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贝母素乙通过诱导G0/G1期阻滞抑制结肠癌细胞的增殖

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中国肿瘤生物治疗杂志 2024年第4期31卷 326-332页

作者：孙丽丽白冰杨霞李玥李一权韩继成房金波李霄尚超朱羿龙金宁一延边大学医学院病理学与病理生理学教研室吉林延吉136200 长春中医药大学院士工作室吉林长春130117 中国农业科学研究院长春兽医研究所吉林长春130122

目的:探讨贝母素乙对结肠癌HCT116细胞增殖的抑制作用及其分子机制。方法:利用不同浓度的贝母素乙处理人结肠癌细胞HCT116和正常结肠上皮细胞CCD841 CON,通过CCK-8法和结晶紫染色法检测贝母素乙对HCT116和CCD841 CON细胞增殖活力的影响... 详细信息

目的:探讨贝母素乙对结肠癌HCT116细胞增殖的抑制作用及其分子机制。方法:利用不同浓度的贝母素乙处理人结肠癌细胞HCT116和正常结肠上皮细胞CCD841 CON,通过CCK-8法和结晶紫染色法检测贝母素乙对HCT116和CCD841 CON细胞增殖活力的影响,流式细胞术和WB法检测贝母素乙对HCT116细胞周期及其细胞周期相关蛋白表达的影响。构建HCT116移植瘤裸鼠模型和AOM/DSS结肠癌小鼠模型,观察贝母素乙对小鼠模型肿瘤生长和OS的影响,免疫组化法和WB法检测对移植瘤或肿瘤组织中细胞周期相关蛋白CDK4、CDK6和cyclin D1表达的影响。结果:贝母素乙可显著抑制结肠癌HCT116细胞的增殖能力(P<0.01),诱导HCT116细胞周期G0/G1期阻滞(P<0.01),降低CDK4、CDK6和cyclin D1的蛋白表达水平(均P<0.01)。荷瘤小鼠实验结果显示,贝母素乙(0.75 mg/kg)显著抑制HCT116细胞移植瘤的生长并延长荷瘤裸鼠的OS(P<0.05或P<0.01),降低AOM/DSS模型小鼠的体质量、延长OS、减少癌变肠组织的肿瘤个数和肿瘤体积,下调肿瘤组织中CDK4、CDK6和cyclin D1的蛋白表达(P<0.01或P<0.05)。结论:贝母素乙通过下调CDK4、CDK6和cyclin D1的表达水平,引起细胞周期G0/G1期阻滞,从而抑制结肠癌HCT116细胞的增殖。

关键词：贝母素乙结肠癌 HCT116细胞 G0/G1期阻滞增殖

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临床蛋白质组学与结直肠癌精准诊治研究进展

科学通报 2024年

作者：邵营宽徐凯伦董琦郭天南袁瑛邵吉民西湖实验室(生命科学和生物医学浙江省实验室) 西湖智能蛋白质组中心浙江大学医学院病理学与病理生理学系西湖大学医学院/生命科学学院浙江大学癌症研究院浙江省恶性肿瘤临床医学研究中心浙江大学医学院附属第二医院肿瘤研究所(恶性肿瘤预警与干预教育部重点实验室) 西湖大学未来产业研究中心

蛋白质组学(proteomics)是研究细胞、组织、体液或生物体的全部蛋白质的新兴交叉科学,对蛋白质进行整体的定性、定量和动态鉴定,并阐释其生物学功能. 21世纪以来,随着质谱(mass spectrometry, MS)技术进步,蛋白质组学获得了快速发展.肿... 详细信息

蛋白质组学(proteomics)是研究细胞、组织、体液或生物体的全部蛋白质的新兴交叉科学,对蛋白质进行整体的定性、定量和动态鉴定,并阐释其生物学功能. 21世纪以来,随着质谱(mass spectrometry, MS)技术进步,蛋白质组学获得了快速发展.肿瘤是具有高度异质性和动态演化的疾病,基于质谱技术的临床蛋白质组学可以分析肿瘤组织中的肿瘤细胞、间质细胞、免疫细胞、细胞外基质,以及其他体液的蛋白质组变化,为认识肿瘤病变机制以及发现肿瘤生物标志物和治疗靶标等提供了重要技术手段,多个跨国学术组织已经开展大规模临床肿瘤样本蛋白质组研究.结直肠癌(colorectal cancer, CRC)是全世界第三常见癌症以及第二癌症相关死因.我国近年来社会和经济发展迅猛,人们的生活方式和饮食结构出现了变化,结直肠癌的发病率与死亡率持续上升,同时患者呈现出越来越年轻的趋势.近年来,临床蛋白质组学在阐明结直肠癌发生发展分子机制、寻找生物标记物和药物靶点、推动临床肿瘤精准诊治研究等方面取得了重要研究进展.未来随着单细胞和原位空间蛋白质组学技术以及人工智能等技术的发展,将进一步推动大规模的临床样本蛋白质组研究,并联合多组学研究,为降低肿瘤发病率和死亡率发挥重要作用.本文主要对国内外临床蛋白质组学在结直肠癌精准诊治研究中的进展进行综述.

关键词：临床蛋白质组学结直肠癌病变机制生物标志物和药物靶标精准诊治

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去泛素化酶在肾细胞癌中的作用

生物化学与生物物理进展 2024年第2期51卷 276-299页

作者：罗霞金晓锋宁波大学医学部生物化学与分子生物学系浙江省病理生理学技术研究重点实验室宁波315211

肾细胞癌(renal cell carcinoma,RCC)是成人肾脏的原发性恶性肿瘤。泛素-蛋白酶体系统(ubiquitinproteasome system,UPS)对控制蛋白质水平和调节生理病理过程至关重要。去泛素化酶(deubiquitinases,DUBs)是UPS的关键成分,特别是从靶蛋... 详细信息

肾细胞癌(renal cell carcinoma,RCC)是成人肾脏的原发性恶性肿瘤。泛素-蛋白酶体系统(ubiquitinproteasome system,UPS)对控制蛋白质水平和调节生理病理过程至关重要。去泛素化酶(deubiquitinases,DUBs)是UPS的关键成分,特别是从靶蛋白中去除泛素链,通过严格调节正常生理学中泛素化和去泛素化之间的平衡,对蛋白质稳态和质量控制显示出至关重要的作用。越来越多的研究表明,功能异常的DUBs与RCC的进展和转移有关。根据底物的不同,一些DUB可能会抑制RCC,而另一些则促进。本文综述了RCC相关DUB的最新研究进展,描述了其分类、功能作用,总结了DUB在RCC中的作用和作用机制,并讨论了靶向DUBs用于癌症治疗。

关键词：肾细胞癌泛素-蛋白酶体系统去泛素化酶

BAP1突变的透明细胞性肾细胞癌临床病理学特征

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中华病理学杂志 2024年第8期53卷 797-802页

作者：白燕峰翁梦涵何俊俊徐黎明常成东滕晓东浙江大学医学院附属第一医院病理科杭州310003 浙江大学医学院附属第一医院全省胰腺病研究重点实验室杭州310003

目的探讨BAP1突变的透明细胞性肾细胞癌(clear cell renal cell carcinoma,CCRCC)的临床病理特征、免疫表型、分子特征及鉴别诊断,以提高病理医师对该类肿瘤的认识。方法收集浙江大学医学院附属第一医院病理科2020年1月至2022年12月诊断... 详细信息

目的探讨BAP1突变的透明细胞性肾细胞癌(clear cell renal cell carcinoma,CCRCC)的临床病理特征、免疫表型、分子特征及鉴别诊断,以提高病理医师对该类肿瘤的认识。方法收集浙江大学医学院附属第一医院病理科2020年1月至2022年12月诊断的BAP1突变的CCRCC患者18例,对其临床资料、组织学形态、免疫表型及分子特征进行总结并随访预后。结果患者男性17例,女性1例,年龄39~72岁,平均年龄56.3岁。16例原发肿瘤,平均随访时间24个月,7例术后4~22个月发生远处转移,13例存活,3例于术后12、15和20个月死亡。1例腹膜后肿物切除术患者,术后32个月肺转移。1例颈椎肿瘤切除术患者,术后22个月死亡。11例肿瘤含有典型的CCRCC区域。BAP1突变的CCRCC含多种组织学结构,主要为乳头状、肺泡状、大巢状。部分病例间质见丰富的淋巴组织、坏死及沙砾体。肿瘤细胞胞质丰富、嗜酸性。部分病例可见横纹肌样形态。肿瘤细胞胞质内及细胞间含有浅粉染、圆形嗜酸性小球。细胞核WHO/国际泌尿病理协会(ISUP)分级3级9例,4级9例。PAX8(18/18)、碳酸酐酶9(CA9,16/18)、CD10(18/18)、波形蛋白(18/18)在绝大多数肿瘤阳性。TFE3在5例中出现表达,仅1例为强阳性。18例P504s均阳性。BAP1合并希佩尔林道(von Hippel Lindau,VHL)突变的有12例,BAP1、VHL、PBRM1三者突变有2例,均未发现SETD2突变。结论BAP1突变的CCRCC含有乳头状、肺泡状、大巢状的组织结构,嗜酸性胞质,高级别核仁及胶原小球,P504s阳性。实际工作中病理医师遇到含有这些形态的CCRCC时,应当想到存在BAP1突变的可能,及时进行分子检测。

关键词：肾肿瘤诊断,鉴别免疫组织化学预后

Aβ42寡聚体对突触内外谷氨酸受体表达的影响

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中国病理生理杂志 2024年第6期40卷 1025-1032页

作者：陈秋旋贺娅旎刘玉香冯一张珂珂魏伟暨南大学基础医学与公共卫生学院病理生理学系国家中医药管理局病理生理实验室广东广州510632

目的:通过体内外实验探讨阿尔茨海默病关键发病分子β-淀粉样蛋白42寡聚体(Aβ42Os)作用下离子型谷氨酸受体N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)亚基(NR2A、NR2B和NR1)和代谢型谷氨酸受体5(mGluR5)在突触内外的表达分布变化。方法:(1)用不同... 详细信息

目的:通过体内外实验探讨阿尔茨海默病关键发病分子β-淀粉样蛋白42寡聚体(Aβ42Os)作用下离子型谷氨酸受体N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)亚基(NR2A、NR2B和NR1)和代谢型谷氨酸受体5(mGluR5)在突触内外的表达分布变化。方法:(1)用不同浓度的Aβ42Os处理乳小鼠原代神经元,Western blot和免疫荧光染色检测原代神经元中mGluR5和NMDAR的表达和分布情况。(2)在C57BL/6小鼠侧脑室立体定位注射不同浓度的Aβ42Os,Western blot检测海马组织中mGluR5和NMDAR在突触内外的蛋白水平,以及mGluR5下游磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(PKB/AKT)信号通路相关蛋白、钙信号下游通路相关蛋白和突触相关蛋白的表达。结果:(1)高浓度Aβ42Os处理原代小鼠神经元增加mGluR5表达(P<0.01),减少NR2A、NR2B和NR1表达(P<0.01);引起mGluR5膜表面聚集,而使NR2A、NR2B和NR1膜表面表达分布减少。(2)高浓度Aβ42Os引起小鼠海马组织中突触mGluR5表达增加(P<0.01),NR2A(P<0.05)和NR2B(P<0.01)表达减少,突触外NR2B表达增加(P<0.01);抑制PI3K表达及AKT和细胞外信号调节激酶(ERK)磷酸化,过度激活钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶IIα(CaMKIIα);引起突触后致密蛋白95、亲棘蛋白(spinophilin)、突触小泡蛋白(synaptophysin)和微管相关蛋白2表达减少(P<0.01)。结论:(1)高浓度Aβ42Os引起神经元突触mGluR5过度聚集,NR2A、NR2B和NR1表达减少,而突触外NR2B表达增加。(2)高浓度Aβ42Os抑制PI3K/AKT和ERK信号通路,过度激活CaMKIIα通路,损伤突触结构。

关键词：阿尔茨海默病 β-淀粉样蛋白42寡聚体代谢型谷氨酸受体5 N-甲基-D-天冬氨酸受体突触

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胆红素在肿瘤中的预后意义和治疗前景

生理学报 2024年第05期 732-742页

作者：符雯陈鑫许雯雯刘金保广州医科大学基础医学院病理生理学教研室广东省蛋白质修饰与降解重点实验室

肿瘤是全球范围内的重大健康问题，长期以来一直是医学界的治疗难题。鉴于其治疗困境，探索新型预防与治疗策略尤为紧迫。胆红素作为一种天然的内源性抗氧化剂，能够抑制体内自由基的产生，减轻氧化应激对机体的损害。近年来，胆红素在... 详细信息

肿瘤是全球范围内的重大健康问题，长期以来一直是医学界的治疗难题。鉴于其治疗困境，探索新型预防与治疗策略尤为紧迫。胆红素作为一种天然的内源性抗氧化剂，能够抑制体内自由基的产生，减轻氧化应激对机体的损害。近年来，胆红素在氧化应激介导的疾病以及代谢性疾病中的治疗作用逐渐受到广泛关注，显示出对多种疾病的潜在治疗价值。随着研究的深入，胆红素与肿瘤领域的研究也取得较大进展，其在肿瘤的发生、发展及治疗中可能发挥着重要作用。本文旨在对近年来胆红素在肿瘤领域的研究进展进行梳理和总结，以期为未来的肿瘤诊断、预防及治疗方向提供新的思路和指导。

关键词：胆红素肿瘤诊断肿瘤治疗抗氧化纳米药物

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基于剪接因子SRSF9在头颈部鳞状细胞癌中的表达及临床意义的生物信息学分析

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吉林大学学报（医学版） 2024年第2期50卷 379-391页

作者：刘玉婷喻莹黎桂珍史沁雪李彬彬广东医科大学基础医学院病理生理学教研室广东东莞523808 广东医科大学第二临床医学院广东东莞523808

目的:基于生物信息学方法分析富含丝氨酸/精氨酸的剪接因子9(SRSF9)在头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)中的表达情况、临床意义以及与肿瘤免疫浸润的关系,并探讨其作用机制。方法:利用癌症基因图谱(TCGA)数据库、基因表达综合(GEO)数据库中GSE30... 详细信息

目的:基于生物信息学方法分析富含丝氨酸/精氨酸的剪接因子9(SRSF9)在头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)中的表达情况、临床意义以及与肿瘤免疫浸润的关系,并探讨其作用机制。方法:利用癌症基因图谱(TCGA)数据库、基因表达综合(GEO)数据库中GSE30784和GSE13601数据集、临床蛋白质组学肿瘤分析联盟(CPTAC)数据库、基因表达交互分析(GEPIA)数据库和Kaplan-Meier plotter数据库分析SRSF9在HNSCC中的表达及与患者临床病理特征和预后的关系;利用cBioPortal数据库分析SRSF9基因变异情况;应用ESTIMATE算法和肿瘤免疫估计资源(TIMER)数据库评估SRSF9表达与肿瘤微环境和肿瘤免疫细胞浸润的关系;利用LinkedOmics数据库分析SRSF9在HNSCC中的共表达基因及其调控通路;基于TCGA SpliceSeq数据库分析HNSCC中SRSF9调控的可变剪接事件,并对靶基因进行基因本体(GO)功能富集分析和京都基因与基因组百科全书(KEGG)信号通路富集分析。结果:TCGA数据库、GEO数据库中GSE30784和GSE13601数据集分析,HNSCC组织中SRSF9 mRNA表达水平较癌旁正常组织明显升高(P病理分级(P=0.004)和HPV感染(P=0.031)有关联。GEPIA和Kaplan-Meier plotter数据库分析,HNSCC组织中SRSF9 mRNA高表达均与患者总生存期(OS)较差相关[风险比(HR)=1.40,P=0.019;HR=1.55,P=0.003]。cBioPortal数据库分析,HNSCC中SRSF9基因拷贝数变异(CNV)占26.85%,其CNV与SRSF9 mRNA表达水平呈正相关关系(r=0.44,P<0.001)。ESTIMATE算法分析,SRSF9 mRNA高表达组基质评分和免疫评分均较SRSF9 mRNA低表达组低(P<0.001),肿瘤纯度则高于SRSF9 mRNA低表达组(P<0.001)。TIMER数据库分析,SRSF9 mRNA表达水平与CD4+T淋巴细胞浸润呈正相关关系(r=0.186,P<0.001),而与B淋巴细胞、CD8+T淋巴细胞和树突状细胞浸润呈负相关关系(r=-0.269,P<0.001;r=-0.353,P<0.001;r=-0.304,P<0.001)。SRSF9共表达基因富集分析,核糖体、剪接体和代谢通路等相关基因上调,而黏着斑、细胞因子和细胞黏附分子等相关基因下调。SRSF9相关可变剪接靶基因主要涉及脂类代谢、胰高血糖素和紧密连接等通路。结论:SRSF9在HNSCC中呈高表达,且与患者预后不良和肿瘤微环境免疫细胞浸润相关,可成为HNSCC诊断、预后评估和治疗的潜在分子靶标。

关键词：头颈部鳞状细胞癌富含丝氨酸/精氨酸剪接因子9 可变剪接肿瘤免疫生物信息学

敲除组织蛋白酶K基因改善高脂饮食小鼠缺血性血管生成

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生理学报 2024年第1期76卷 45-51页

作者：王心怡王旭何震杰陈士票李伟健崔仁善姜海英浙江中医药大学基础医学院杭州310000 嘉兴大学医学院嘉兴314000 延边大学生理学教研室延吉133000

本文旨在探讨组织蛋白酶K(cathepsin K,Cat K)对高脂饮食小鼠缺血性血管生成的作用及机制。利用高脂饮食Cat K基因敲除(Cat K^(-/-))小鼠制备单侧下肢缺血模型,利用激光多普勒血流测定仪观察缺血后不同时间段血流恢复程度;免疫组织化学... 详细信息

本文旨在探讨组织蛋白酶K(cathepsin K,Cat K)对高脂饮食小鼠缺血性血管生成的作用及机制。利用高脂饮食Cat K基因敲除(Cat K^(-/-))小鼠制备单侧下肢缺血模型,利用激光多普勒血流测定仪观察缺血后不同时间段血流恢复程度;免疫组织化学染色法观察缺血下肢新生毛细血管数量;免疫印迹法检测胰岛素受体底物-1(insulin receptor substrate 1,IRS-1)、p-Akt、Akt及血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)等信号蛋白表达。首先观察高脂饮食对野生型小鼠缺血性血管生成的影响。野生型小鼠随机分为对照组和高脂饮食组,分别以普通饲料或60%高脂肪饲料饲养16周。结果表明,与对照组相比,高脂饮食组小鼠体重明显增加,缺血下肢血流恢复程度明显减弱,血浆Cat K浓度及缺血侧骨骼肌中Cat K基因表达显著升高(P<0.05)。接着利用野生型和Cat K^(-/-)高脂饮食小鼠进一步观察Cat K对高脂肪负荷下缺血性血管生成的作用及机制。结果表明,Cat K^(-/-)小鼠缺血下肢的血流恢复程度明显强于野生型小鼠,缺血14天后缺血下肢的CD31阳性细胞显著增多(P<0.05);同时观察到Cat K^(-/-)小鼠缺血侧骨骼肌IRS-1、p-Akt及VEGF蛋白表达水平显著增加(P<0.05)。上述结果提示,敲除Cat K基因可能通过IRS-1-Akt-VEGF信号通路改善高脂饮食小鼠缺血性血管生成过程。

关键词：组织蛋白酶K 高脂肪血管生成胰岛素受体底物-1

LGI-1抗体阳性自身免疫性脑炎伴睡眠结构异常和认知障碍1例报告及文献复习

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吉林大学学报（医学版） 2024年第4期50卷 1137-1143页

作者：刘洋刘志孙可金嘉慧任俊北华大学基础医学院病理生理学教研室吉林吉林132021 吉林省吉林市中心医院神经内科吉林吉林132011

目的:分析富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1(LGI-1)抗体阳性自身免疫性脑炎(AE)(LGI-1 AE)并发睡眠障碍和认知障碍患者的临床资料,探讨其可能的病理机制。方法:患者,男性,68岁。因记忆力减退2个月,抽搐1个月入院,临床诊断LGI-1 AE,给予人免疫球... 详细信息

目的:分析富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1(LGI-1)抗体阳性自身免疫性脑炎(AE)(LGI-1 AE)并发睡眠障碍和认知障碍患者的临床资料,探讨其可能的病理机制。方法:患者,男性,68岁。因记忆力减退2个月,抽搐1个月入院,临床诊断LGI-1 AE,给予人免疫球蛋白联合甲泼尼龙琥珀酸钠治疗后症状好转。在排除任何药物影响下,分别于急性期及恢复期对患者进行神经心理学评估及包括睡眠多导图(PSG)检查的睡眠评估。结果:急性期评估提示患者存在严重认知障碍,简易精神状态检查量表(MMSE)评分22分,蒙特利尔认知评价量表(MoCA)评分19分。PSG检查,总睡眠时间明显缩短(265 min),睡眠全程碎片化,睡眠效率降低,N3和快速眼动期(REM)睡眠完全缺失。恢复期评估,患者认知功能改善(MMSE评分30分,MoCA评分26分),PSG检查总睡眠时间正常,睡眠潜伏期13.5 min,睡眠碎片化明显改善,睡眠效率提高(84.3%),N3期睡眠26 min(5.1%),REM期睡眠69 min(13.6%)。结论:LGI-1 AE患者睡眠结构的异常与认知障碍在发病和转归方面同步,可能是LGI-1 AE患者认知障碍的病因之一。睡眠障碍的病理起源可能为下丘脑。下丘脑分泌素和LIM同源框(lhx6)通路可能成为纠正睡眠结构同时治疗认知障碍的新靶点。

关键词：富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1 自身免疫性脑炎睡眠结构异常睡眠障碍认知功能神经心理学评估睡眠多导图

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