论基础。

关键词：天然产物成骨分化研究进展

胆管结扎对大鼠血脑屏障上OCT1/2功能和表达的影响及其机制

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中国药科大学学报 2024年第4期55卷 504-511页

作者：戎光梅王洵刘晓东刘李中国药科大学药学院药物代谢研究中心南京210009

探讨胆管结扎(BDL)诱导的肝损伤对血脑屏障(BBB)上有机阳离子转运体1/2(OCT1/2)功能和表达的影响及其可能机制。构建BDL大鼠模型,通过试剂盒、Western blot和LC-MS考察BDL大鼠生理生化指标、BBB完整性、皮层OCT1/2蛋白表达和功能以及血... 详细信息

探讨胆管结扎(BDL)诱导的肝损伤对血脑屏障(BBB)上有机阳离子转运体1/2(OCT1/2)功能和表达的影响及其可能机制。构建BDL大鼠模型,通过试剂盒、Western blot和LC-MS考察BDL大鼠生理生化指标、BBB完整性、皮层OCT1/2蛋白表达和功能以及血浆鹅去氧胆酸(CDCA)浓度。连续14 d灌胃CDCA后测定大鼠生理生化指标、血浆各胆汁酸浓度和皮层OCT1/2蛋白表达。结果显示,BDL大鼠血清天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)和碱性磷酸酶(ALP)等浓度升高,血浆CDCA浓度升高,金刚烷胺脑血浓度比值(K_(p))降低,皮层Claudin-5和Occludin无明显变化,OCT1表达下调,OCT2无明显变化。大鼠灌胃CDCA后,血清AST、ALT和ALP无明显变化,血浆CDCA浓度升高,皮层OCT1表达下调,OCT2无明显变化。本研究表明,BDL大鼠BBB上OCT1功能与表达下调与血液中升高的CDCA有关。

关键词：胆管结扎肝损伤有机阳离子转运体1/2 鹅去氧胆酸

^(1)H-NMR定量测定黄芪注射液中亲水性成分和疏水性成分

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中草药 2024年第10期55卷 3321-3330页

作者：杨嘉誉徐绍静张琪应旭辉李文竹潘坚扬瞿海斌浙江大学药学院药物信息学研究所浙江杭州310058 正大青春宝药业有限公司浙江杭州310023

目的建立黄芪注射液中亲水性成分和疏水性成分的^(1)H-NMR定量分析方法。方法以10%氘代水(10%D2O)和氘代甲醇(CD3OD)为氘代溶剂制备黄芪注射液亲水性成分和疏水性成分的^(1)H-NMR样品。使用Bruker Avance Ⅲ 600型核磁共振波谱仪采集^(1... 详细信息

目的建立黄芪注射液中亲水性成分和疏水性成分的^(1)H-NMR定量分析方法。方法以10%氘代水(10%D2O)和氘代甲醇(CD3OD)为氘代溶剂制备黄芪注射液亲水性成分和疏水性成分的^(1)H-NMR样品。使用Bruker Avance Ⅲ 600型核磁共振波谱仪采集^(1)H-NMR图谱,具体实验参数如下:Noesygppr1D脉冲序列;温度为298 K,数据点32 K,采集时间(AQ)为2.980 s,脉冲宽度(SW)为7211.54 Hz,弛豫延迟时间(D1)分别为15.0 s和20.0 s,频率偏移(O1)分别为2816.65 Hz和2930.31 Hz,接收器增益(RG)值为57,扫描次数(NS)32次。结果在^(1)H-NMR图谱中归属出33种成分,分别是异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、丙氨酸、乳酸、焦谷氨酸、天冬酰胺、γ-氨基丁酸、脯氨酸、甲酸、乙酸、富马酸、苹果酸、琥珀酸、丙二酸、蔗糖、果糖、半乳糖、葡萄糖、胆碱、甜菜碱、葫芦巴碱、尿苷、腺苷、胞苷、鸟苷、腺嘌呤、黄芪皂苷Ⅲ、黄芪甲苷、芒柄花苷、毛蕊异黄酮苷、9,10-二甲氧基紫檀烷-3-O-葡萄糖苷以及异黄烷苷。对其中27种化学成分(异亮氨酸、缬氨酸、丙氨酸、乳酸、焦谷氨酸、天冬酰胺、γ-氨基丁酸、脯氨酸、甲酸、乙酸、富马酸、苹果酸、琥珀酸、丙二酸、蔗糖、果糖、葡萄糖、胆碱、甜菜碱、葫芦巴碱、尿苷、腺苷、鸟苷、腺嘌呤、黄芪皂苷Ⅲ、黄芪甲苷、毛蕊异黄酮苷)进行定量,可定量的成分占注射液固含量90%以上。该方法的精密度、重复性、样品稳定性和耐用性良好,各个成分线性关系良好,r 2大于0.9990,加样回收回收率为98.19%~101.40%。结论建立了一种简单、快速、可靠的^(1)H-NMR定量方法用于测定黄芪注射液中的亲水性成分和疏水性成分,为黄芪注射液的质量评价提供了新的分析手段。

关键词：质子核磁共振黄芪注射液含量测定中药注射剂亲水性成分疏水性成分 ^(1)H-NMR定量分析方法异亮氨酸缬氨酸丙氨酸乳酸焦谷氨酸天冬酰胺 γ-氨基丁酸脯氨酸甲酸乙酸富马酸苹果酸琥珀酸丙二酸蔗糖果糖葡萄糖胆碱甜菜碱葫芦巴碱尿苷腺苷鸟苷腺嘌呤黄芪皂苷Ⅲ 黄芪甲苷毛蕊异黄酮苷

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中药安全性事件的危险因素与防治对策

药物评价研究 2024年第4期47卷 873-888页

作者：姚一帆孔娇刘传鑫河南科技大学临床医学院河南科技大学第一附属医院、内分泌代谢中心、河南省罕见病重点实验室、洛阳市临床多组学与转化医学重点实验室河南洛阳471003 浙江大学药学院药物代谢和药物分析研究所浙江杭州310058

回顾马兜铃酸、雷公藤、八角莲、槟榔、仙灵骨葆胶囊、鱼腥草注射剂、双黄连注射剂等引发的中药安全性事件,旨在探讨影响中药安全性的危险因素,对中药毒性成分、生产工艺、储藏条件、体质差异、给药剂量、风险管控等方面存在的安全性问... 详细信息

回顾马兜铃酸、雷公藤、八角莲、槟榔、仙灵骨葆胶囊、鱼腥草注射剂、双黄连注射剂等引发的中药安全性事件,旨在探讨影响中药安全性的危险因素,对中药毒性成分、生产工艺、储藏条件、体质差异、给药剂量、风险管控等方面存在的安全性问题进行探讨,提出加强源头控制以确保质量合格、探明配伍机制以增效减毒、提高生产标准以推进质量统一、完善法规政策以加强管控、健全安全性评价体系以确保质量达标等建议,以期为促进临床合理用药、减少中药安全性事件提供帮助。

关键词：马兜铃酸雷公藤八角莲槟榔仙灵骨葆胶囊鱼腥草注射剂安全事件合理用药

曲妥珠单抗阳离子交换色谱过程机理模型建立及其应用

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药学学报 2024年第5期59卷 1391-1398页

作者：李乐仪阎续焦静雨高丹高栋瞿海斌浙江大学药学院药物信息学研究所浙江杭州310058 海正生物制药有限公司浙江杭州311404

阳离子交换色谱作为一种常用的生物制药分离和纯化技术,常用于单抗的下游生产过程以分离电荷异质体。对于电荷异质体种类复杂、分离度低的样品,基于紫外数据的收集方式无法明确各异质体的组成,因此无法直接确定合并范围,仍需进行繁琐的... 详细信息

阳离子交换色谱作为一种常用的生物制药分离和纯化技术,常用于单抗的下游生产过程以分离电荷异质体。对于电荷异质体种类复杂、分离度低的样品,基于紫外数据的收集方式无法明确各异质体的组成,因此无法直接确定合并范围,仍需进行繁琐的馏分分析来指导产品收集。本文对目标单抗关键组分的阳离子交换色谱过程建立机理模型,并辅助于产品收集。该模型可以准确预测电荷异质体的洗脱峰形状,且真实值与预测值的均方根误差小于0.009。与基于在线紫外的收集方式相比,模型辅助收集方式不仅能够可视化洗脱过程,并且在保证产品合格率的情况下可提高相对产率4倍。

关键词：单克隆抗体曲妥珠单抗电荷异质体纯化机理模型