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高脂诱导下雄激素缺乏小型猪肾脏脂质沉积的关键基因表达分析

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中国病理生理杂志 2023年第2期39卷 305-313页

作者：范莹盈任裕杰凌云吕东颖蔡兆伟浙江中医药大学药学院浙江杭州310053 浙江中医药大学中医药科学院动物实验研究中心浙江杭州310053

目的:探讨高脂诱导条件下雄激素缺乏小型猪肾脏脂质沉积及关键基因表达的变化。方法:将雄性五指山小型猪随机分为3组,即不去势(IM)组、去势(CM)组和去势+睾酮(CMT)组,每组6只动物,均饲喂高脂饮食。12周后检测血清肾功能指标,测定肾脏甘... 详细信息

目的:探讨高脂诱导条件下雄激素缺乏小型猪肾脏脂质沉积及关键基因表达的变化。方法:将雄性五指山小型猪随机分为3组,即不去势(IM)组、去势(CM)组和去势+睾酮(CMT)组,每组6只动物,均饲喂高脂饮食。12周后检测血清肾功能指标,测定肾脏甘油三酯(TG)和总胆固醇(TC)含量;进行肾脏苏木精-伊红(H&E)和油红O染色,观察其脂质沉积和组织病理学变化。利用转录组测序分析肾脏组织表达谱差异,并用RT-qPCR和Western blot方法验证参与TG合成、胆汁酸代谢和雌激素合成相关差异表达基因。结果:CM小型猪肾脏重量明显低于IM和CMT小型猪(P<0.05);与IM组和CMT组小型猪相比,CM小型猪血尿素氮含量显著升高(P<0.05),但血清肌酐和总蛋白水平没有显著变化;CM组小型猪肾脏内出现大量脂滴,且TG含量显著高于IM和CMT小型猪(P<0.05);与IM组和CMT组小型猪相比,CM组小型猪肾脏TG合成基因包括固醇调节元件结合转录因子1(SREBF1)、糖类应答元件结合蛋白(ChREBP/MLXIPL)和硬脂酰辅酶A去饱和酶(SCD)等表达升高,而胆汁酸代谢和雌激素合成基因包括法尼酯X受体(FXR/NR1H4)和雌激素受体1(ESR1)表达下调;睾酮处理能够逆转去势小型猪肾脏内脂质沉积及相关基因表达变化。结论:ESR1和NR1H4可能通过影响SREBF1脂质合成途径参与高脂诱导的雄激素缺乏小型猪肾脏脂质沉积过程。这为老年男性慢性肾脏疾病防治提供了新思路。

关键词：肾脏脂质沉积雄激素缺乏小型猪高脂饮食

不同病理因素诱导的大鼠心肌肥大模型心肌表型特征及表达谱

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中国实验动物学报 2023年第5期31卷 605-617页

作者：丁月周荧刘景艳周江峰吕东颖蔡兆伟王德军浙江中医药大学动物实验研究中心杭州310053 西湖大学实验动物中心杭州310023

目的建立主动脉弓缩窄(TAC)、异丙肾上腺素(ISO)诱导及自发性高血压(SHR)3种大鼠心肌肥大(cardiac hypertrophy,CH)模型,比较各模型病理特点及其心肌转录组差异。方法选择雄性SD和SHR大鼠(对照组为WKY)建立3种模型。TAC诱导模型分为假... 详细信息

目的建立主动脉弓缩窄(TAC)、异丙肾上腺素(ISO)诱导及自发性高血压(SHR)3种大鼠心肌肥大(cardiac hypertrophy,CH)模型,比较各模型病理特点及其心肌转录组差异。方法选择雄性SD和SHR大鼠(对照组为WKY)建立3种模型。TAC诱导模型分为假手术组(n=5)和TAC组(n=14),TAC组进行TAC手术,假手术组进行假手术操作,术后饲养5周;ISO诱导模型分为正常对照组(n=5)和ISO组(n=11),ISO组颈背部皮下多点连续注射ISO 5 mg/(kg·d),正常对照组注射等量生理盐水,每日2次,连续10 d;SHR诱导模型分为WKY组(n=5)和SHR组(n=5),正常饲喂至16周龄。通过检测大鼠超声心动图和血浆ANP含量以判定成模,统计大鼠存活率并进行血压、血流动力学以及心脏质量指数测定。取大鼠心脏组织进行HE、Masson和麦胚凝集素(WGA)病理学染色,进行心肌转录组测序,筛选差异基因并分析其通路,以实时荧光定量PCR验证测序结果。结果各模型组大鼠血浆ANP含量较其对照组均显著性升高(P研究成功建立了TAC、ISO诱导和自发性高血压大鼠CH模型,不同诱导因素对模型的存活率、血压、血流动力学、心肌肥大程度、组织病理特征及基因表达谱等有着不同程度的影响。

关键词：心肌肥大模型主动脉弓缩窄异丙肾上腺素自发性高血压转录组分析

土茯苓总黄酮对兔离体胸主动脉环的舒张作用及机制

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中国药理学与毒理学杂志 2023年第10期37卷 753-758页

作者：吴文斌周江峰周荧潘永明屠珏蔡兆伟王德军浙江中医药大学中医药科学院动物实验研究中心浙江杭州310053 上海中医药大学科技实验中心上海201203

目的探讨土茯苓总黄酮(SGF)对兔胸主动脉环的舒张作用及作用机制。方法制备内皮完整或去内皮的兔离体胸主动脉环并检验其内皮完整性,利用MedLab-U/8c生物信号采集处理系统检测药物刺激后血管张力。①内皮完整胸主动脉环分为氯化钾(KCl)6... 详细信息

目的探讨土茯苓总黄酮(SGF)对兔胸主动脉环的舒张作用及作用机制。方法制备内皮完整或去内皮的兔离体胸主动脉环并检验其内皮完整性,利用MedLab-U/8c生物信号采集处理系统检测药物刺激后血管张力。①内皮完整胸主动脉环分为氯化钾(KCl)60 mmol·L^(-1)、去氧肾上腺素(PE)1μmol·L^(-1)、去甲肾上腺素(NE)1μmol·L^(-1)、一氧化氮合酶抑制剂左旋硝基精氨酸甲酯(L-NAME)100μmol·L^(-1)和β2肾上腺素能受体阻滞剂ICI1185510.1μmol·L^(-1)组。KCl组、PE组和NE组分别预收缩胸主动脉环10 min,L-NAME组和ICI118551组分别预处理胸主动脉环30 min,并加入NE 1μmol·L^(-1)预收缩10 min。所有组间隔6 min加1次SGF,检测SGF 15.625~500 mg·L^(-1)浓度作用下血管张力;②去内皮胸主动脉环分为PE 1μmol·L^(-1)、NE 1μmol·L^(-1)和氯化钙(CaCl_(2))组。PE组和NE组预收缩胸主动脉环10 min,间隔6 min加1次SGF,检测SGF 15.625~250 mg·L^(-1)浓度作用下血管张力。CaCl_(2)组在无钙环境中加入KCl 60 mmol·L^(-1)预收缩胸主动脉环,同时加SGF 500 mg·L^(-1)预处理20 min,间隔6 min添加1次CaCl_(2),检测CaCl_(2)0.15~2.4 mmol·L^(-1)浓度作用下血管张力。同时设生理盐水组。结果在内皮存在条件下,SGF 15.625~250 mg·L^(-1)对KCl预收缩胸主动脉环无明显作用,而SGF 31.25~500 mg·L^(-1)对PE和NE预收缩胸主动脉环有显著舒张作用(P<0.01),最大舒张率分别达(56±12)%和(76±13)%。SGF 500 mg·L^(-1)对胸主动脉环的舒张功能减弱,舒张率为(40±10)%和(46±15)%。L-NAME 100μmol·L^(-1)预处理基本阻断SGF诱导的胸主动脉环舒张作用(P<0.01),而ICI1185510.1μmol·L^(-1)预处理仅部分阻断SGF的舒张效应(P<0.01)。去除胸主动脉环内皮后,SGF对PE和NE预收缩胸主动脉环无舒张作用,但SGF 500 mg·L^(-1)预处理能显著降低CaCl_(2)0.6~2.4 mmol·L^(-1)诱导的胸主动脉环收缩(P<0.05)。结论SGF可能具有一氧化氮依赖性诱导血管舒张、钙离子通道阻滞剂和β受体阻滞剂作用。

关键词：土茯苓总黄酮离体胸主动脉环血管舒张内皮依赖性

白毛黑眼兔与日本大耳白兔胰岛素抵抗动脉粥样硬化模型的比较

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中国实验动物学报 2019年第3期27卷 339-346页

作者：刘军平潘永明陈民利朱科燕蔡月琴吕涛黄俊杰浙江中医药大学动物实验研究中心

目的探讨白毛黑眼(WHBE)兔和日本大耳白(JW)兔胰岛素抵抗动脉粥样硬化(insulin resistance atherosclerosis,IR-AS)模型的表型差异和病理机制。方法取WHBE兔与JW兔各12只,分为正常对照组(NC)和高脂高糖饮食(HF)组,每组6只。用HF饮食12... 详细信息

目的探讨白毛黑眼(WHBE)兔和日本大耳白(JW)兔胰岛素抵抗动脉粥样硬化(insulin resistance atherosclerosis,IR-AS)模型的表型差异和病理机制。方法取WHBE兔与JW兔各12只,分为正常对照组(NC)和高脂高糖饮食(HF)组,每组6只。用HF饮食12周诱发IR-AS模型。造模结束后,取血测定血脂、超氧化物歧化酶(SOD)和丙二醛(MDA)水平;行糖耐量试验,计算血糖和胰岛素曲线下面积;检测肝微粒体甘油三酯转运蛋白( MTTP )、核因子E2(Nrf2)和SOD1基因的表达,并观察脂肪和主动脉血管的HE染色病理变化以及血管CD68的表达情况。结果与NC组比,HF组肥胖,血脂升高,糖耐受不良,高胰岛素血症和胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)明显升高,血浆及肝SOD活性下降且MDA含量升高,肝MTTP和 Nrf2 基因表达升高且SOD1基因表达降低,血管脂质沉积和AS以及血管CD68表达显著升高;与JWHF组比,WBHF组TG、LDL-C、HOMA-IR、糖耐量曲线下面积(U_GLU)、MDA含量、脂肪直径大小、肝SOD1基因表达、AS病变程度及血管CD68表达上有明显差异。结论高脂高糖饮食能诱导兔形成IR-AS,表现出脂代谢紊乱、炎症和AS病变。但WHBE兔的病变程度明显严重于JW兔,这可能与这两种品系兔在脂质代谢和氧化应激反应存在差异有关。

关键词：白毛黑眼兔胰岛素抵抗动脉粥样硬化高脂高糖饮食氧化应激

西藏小型猪颈动脉粥样硬化模型的建立及评价研究

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中国实验动物学报 2023年第3期31卷 287-295页

作者：徐雁云潘永明黄俊杰屠海烨郁晨陈民利徐孝平浙江中医药大学药学院杭州310053 浙江中医药大学动物实验研究中心/比较医学研究所杭州310053

目的采用高脂饮食联合左侧颈动脉球囊损伤术建立西藏小型猪颈动脉粥样硬化(carotid atherosclerosis,CAS)模型,观察西藏小型猪CAS模型的血液生化、影像学及病理学特点。方法10只雄性西藏小型猪随机分为两组,正常组饲喂正常饲料,模型组... 详细信息

目的采用高脂饮食联合左侧颈动脉球囊损伤术建立西藏小型猪颈动脉粥样硬化(carotid atherosclerosis,CAS)模型,观察西藏小型猪CAS模型的血液生化、影像学及病理学特点。方法10只雄性西藏小型猪随机分为两组,正常组饲喂正常饲料,模型组持续饲喂高脂饲料且2周后进行左侧颈动脉球囊损伤术,造模周期为12周。分别在高脂饲喂前(-2周)、球囊损伤(0周)及术后2周、6周、10周检测其体重和血液生化等指标,并在术后10周进行超声、血流多普勒、血管造影等影像学观测。动物安乐死后取左侧颈动脉进行HE、Masson和油红“O”染色,观察其形态、炎症、纤维化和脂质沉积等情况,分析西藏小型猪的病变特点。结果西藏小型猪CAS模型的多项血液生化指标与临床相似;影像学结果显示CAS模型左颈动脉血管显著狭窄且阻力增大,导致血流速度减小;病理观察有明显炎症细胞浸润、胶原纤维增生、血管壁增厚和脂质沉积等,与临床表现近似。结论西藏小型猪CAS模型与临床特点相似,模型易感且稳定,是适用于研究CAS的良好的理想模型。

关键词：西藏小型猪颈动脉粥样硬化动物模型

基于肠道菌群探讨雄性WHBE兔与日本大耳白兔胆固醇代谢的差异性

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中国实验动物学报 2022年第1期30卷 31-39页

作者：沈利叶黄俊杰徐剑钦徐雁云陈民利潘永明浙江中医药大学动物实验研究中心/比较医学研究所杭州310053

目的从肠道菌群途径分析雄性日本大耳白兔黑眼系(white hair and black eyes rabbit,WHBE兔)和日本大耳白兔胆固醇代谢的差异性。方法各取4~5月龄雄性WHBE兔和日本大耳白(JW)兔6只,取血检测血脂水平,并取结肠内容物提取DNA后进行16S rRN... 详细信息

目的从肠道菌群途径分析雄性日本大耳白兔黑眼系(white hair and black eyes rabbit,WHBE兔)和日本大耳白兔胆固醇代谢的差异性。方法各取4~5月龄雄性WHBE兔和日本大耳白(JW)兔6只,取血检测血脂水平,并取结肠内容物提取DNA后进行16S rRNA微生物测序,观察肠道菌群结构与功能的变化。结果雄性WHBE兔血清总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白-胆固醇水平(LDL-C)均明显低于JW兔(P0.05)。在属水平,WHBE兔中有24个菌属的相对丰度与JW兔存在显著性差异(P<0.05,P<0.01)。LEFSe分析显示,WHBE兔中发现了5个关键菌属,以理研菌科RC9群(Rikenellaceae_RC9_gut_group)最多;JW兔中发现了10个关键菌属,以瘤胃球菌科UCG-014(Ruminococcaceae_UCG_014)最多。PICRUSt功能预测显示,两品系兔肠道菌群中的花生四烯酸代谢和醚脂代谢途径存在显著差异(P<0.05,P<0.01)。相关性分析显示,TC和LDL-C水平与短波单胞菌属(Brevundimonas)、回肠杆菌属(Ileibacterium)、梭杆菌属(Fusobacterium)、罗尔斯顿菌属(Ralstonia)、Mollicutes_RF39_unclassified呈正相关,与Coriobacteriaceae_unclassified、厌氧菌属(Anaerovorax)、梭菌属(Clostridium)、DTU014_unclassified、Barnesiellaceae_unclassified、瘤胃球菌科UCG-009(Ruminococcaceae_UCG_009)、Clostridiales_vadinBB60_group_unclassified呈负相关。结论雄性WHBE兔和JW兔胆固醇代谢的差异性与宿主的肠道菌群结构与功能差异有关,其中肠道菌群中的花生四烯酸代谢和醚脂代谢途径尤为关键。

关键词： WHBE兔日本大耳白兔胆固醇代谢肠道菌群

高脂高糖饮食诱导五指山小型猪动脉粥样硬化模型肠道菌群的变化

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中国实验动物学报 2022年第3期30卷 299-308页

作者：沈利叶潘永明徐雁云郁晨黄俊杰马全鑫陈民利浙江中医药大学动物实验研究中心/比较医学研究所杭州310053

目的观察高脂高糖饮食致五指山小型猪动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)模型肠道菌群的变化。方法雄性五指山小型猪12只,按体重分为两组,即正常对照(NC)组和模型(AS)组,每组6只。NC组饲喂正常饲料,AS组饲喂高脂高糖饲料,连续饮食24周后... 详细信息

目的观察高脂高糖饮食致五指山小型猪动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)模型肠道菌群的变化。方法雄性五指山小型猪12只,按体重分为两组,即正常对照(NC)组和模型(AS)组,每组6只。NC组饲喂正常饲料,AS组饲喂高脂高糖饲料,连续饮食24周后,前腔静脉采血测定糖脂代谢等生化指标,同时进行葡萄糖耐量试验。实验结束后行安死术,观察体内脂肪沉积,并取主动脉血管行苏丹IV染色和腹主动脉血管行HE染色分别观察脂质沉积和组织病理学变化。取盲肠内容物进行16S rDNA测序分析肠道菌群的变化。结果与NC组比较,AS模型组血清总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、血糖(GLU)、果糖胺(FMN)菌明显升高(P<0.05,P<0.01),体重和体内脂肪沉积亦显著增加(P<0.01),同时AS模型组主动脉血管明显脂质沉积和AS病变。肠道菌群测序分析显示,与NC组相比,AS模型组肠道菌群α-多样性显著降低(P<0.05,P<0.01)。在门水平上,AS模型组拟杆菌门和放线菌门明显下降(P<0.05,P<0.01),变形菌门和厚壁菌门/拟杆菌门比值均显著升高(P<0.05)。在属水平上,AS模型组黑斯伯利亚菌属(Hespellia)、瘤胃球菌属(Ruminococcus)、毛螺菌属(Lachnospiracea_incertae_sedis)、假丁酸弧菌属(Pseudobutyrivibrio)、巴恩斯氏菌属(Barnesiella)等17个菌属的相对丰度显著下降(P<0.05,P<0.01),沙壤土杆菌属(Ramlibacter)、鞘氨醇杆菌属(Sphingorhabdus)、污水管杆菌属(Cloacibacillus)、草酸杆菌属(Oxalobacter)、鞘脂单胞菌属(Sphingomonas)、新鞘脂菌属(Novosphingobium)等11个菌属的相对丰度显著上升(P<0.05)。功能预测分析显示,脂多糖生物合成、脂多糖生物合成蛋白途径、初级胆汁酸的生物合成、花生四烯酸代谢等多条途径可能参与AS的形成。相关分析显示,TC、内中膜厚度、脂质沉积、果糖胺与草酸杆菌属、鞘氨醇单胞菌属、污水管杆菌属、梭菌属、瘤胃球菌属等14个菌属存在关联。结论高脂高糖饮食诱导的五指山小型猪AS模型具有肥胖、糖脂代谢紊乱和明显的AS病变的特点,其发生可能与肠道菌群失调有关。

关键词：肠道菌群高脂高糖饮食动脉粥样硬化模型五指山小型猪

肠道菌群与肠屏障互作影响动脉粥样硬化形成的研究进展

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中国实验动物学报 2022年第7期30卷 973-982页

作者：徐雁云陈民利浙江中医药大学药学院杭州310053 浙江中医药大学动物实验研究中心/比较医学研究所杭州310053

动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)是一种慢性炎症代谢性疾病,与高血压、高血脂、高血糖、高尿酸等危险因素联系密切。肠道屏障功能对维持人体肠道功能稳态发挥着重要调节作用,肠道菌群是肠道屏障的重要组成部分,肠道菌群紊乱会导致肠... 详细信息

动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)是一种慢性炎症代谢性疾病,与高血压、高血脂、高血糖、高尿酸等危险因素联系密切。肠道屏障功能对维持人体肠道功能稳态发挥着重要调节作用,肠道菌群是肠道屏障的重要组成部分,肠道菌群紊乱会导致肠道屏障受损、肠道通透性增加,同时菌群相关产物如脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)、短链脂肪酸(short chain fatty acid,SCFAs)、胆汁酸(bile acids,BAs)、氧化三甲胺(trimethylamine oxide,TMAO)等发生改变,可引发机体炎症反应、氧化应激等不良反应,影响AS的发生发展。本文就肠道菌群与肠屏障互作对于AS的形成及其危险因素的影响作一综述,为研究和防治AS提供参考。

关键词：动脉粥样硬化肠道菌群肠道屏障危险因素

内脏脂肪组织沉默信息调节因子1在高脂诱导西藏小型猪胰岛素抵抗中的表达研究

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中国应用生理学杂志 2020年第4期36卷 363-368页

作者：戎亦骊潘永明黄俊杰郁晨朱科燕陈民利浙江中医药大学动物实验研究中心/比较医学研究所杭州310053

目的:探讨内脏脂肪组织沉默信息调节因子1(Sirt1)在高脂诱导西藏小型猪肥胖和胰岛素抵抗中的表达。方法:12只雄性西藏小型猪,随机分为正常对照组(NC)和高脂组(HFC),每组6只。造模16周后,测量空腹体重、体质量指数(BMI),并取前腔静脉血,... 详细信息

目的:探讨内脏脂肪组织沉默信息调节因子1(Sirt1)在高脂诱导西藏小型猪肥胖和胰岛素抵抗中的表达。方法:12只雄性西藏小型猪,随机分为正常对照组(NC)和高脂组(HFC),每组6只。造模16周后,测量空腹体重、体质量指数(BMI),并取前腔静脉血,测量总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C),计算动脉硬化指数(AI);同时,进行静脉糖耐量实验。在动物进行安乐死后,检测内脏脂肪率,并取内脏脂肪组织进行病理组织学观察和脂肪细胞直径大小分析,并采用RT-PCR法观察脂肪组织中Sirt1、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)、过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)、过氧化物酶体增殖活化受体γ辅助活化因子1α(PGC-1α)、叉头框蛋白O1(FoxO1)、脂肪分解相关基因激素敏感性脂肪酶(HSL)及脂肪合成相关基因脂肪酸合成酶(FASN)的mRNA水平变化。结果:与NC组比较,HFC组体重、BMI指数、TC、LDL-C、HDL-C、AI和内脏脂肪率均显著升高(P<0.05,P<0.01);同时,糖耐量曲线明显延迟并且血糖和胰岛素曲线下面积均显著升高(P<0.05);HE病理观察和定量分析显示,脂肪细胞肥大且平均细胞直径明显增加(P<0.01);另外,脂肪组织中Sirt1、PGC-1α、GLUT4、HSL mRNA水平均有不同程度的降低,其中Sirt1和HSL mRNA表达显著降低(P<0.05),FOXO1、IGF-1、PPAR-γ和FASN mRNA表达则显著升高(P<0.05,P<0.01)。结论:高脂饮食诱导西藏小型猪能形成肥胖模型,并具有脂质紊乱和胰岛素抵抗等表型特征;而Sirt1在内脏脂肪沉积和胰岛素敏感性降低中起着关键作用。

关键词：沉默信息调节因子1 西藏小型猪肥胖胰岛素抵抗