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DNA损伤修复相关通路的合成致死靶点研究及其在卵巢癌中的应用和前景

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中国生物化学与分子生物学报 2024年第6期40卷 740-748页

作者：程洪艳栾文庆昌晓红北京大学人民医院妇产科北京100044 北京大学人民医院妇科肿瘤中心北京100044

DNA损伤引发细胞启动一系列DNA损伤应答(DNA damage response,DDR),包括DNA损伤修复、细胞周期检查点激活、细胞周期阻滞、各种细胞内信号转导途径的活化和细胞凋亡等。DNA损伤修复(DNA damage repair)是细胞维持基因组稳定性的重要机制... 详细信息

DNA损伤引发细胞启动一系列DNA损伤应答(DNA damage response,DDR),包括DNA损伤修复、细胞周期检查点激活、细胞周期阻滞、各种细胞内信号转导途径的活化和细胞凋亡等。DNA损伤修复(DNA damage repair)是细胞维持基因组稳定性的重要机制,于2015年获得诺贝尔化学奖。DNA损伤修复途径主要包括:碱基切除修复(base-excision repair,BER)、核苷酸切除修复(nucleotide excision repair,NER)、错配修复(mismatch repair,MMR)、同源重组(homologous recombination,HR)和非同源末端连接(non-homologous end joining,NHEJ)等,分别在DNA单链断裂(single-strand break,SSB)或双链断裂(double-strand break,DSB)等损伤修复中发挥重要作用。DNA损伤修复缺陷与肿瘤发生发展密切相关,同时也是肿瘤治疗的重要靶点。DNA损伤修复通路的多聚ADP核糖聚合酶(poly-ADP-ribose polymerase,PARP)与乳腺癌易感基因BRCA 1/2等存在合成致死(synthetic lethality)作用,使PARP抑制剂(PARP inhibitor,PARPi)成为第一个也是目前唯一上市的肿瘤治疗合成致死靶药。PARPi在卵巢癌及多种实体瘤治疗中疗效良好,使DNA损伤修复及相关DDR通路的合成致死靶药研发成为热点,其他在研靶点主要包括:共济失调毛细血管扩张突变蛋白(ataxia telangiectasia-mutated protein,ATM)、共济失调毛细血管扩张与RAD3相关蛋白(ataxia telangiectasia and Rad3 related protein,ATR)、DNA依赖性蛋白质激酶催化亚单位(DNA-dependent protein kinase catalytic subunit,DNA-PKcs)、细胞周期检测点激酶1(checkpoint kinase1,CHK1)、细胞周期检测点激酶2(checkpoint kinase 2,CHK2)、阻止有丝分裂的蛋白质激酶WEE1等。PARPi与其他DDR靶药、抗血管生成药物及免疫检查点抑制剂的联用,有可能成为克服PARPi耐药、提高疗效的有效手段和发展前景。本文针对DNA损伤修复及相关DDR通路的关键分子和潜在肿瘤治疗靶点进行综述,阐述了DNA损伤修复相关通路的合成致死靶点研究及在卵巢癌的应用和前景,为基础研究及临床应用提供指导。

关键词：卵巢癌 DNA损伤应答 DNA损伤修复 PARP抑制剂合成致死靶向治疗

临床特征在术前诊断子宫腺肌病合并子宫内膜癌中的作用

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安徽医科大学学报 2024年第5期59卷 885-889页

作者：杨超逸谭爱丽武汉大学人民医院妇产科武汉430060

目的分析子宫腺肌病(AM)与合并子宫内膜癌(EC)患者的临床特征及在术前诊断中的作用。方法收集最终经病理检查确定为AM合并EC或子宫内膜非典型增生(EAH)以及同期有异常子宫出血(AUB)的AM患者共142例,根据是否合并EC或EAH分为AM合并EC或EA... 详细信息

目的分析子宫腺肌病(AM)与合并子宫内膜癌(EC)患者的临床特征及在术前诊断中的作用。方法收集最终经病理检查确定为AM合并EC或子宫内膜非典型增生(EAH)以及同期有异常子宫出血(AUB)的AM患者共142例,根据是否合并EC或EAH分为AM合并EC或EAH组(71例)和对照组(71例),对患者的临床资料进行回顾性分析,探讨AM合并EC患者的临床特征及治疗策略的制定。结果单因素分析结果显示AM合并EC或EAH组患者的年龄、CA125及CA125升高的比例、子宫体积、合并高血压、超声存在内膜异常声像的比例均显著高于对照组,痛经的比例显著低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。多因素Logistic回归分析显示,超声的内膜增厚、内膜回声不均、内膜增厚合并回声不均是AM合并EC或EAH的独立危险因素。结论临床上应对超声具有内膜增厚或回声不均声像的AM患者先行宫腔镜诊刮取得病理结果后再进一步制定手术方案,以达到早期诊治EC的目的。

关键词：子宫腺肌病子宫内膜癌子宫内膜不典型增生异常子宫出血危险因素术前诊断

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盆底重建手术术后疼痛的评估和处理

中国实用妇科与产科杂志 2024年第3期40卷 266-271页

作者：邱雨吴氢凯上海市第六人民医院妇产科上海200233

术后疼痛是盆底重建手术的常见并发症之一。经久不愈的术后疼痛会严重影响患者的生活质量,甚至导致其出现心理精神问题,需采取多学科合作模式诊疗。文章就盆底重建手术术后疼痛的病因、评估、处理和预防进行阐述和讨论。

关键词：盆底重建手术并发症疼痛多学科诊疗

硫酸多黏菌素B治疗多重耐药革兰阴性菌感染的医院获得性肺炎的临床效果

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临床合理用药杂志 2024年第28期17卷 64-66页

作者：罗跃湖南省浏阳市人民医院 410300

目的观察硫酸多黏菌素B治疗多重耐药革兰阴性菌感染的医院获得性肺炎的临床效果。方法选取2021年2月—2023年2月浏阳市人民医院收治的多重耐药革兰阴性菌感染的医院获得性肺炎患者82例。采用抽签法随机分为观察组和对照组,各41例。对照... 详细信息

目的观察硫酸多黏菌素B治疗多重耐药革兰阴性菌感染的医院获得性肺炎的临床效果。方法选取2021年2月—2023年2月浏阳市人民医院收治的多重耐药革兰阴性菌感染的医院获得性肺炎患者82例。采用抽签法随机分为观察组和对照组,各41例。对照组患者接受常规治疗,观察组在对照组基础上予注射用硫酸多黏菌素B治疗,以7 d为1个疗程,2个疗程结束后比较2组临床症状与表现恢复时间(退热开始时间、体温复常时间、咳嗽消失时间、肺部啰音消失时间和白细胞水平复常时间)、细菌清除情况,治疗前后相关实验室指标与评分[血清降钙素原(PCT)、C反应蛋白(CRP)水平和临床肺部感染评分(CPIS评分)]变化,及不良反应。结果观察组退热开始时间、体温复常时间、咳嗽消失时间、肺部啰音消失时间和白细胞水平复常时间均短于对照组(P医院获得性肺炎的临床效果肯定,细菌清除率显著提升,并可改善各项血清指标,降低不良反应发生风险。

关键词：医院获得性肺炎多重耐药革兰阴性菌感染硫酸多黏菌素B 治疗效果不良反应

二甲双胍联合门冬胰岛素治疗妊娠期糖尿病的临床效果

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临床合理用药杂志 2024年第19期17卷 28-31页

作者：江村湖南省浏阳市人民医院 410300

目的观察二甲双胍联合门冬胰岛素治疗妊娠期糖尿病的临床效果。方法选取2021年12月—2023年1月浏阳市人民医院收治的妊娠期糖尿病患者98例,采用随机数字表法分为试验组和对照组,每组49例。试验组给予二甲双胍联合门冬胰岛素治疗,对照组... 详细信息

目的观察二甲双胍联合门冬胰岛素治疗妊娠期糖尿病的临床效果。方法选取2021年12月—2023年1月浏阳市人民医院收治的妊娠期糖尿病患者98例,采用随机数字表法分为试验组和对照组,每组49例。试验组给予二甲双胍联合门冬胰岛素治疗,对照组给予门冬胰岛素治疗,2组均治疗至分娩。比较2组患者临床疗效、治疗前后血糖[糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)]水平、生化指标[血清胱抑素C(CysC)、同型半胱氨酸(Hcy)、超氧化物歧化酶(SOD)]、胰岛β细胞功能指数(HOMA-β)、空腹胰岛素(FINS)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)及不良妊娠结局。结果试验组患者总有效率为97.96%,高于对照组的83.67%(χ^(2)=4.404,P=0.035)。治疗后,2组患者HbA1c、FPG及2 hPG水平低于治疗前,且试验组低于对照组(P<0.01);2组患者CysC及Hcy水平低于治疗前,SOD水平高于治疗前,且试验组低/高于对照组(P<0.01);2组患者HOMA-β高于治疗前,FINS及HOMA-IR低于治疗前,且试验组高/低于对照组(P<0.01)。试验组不良妊娠结局总发生率为6.12%,低于对照组的20.41%(χ^(2)=4.345,P=0.037)。结论二甲双胍联合门冬胰岛素治疗妊娠期糖尿病有较好的临床疗效,可有效降低胰岛素抵抗能力,改善血糖水平,有利于减轻疾病对机体造成的损伤,预防不良妊娠。

关键词：妊娠期糖尿病二甲双胍门冬胰岛素血清胱抑素C 妊娠结局

微RNA-93-5p对多囊卵巢综合征患者卵巢颗粒细胞增殖的影响及机制

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新乡医学院学报 2024年第6期41卷 548-553页

作者：王敬敏李卫闫佳敏赵凯张慧刘莹任一梦金帅韩丹焦作市人民医院妇产科河南焦作454000 焦作市人民医院核医学科河南焦作454000 焦作市人民医院腹部彩超室河南焦作454000 焦作市人民医院检验医学科河南焦作454000

目的探讨血浆微RNA(miR)-93-5p对多囊卵巢综合征(PCOS)患者卵巢颗粒细胞增殖的影响及其可能机制。方法选择2022年1月至2023年1月焦作市人民医院收治的120例育龄期PCOS患者为PCOS组,选择同期在本院体检的18例育龄期健康女性为对照组。收... 详细信息

目的探讨血浆微RNA(miR)-93-5p对多囊卵巢综合征(PCOS)患者卵巢颗粒细胞增殖的影响及其可能机制。方法选择2022年1月至2023年1月焦作市人民医院收治的120例育龄期PCOS患者为PCOS组,选择同期在本院体检的18例育龄期健康女性为对照组。收集2组受试者的年龄、体质量和身高,计算体质量指数(BMI)。2组受试者均在自然月经周期的卵泡期或黄体酮诱导的撤退性出血期采集空腹静脉血,采用电化学法测定血清黄体生成素(LH)、促卵泡激素(FSH)、总睾酮(TT)、抗米勒管激素(AMH)、天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)、空腹胰岛素(FINS)、空腹血糖(FBG)水平,并计算胰岛素抵抗稳态模型(HOMA-IR);采用实时荧光定量聚合酶链反应(qRT-PCR)检测2组受试者血浆中miR-93-5p表达水平。取对数生长期人卵巢颗粒细胞KGN,以每孔3×10^(5)个细胞接种至6孔板中,随机分为miR-93-5p mimics组、LY294002+miR-93-5p组、AZD5363+miR-93-5p组、阴性对照(NC)组、空白对照组。miR-93-5p组KGN细胞转染miR-93-5p mimics;LY294002+miR-93-5p组KGN细胞转染miR-93-5p mimics,并于转染前1 h给予50 mmol·L^(-1) LY294002处理;AZD5363+miR-93-5p组KGN细胞转染miR-93-5p mimics,并于转染前1 h给予50μmol·L^(-1) AZD5363处理;NC组KGN细胞转染阴性对照质粒;空白对照组KGN细胞不做任何处理。应用qRT-PCR法检测各组KGN细胞中miR-93-5p表达,细胞计数试剂盒-8试验检测各组KGN细胞增殖情况。结果PCOS组与对照组受试者的年龄及FSH、ALT、AST水平比较差异无统计学意义(P>0.05);PCOS组患者的BMI、TT、AMH、LH、FINS、FBG、HOMA-IR显著高于对照组(P<0.05)。PCOS组患者血浆中miR-93-5p相对表达量显著高于对照组(t=-5.549,P<0.001)。miR-93-5p与TT、FINS、HOMA-IR呈中度正相关(r=0.434、0.622、0.586,P<0.001),与FBG和LH呈低度正相关(r=0.398、0.398,P<0.001)。ROC曲线显示,血浆miR-93-5p诊断PCOS的最佳临界值为1.380,曲线下面积为0.906(95%置信区间:0.839~0.973,P<0.001),敏感度为0.858,特异度为0.833,约登指数为0.691。miR-93-5p mimics组、LY294002+miR-93-5p组、AZD5363+miR-93-5p组KGN细胞中miR-93-5p相对表达量均显著高于空白对照组和NC组(P<0.05)。培养24、48、72 h时,miR-93-5p mimics组、LY294002+miR-93-5p组、AZD5363+miR-93-5p组KGN细胞的增殖能力显著高于空白对照组和NC组(P<0.05);LY294002+miR-93-5p组、AZD5363+miR-93-5p组细胞的增殖能力显著低于miR-93-5p mimics组(P<0.05)。结论PCOS患者血浆miR-93-5p呈过表达,miR-93-5p可能通过基于调控磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激B信号通路介导PCOS卵巢颗粒细胞增殖来参与PCOS的发生发展,血浆miR-93-5p水平对PCOS有一定的诊断价值。

关键词：多囊卵巢综合征卵巢颗粒细胞微RNA-93-5p 增殖

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miR-21在卵巢癌中的研究进展

武汉大学学报（医学版） 2024年第2期45卷 243-247页

作者：孙格格李新武汉大学人民医院妇产科湖北武汉430060

卵巢癌是致死率最高的妇科恶性肿瘤,早期症状不典型,晚期预后不可控,易复发易耐药,给临床诊疗带来巨大的负担。为提高卵巢癌的早期诊断率和寻找靶向治疗新靶点,近年来研究者们致力于探索有效的生物标志物。作为研究最为广泛的小分子核... 详细信息

卵巢癌是致死率最高的妇科恶性肿瘤,早期症状不典型,晚期预后不可控,易复发易耐药,给临床诊疗带来巨大的负担。为提高卵巢癌的早期诊断率和寻找靶向治疗新靶点,近年来研究者们致力于探索有效的生物标志物。作为研究最为广泛的小分子核糖核酸(microRNAs,miRs)之一,miR-21被发现在卵巢癌发病早期表达上调,可作为诊断卵巢癌有效的生物标志物。同时miR-21在卵巢癌的发生发展中也发挥作用,它的高表达能够促进卵巢癌细胞的增殖、侵袭和耐药。本文就miR-21在卵巢癌中的研究进展作一总结。

关键词： miR-21 卵巢癌生物标志物

电热棒消融术治疗子宫颈高级别鳞状上皮内病变的临床分析

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中华妇产科杂志 2024年第2期59卷 146-152页

作者：饶冬平樊茹佳俞文英王轶英赵瑞皎 Zheng Wenxin 宁波市妇女儿童医院妇产科宁波315012 河南省人民医院、河南大学人民医院、郑州大学人民医院妇产科郑州450003 宁波市临床病理诊断中心宁波315012 河南省人民医院、河南大学人民医院、郑州大学人民医院病理科郑州450003 Department of Pathology University of Texas Southwestern Medical CenterDallasTX 75019USA

目的探讨电热棒消融术在治疗子宫颈高级别鳞状上皮内病变(HSIL)中的可行性和临床疗效。方法本研究为前瞻性随机对照研究。收集2017年6月至2021年6月就诊于宁波市妇女儿童医院的HSIL患者的临床病理资料及随访资料,其中符合纳入标准的HSI... 详细信息

目的探讨电热棒消融术在治疗子宫颈高级别鳞状上皮内病变(HSIL)中的可行性和临床疗效。方法本研究为前瞻性随机对照研究。收集2017年6月至2021年6月就诊于宁波市妇女儿童医院的HSIL患者的临床病理资料及随访资料,其中符合纳入标准的HSIL患者150例,按照随机数字表法分为两组,消融组[73例,行子宫颈鳞柱交接(SCJ)区的电热棒消融术]和子宫颈环形电切(LEEP)组(77例,行子宫颈LEEP术)。比较两组患者的手术时间、术中出血量、手术费用及术后并发症,术后随访两组患者的高危型人乳头状瘤病毒(HR-HPV)消退、子宫颈病变残留或复发情况,同时观察两组患者手术前、后细胞角蛋白7(CK7)蛋白阳性SCJ细胞的变化。结果(1)消融组、LEEP组患者的年龄、孕次及术前液基薄层细胞学检查(TCT)结果异常[≥未明确诊断意义的不典型鳞状上皮细胞(ASCUS)]、HR-HPV阳性率、阴道镜图像评估结果、转化区(TZ)类型(均为TZ完全可见的TZ-Ⅰ和TZ-Ⅱ型)、活检诊断结果分别比较,差异均无统计学意义(P均>0.05)。(2)消融组、LEEP组患者的手术时间、术中出血量、手术费用、术后并发症发生率分别比较,差异均有统计学意义(P均0.05)。术后复查HR-HPV,术后3个月随访时消融组HR-HPV阳性率显著高于LEEP组(分别为38.4%和18.2%;χ^(2)=7.57,P=0.006);而在术后6、9、12、18个月随访时两组患者HR-HPV阳性率分别比较,差异则均无统计学意义(P均>0.05)。术后活检两组共计3例患者子宫颈发生HSIL;随访期间,两组均无一例进展为子宫颈鳞癌。(4)消融组、LEEP组各有40例患者检测CK7蛋白的表达,两组术前CK7蛋白阳性率分别为80.0%(32/40)、75.0%(30/40),术后CK7蛋白阳性率均下降[分别为12.5%(5/40)、17.5%(7/40)],两组组内手术前、后CK7蛋白阳性率分别比较,差异均有统计学意义(P均0.05)。结论电热棒消融术用于治疗TZ完全可见的子宫颈HSIL是安全、可行的,与LEEP术具有相同的疗效,均可以达到去除CK7蛋白阳性的SCJ细胞的目的。

关键词：手术费用妇女儿童医院高危型人乳头状瘤病毒切缘阳性 CK7 消融术阴道镜图像子宫颈鳞癌

胰岛素抵抗和体重对子宫内膜癌患者肿瘤及妊娠结局的影响

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中国妇产科临床杂志 2024年第2期25卷 113-117页

作者：陈轶前王益勤龚晶晶白莲花刘媛媛李晓丹王建六北京大学人民医院妇产科北京100044

目的探讨胰岛素抵抗和体重对保留生育功能治疗的子宫内膜非典型增生及子宫内膜癌患者肿瘤和妊娠结局的影响。方法回顾性分析2010年1月至2022年12月就诊于北京大学人民医院行保留生育功能治疗的108例子宫内膜非典型增生及子宫内膜癌患者... 详细信息

目的探讨胰岛素抵抗和体重对保留生育功能治疗的子宫内膜非典型增生及子宫内膜癌患者肿瘤和妊娠结局的影响。方法回顾性分析2010年1月至2022年12月就诊于北京大学人民医院行保留生育功能治疗的108例子宫内膜非典型增生及子宫内膜癌患者的临床资料,对患者治疗前体重、糖脂代谢指标及治疗中体重变化进行单因素及多因素logistic回归分析。结果多因素logistic回归分析显示,胰岛素抵抗是影响保留生育功能治疗完全缓解的独立危险因素(OR=0.156,95%CI:0.032~0.756,P=0.021);治疗期间体重增加的患者未成功妊娠的风险更大(OR=0.084,95%CI:0.015~0.461,P=0.004);体重及糖脂代谢指标预测保留生育功能治疗的子宫内膜非典型增生及子宫内膜癌患者肿瘤和妊娠结局的受试者工作曲线下面积分别为0.826和0.754。结论胰岛素抵抗是影响肿瘤完全缓解的独立危险因素,治疗中体重增加是影响妊娠的独立危险因素,在保留生育治疗过程中应对患者的体重及糖脂代谢指标进行重点监测及管理,以提高疗效。

关键词：子宫内膜癌子宫内膜非典型增生保留生育治疗体重糖脂代谢