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载雷公藤红素的人参皂苷Rg3脂质体制备及其靶向治疗三阴性乳腺癌实验研究

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中草药 2024年第13期55卷 4327-4337页

作者：孔昱欢张晓萍施经斌黄靖怡丁烨陈姝桦熊阳浙江中医药大学药学院浙江杭州311402 浙江中医药大学中医药科学院浙江杭州310053

目的根据三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer,TNBC)细胞过度表达葡萄糖转运蛋白1(glucose transporter type 1,Glut1),而人参皂苷Rg_(3)(ginsenoside Rg_(3),Rg_(3))的葡萄糖基可与Glut1底物高度结合的特点,以Rg_(3)为脂质体膜材,制备包载雷公藤红素(celastrol,Cel)的靶向治疗TNBC的脂质体(Cel/Rg_(3)-LPs),并对其靶向行为及抗TNBC疗效进行考察。方法采用薄膜分散法制备Cel/Rg_(3)-LPs并采用单因素考察法优化处方,对优化处方的Cel/Rg_(3)-LPs进行形态、粒径、ζ电位、体外释放和稳定性的考察;通过Cel/Rg_(3)-LPs在体外鼠源4T1细胞的摄取实验、及对BALB/c原位荷4T1瘤株小鼠的治疗效果综合评价其靶向性。结果Cel/Rg_(3)-LPs优化处方为水化温度50℃,Cel为1.5 mg,Rg_(3)为3.0 mg,大豆磷脂为21.0 mg,制备得到的脂质体外观呈圆球形,分布均匀,其粒径和PDI分别为(148.4±0.23)nm和0.19±0.01,ζ电位为(-29.70±0.34)mV,Cel在脂质体中包封率为(96.69±0.03)%,载药量为(5.62±0.01)%。Cel/Rg_(3)-LPs在4T1细胞中的摄取作用显著增强,且显著抑制4T1细胞增殖;原位荷瘤小鼠体内实验表明,Cel/Rg_(3)-LPs能降低肿瘤组织脂质,并明显抑制肿瘤生长,具有良好的肿瘤靶向性,无明显肝肾毒性和组织毒性。结论利用Rg_(3)替代胆固醇作为脂质体膜材可使雷公藤红素具有较好的TNBC靶向性,其药效相比胆固醇作为膜材显著增强,值得进一步研究。

关键词：雷公藤红素人参皂苷Rg_(3) 脂质体肿瘤靶向三阴性乳腺癌葡萄糖转运蛋白1 薄膜分散法

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白芍对血管的保护作用及谱效关系研究

中国现代应用药学 2024年第14期41卷 1883-1891页

作者：王芳许平翠林炳锋王娜妮浙江中医药大学杭州311400 浙江省中医药研究院杭州310005

目的建立白芍(Paeoniae Radix Alba)HPLC指纹图谱,研究白芍指纹图谱与保护血管内皮细胞活性之间的谱效关系。方法以HPLC建立白芍指纹图谱;采用脂多糖诱导人脐静脉内皮细胞(HUVEC)和Tg(fli1:egfp)系斑马鱼模型,测定17批白芍提取物对血管... 详细信息

目的建立白芍(Paeoniae Radix Alba)HPLC指纹图谱,研究白芍指纹图谱与保护血管内皮细胞活性之间的谱效关系。方法以HPLC建立白芍指纹图谱;采用脂多糖诱导人脐静脉内皮细胞(HUVEC)和Tg(fli1:egfp)系斑马鱼模型,测定17批白芍提取物对血管内皮细胞的体内外的保护作用,运用灰色关联度和偏最小二乘法分析白芍指纹图谱与药效作用的谱效关系。结果构建白芍的HPLC图谱,标出11个共有峰,有较高的关联度,表明白芍中的多个成分可能对保护血管内皮细胞活性具有协同作用;与体内活性的关联序分别为P6>P7>P10>P11>P9>P5>P3>P2>P8>P1>P4,与体外活性的关联序分别为P6>P4>P2>P3>P5>P1>P10>P9>P7>P11>P8,其中指认6号峰为芍药苷,经偏最小二乘标准方程回归系数为正值,与保护血管内皮细胞活性和Tg(fli1:egfp)系斑马鱼血管呈正相关,且VIP>1.0;进一步检测活性成分药效作用发现芍药苷可提高脂多糖诱导内皮细胞模型增殖、迁移和成管能力,促进Tg(fli1:egfp)系斑马鱼血管生成,且存在浓度相关性,可认为是白芍保护血管内皮细胞的药效物质。结论白芍抗血管炎症损伤的主要药效物质为芍药苷,可为药材质量控制提供参考。

关键词：白芍指纹图谱血管内皮细胞斑马鱼谱效关系芍药苷

基于非靶代谢组学研究薏苡仁脂亚微乳诱导胰腺癌细胞铁死亡的分子机制

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中草药 2024年第21期 7313-7324页

作者：薛帅沈玲霜陈俊艳陈凯迪陈容戚雨薇王杭婕汪红李玮程桂林穆朝峰熊阳谷满仓浙江中医药大学药学院浙江中医药大学附属第一医院浙江大学医学院附属第一医院浙江中医药大学中医药科学院浙江中医药大学松阳研究院

目的阐明薏苡仁脂亚微乳（Coicis Semen lipid submicron emulsion,CSE）调控代谢重编程诱导胰腺癌细胞铁死亡的作用机制。方法构建高脂饮食原位胰腺癌荷瘤小鼠模型，探讨CSE抗肿瘤作用；利用UPLC-MS/MS技术检测胰腺肿瘤细胞内小分子... 详细信息

目的阐明薏苡仁脂亚微乳（Coicis Semen lipid submicron emulsion,CSE）调控代谢重编程诱导胰腺癌细胞铁死亡的作用机制。方法构建高脂饮食原位胰腺癌荷瘤小鼠模型，探讨CSE抗肿瘤作用；利用UPLC-MS/MS技术检测胰腺肿瘤细胞内小分子代谢物和相关差异代谢途径；采用试剂盒检测CSE对脂肪细胞与胰腺癌细胞共培养模型中胰腺癌细胞内谷胱甘肽（glutathione,GSH）、谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4,GPX4)、脂质蓄积、过氧化水平、活性氧（reactive oxygen species,ROS）、游离脂肪酸（free fatty acid,FFA）、亚铁离子、线粒体形态、线粒体膜电位（mitochondrial membrane potential,MMP）的影响；免疫组化染色、组织染色检测胰腺肿瘤组织内GPX4和溶质载体家族7成员11(recombinant solute carrier family 7,SLC7A11)的表达、脂质蓄积及脂质过氧化水平。结果 CSE能够显著抑制胰腺肿瘤的生长（P<0.001）；影响胰腺癌细胞内谷胱甘肽代谢和甘油磷脂代谢通路（P<0.01）；增加脂肪细胞与胰腺癌细胞共培养模型中胰腺癌细胞内脂质积累、ROS和FFA水平、脂质过氧化和亚铁离子含量（P<0.05），降低GSH、GPX4水平和MMP(P<0.05)。铁死亡抑制剂（ferrostatin-1,Fer-1）与CSE联用能逆转CSE介导的胰腺癌细胞铁死亡（P<0.05、0.01）。结论 CSE可通过诱导细胞GSH耗竭和过氧化脂质蓄积，破坏细胞内氧化还原平衡，诱导铁死亡从而抑制胰腺癌细胞生长。

关键词：薏苡仁脂亚微乳胰腺癌代谢组学氧化还原失衡铁死亡

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中药品种保护知识产权化的理论基础

中草药 2024年第9期55卷 3217-3222页

作者：李慧浙江中医药大学马克思主义学院浙江杭州311402 浙江中医药大学中医药文化研究院浙江杭州310053

淡化中药品种保护制度的药品监督管理职能,强化其知识产权功能是学界期待,是中药品种保护制度的发展趋势。为厘清中药品种保护制度知识产权化的理论基础,并为后续设计中药品种知识产权保护机制提供理论根基,结合知识产权“激励论”“利... 详细信息

淡化中药品种保护制度的药品监督管理职能,强化其知识产权功能是学界期待,是中药品种保护制度的发展趋势。为厘清中药品种保护制度知识产权化的理论基础,并为后续设计中药品种知识产权保护机制提供理论根基,结合知识产权“激励论”“利益平衡论”展开了分析,发现中药品种保护制度具有创新鼓励的导向以及在企业与社会公众之间利益平衡的努力,内含上述知识产权基本理论的精髓,具备从药品监督管理制度转型为知识产权制度的理论基础。

关键词：中医药知识产权专门保护制度创新激励利益平衡

石菖蒲挥发油抑制NLRP3炎症体介导的小胶质细胞焦亡实验研究

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中国中药杂志 2024年第18期49卷 4986-4995页

作者：徐志伟周小杰黄筠皓姬丽婷李昌煜浙江中医药大学第二临床医学院浙江杭州310053 浙江中医药大学金华研究院浙江金华321000 浙江中医药大学中医药科学院浙江杭州310053 浙江中医药大学药学院浙江杭州310053

探讨石菖蒲挥发油对小胶质细胞焦亡的影响及其作用机制。采用1μg·mL^(-1)脂多糖和10μmol·L^(-1)尼日利亚菌素钠盐制备BV-2细胞焦亡模型,给予不同剂量的石菖蒲挥发油干预,CCK-8法检测细胞存活率;流式细胞术检测细胞凋亡情况;ELISA法... 详细信息

探讨石菖蒲挥发油对小胶质细胞焦亡的影响及其作用机制。采用1μg·mL^(-1)脂多糖和10μmol·L^(-1)尼日利亚菌素钠盐制备BV-2细胞焦亡模型,给予不同剂量的石菖蒲挥发油干预,CCK-8法检测细胞存活率;流式细胞术检测细胞凋亡情况;ELISA法检测炎症因子肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)和白细胞介素-18(IL-18)含量;qRT-PCR检测NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NLRP3)、凋亡相关斑点样蛋白(ASC)和半胱氨酸蛋白酶-1(caspase-1)mRNA水平;免疫荧光法检测离子钙结合衔接分子1(Iba-1)、NLRP3蛋白表达;Western blot检测B淋巴细胞瘤-2(Bcl-2)、Bcl-2相关X蛋白(Bax)、Iba-1、κB抑制因子激酶β(IKKβ)、p-IKKβ(Y188)、核转录因子-κB p65(NF-κB p65)、p-NF-κB(S536)、NLRP3、ASC、caspase-1、cleaved caspase-1、焦孔素D(GSDMD)和GSDMD-N蛋白表达。结果显示,8、16、32μg·mL^(-1)石菖蒲挥发油能明显改善脂多糖和尼日利亚菌素钠盐诱导的细胞存活率降低现象,增加Bcl-2/Bax比值,改善细胞凋亡情况;降低Iba-1蛋白表达;减少TNF-α、IL-1β和IL-18炎症因子含量;降低NLRP3、ASC和caspase-1 mRNA水平以及NLRP3、ASC、caspase-1、p-IKKβ(Y188)/IKKβ、p-NF-κB(S536)/NF-κB p65、cleaved caspase-1和GSDMD-N蛋白表达。结果表明,石菖蒲挥发油能够抑制NLRP3炎症体介导的小胶质细胞焦亡。

关键词：石菖蒲挥发油小胶质细胞神经炎症细胞焦亡 NLRP3

铁皮石斛14-3-3基因家族鉴定及表达分析

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生物技术通报 2024年第3期40卷 229-241页

作者：江林琪赵佳莹郑飞雄姚馨怡李效贤俞振明浙江中医药大学药学院杭州311402 浙江中医药大学中医药科学院杭州310053

【目的】14-3-3蛋白,亦称通用调节因子(GRF),由多基因家族编码,在植物生长发育和逆境应答发挥关键的作用。鉴定铁皮石斛(Dendrobium officinale)GRF基因家族,为铁皮石斛GRF基因功能研究及遗传改良提供理论依据。【方法】通过生物信息学... 详细信息

【目的】14-3-3蛋白,亦称通用调节因子(GRF),由多基因家族编码,在植物生长发育和逆境应答发挥关键的作用。鉴定铁皮石斛(Dendrobium officinale)GRF基因家族,为铁皮石斛GRF基因功能研究及遗传改良提供理论依据。【方法】通过生物信息学的方法鉴定铁皮石斛14-3-3家族成员,分析其理化性质、染色体定位、系统进化发育、基因结构和启动子顺式作用元件等,同时通过荧光定量PCR技术检测它们在不同组织、低温处理及盐胁迫处理后的表达量。【结果】铁皮石斛有17个GRF家族成员,分为ε类和非ε类亚族,不均匀地分布在7条染色体上,且存在7对串联复制基因。同一亚族成员基因结构、保守基序和蛋白质二级结构相类似。DoGRF家族基因的启动子区域存在大量激素和环境胁迫应答相关的调控元件。DoGRF家族基因在铁皮石斛各组织中均有表达,具有组织表达特异性,大多数基因在花器官中表达最高,其次是茎和根。同时,在低温处理、盐胁迫处理下呈现差异化表达,可能受到低温和盐胁迫的调控,特别是DoGRF2在铁皮石斛逆境应答过程中起着关键的作用。【结论】在全基因组水平从铁皮石斛中鉴定出17个DoGRF家族成员,不同基因对非生物胁迫响应不一,并具有器官表达特异性。DoGRF2对低温和盐胁迫呈现正向响应。

关键词：铁皮石斛 14-3-3家族基因表达非生物胁迫

铁皮石斛CCO基因家族鉴定及其在花发育中的表达分析

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园艺学报 2024年第9期51卷 2075-2088页

作者：赵佳莹曾周婷岑欣颖施姣淇李效贤沈晓霞俞振明浙江中医药大学药学院杭州311402 浙江中医药大学中医药科学院杭州310053

为了解铁皮石斛(Dendrobiumofficinale)中类胡萝卜素裂解氧化酶(carotenoidcleavage oxygenase,CCO)基因家族的功能,通过生物信息的方法鉴定铁皮石斛CCO家族成员,同时分析它们在不同组织、不同发育时期的花及茉莉酸甲酯(methyl jasmonat... 详细信息

为了解铁皮石斛(Dendrobiumofficinale)中类胡萝卜素裂解氧化酶(carotenoidcleavage oxygenase,CCO)基因家族的功能,通过生物信息的方法鉴定铁皮石斛CCO家族成员,同时分析它们在不同组织、不同发育时期的花及茉莉酸甲酯(methyl jasmonate,MeJA)处理后幼苗叶片中的表达量。结果表明,铁皮石斛有12个CCO家族成员,10个属于CCD亚家族,2个属于NCED亚家族,不均匀定位于7条染色体上,且存在串联重复基因对。该家族基因启动子上存在大量激素响应和逆境响应元件。DoCCO家族基因在铁皮石斛各组织中均有表达,多数在花粉和根中高表达,它们在不同发育时期的花和MeJA处理后叶片中呈现差异化表达,可能参与不同组织的生长发育及MeJA响应,其中DoCCD1b可能在花发育中发挥重要作用。

关键词：铁皮石斛类胡萝卜素裂解氧化酶基因家族花发育表达分析

基于线粒体形态特征与UPLC-Triple-TOF-MS整合分析的人参/三七心肌保护物质辨析研究

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中国中药杂志 2024年第10期49卷 2766-2775页

作者：史雪敬陈彦羽蔡思怡邵青赵筱萍浙江中医药大学基础医学院浙江杭州310053 浙江大学药学院浙江杭州310058 浙江中医药大学中医药科学院浙江杭州310053

人参为补气强身之要药,三七具有散血定痛之功,常用于治疗心脉瘀阻所致的心肌缺血性疾病。线粒体功能障碍常伴随线粒体形态的异常改变,其可塑性和动态性在心血管疾病中至关重要。该研究将原代乳鼠心肌细胞缺氧培养4 h再复氧2 h,构建心肌... 详细信息

人参为补气强身之要药,三七具有散血定痛之功,常用于治疗心脉瘀阻所致的心肌缺血性疾病。线粒体功能障碍常伴随线粒体形态的异常改变,其可塑性和动态性在心血管疾病中至关重要。该研究将原代乳鼠心肌细胞缺氧培养4 h再复氧2 h,构建心肌细胞缺氧复氧损伤模型。采用荧光探针MitoTracker Deep Red标记心肌细胞线粒体,Hoechst 33342标记细胞核,使用高内涵荧光成像系统采集心肌细胞荧光图像,运用ImagePro Plus软件对图像自动批量处理并提取线粒体形态特征的量化参数,选取代表性参数用于评价线粒体形态功能改变进而筛选人参、三七有效组分;进一步整合UPLC-Triple-TOF-MS技术,筛选人参、三七有效成分。结果显示组分RS-2、RS-4、SQ-1、SQ-4可以同时显著提高线粒体3个形态参数值,增加线粒体长度、分支程度和面积,有效改善缺氧复氧损伤引起的心肌细胞线粒体形态改变。对有效组分的主要成分筛选发现20(R)-人参皂苷Rg_(3)、人参皂苷Re、七叶胆苷ⅩⅦ对心肌细胞线粒体保护作用最佳,进一步研究表明20(R)-人参皂苷Rg_(3)可能通过上调视神经萎缩蛋白1(optic atrophy 1,OPA1)和线粒体融合蛋白2(mitofusin 2,MFN2)表达,人参皂苷Re和七叶胆苷ⅩⅦ通过上调OPA1蛋白表达,促进线粒体膜融合,减轻线粒体损伤,从而发挥心肌细胞的保护作用。该研究为从人参、三七中发现创新药物提供了实验依据,也为中药心肌保护有效组分与有效成分的规模化筛选提供了新方法。

关键词：人参三七线粒体形态缺氧复氧活性成分心肌保护荧光成像

冠心宁片通过调节肠道微生态改善大鼠早期心衰

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中国现代应用药学 2024年第8期41卷 1056-1065页

作者：张燕黄宇马全鑫徐松涛沈利叶徐雁云陈民利戎亦骊嘉兴市中医医院浙江嘉兴314000 浙江中医药大学中医药科学院/比较医学研究所杭州310053 浙江中医药大学药学院杭州310053

目的观察冠心宁片(Guanxinning tablets,GXN)对早期心衰模型大鼠的影响,并从肠道菌群角度探讨GXN对心衰大鼠的保护机制。方法取6只SD大鼠行假手术,另取80只SD大鼠行主动脉弓狭窄术,建立心力衰竭大鼠模型,将存活的大鼠分为4组,即模型对... 详细信息

目的观察冠心宁片(Guanxinning tablets,GXN)对早期心衰模型大鼠的影响,并从肠道菌群角度探讨GXN对心衰大鼠的保护机制。方法取6只SD大鼠行假手术,另取80只SD大鼠行主动脉弓狭窄术,建立心力衰竭大鼠模型,将存活的大鼠分为4组,即模型对照组、阳性对照组(卡托普利片12.5 mg·kg^(-1))和GXN高、低剂量组(1200、600 mg·kg^(-1)),连续给药8周。每隔4周进行心动超声检查,检测血清NT-proBNP、hs-CRP、IL-6和TNF-α浓度及SOD与MDA水平;取大鼠结肠内容物,基于16S肠道微生物组高通量测序技术和生物信息学分析手段,观察GXN对肠道菌群结构和功能的影响。结果与模型对照组相比,给予不同剂量的GXN后大鼠存活率均有提高,心室壁厚度均有不同程度的下降,大鼠心脏质量及脏器系数均有改善。GXN还能降低炎症因子水平,抑制大鼠NT-proBNP水平升高,提高血清SOD活性。另外,GXN干预后能显著提高心衰模型大鼠的肠道菌群多样性,可能的作用菌属靶点为Akkermansia属、Phascolarctobacterium属和Oxalobacter属。GXN对心衰大鼠肠道菌群功能的影响可能集中在非同源末端连接、流感A、类胡萝卜素合成、吲哚生物碱、贝他林生物合成、肾素-紧张素系统等生物途径。结论GXN对早期心衰大鼠的保护作用可能与调节肠道菌群途径有关。

关键词：冠心宁片早期心衰肠道菌群