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外泌体miRNA-222预警shRNA-PCSK9诱发脑Tau蛋白过度磷酸化

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中国现代应用药学 2024年第5期41卷 636-643页

作者：王蕾江茜王宏袁玲吕楠郝迪崔晓雪王梓天津市医药科学研究所心脑血管药物研究室天津300020

目的探究血浆外泌体携带的微小RNA-222(microRNA-222,miRNA-222)能否作为shRNA-PCSK9诱发认知障碍提供早期预警的标志物。方法高脂饲料(high-fat diet,HFD)喂饲法制备高胆固醇血症小鼠模型。再将模型小鼠分为HFD-shRNA空白对照组和HFD-s... 详细信息

目的探究血浆外泌体携带的微小RNA-222(microRNA-222,miRNA-222)能否作为shRNA-PCSK9诱发认知障碍提供早期预警的标志物。方法高脂饲料(high-fat diet,HFD)喂饲法制备高胆固醇血症小鼠模型。再将模型小鼠分为HFD-shRNA空白对照组和HFD-shRNA-PCSK9组。构建shRNA-PCSK9慢病毒,经静脉注入体内,实时荧光定量(realtime polymerase chain reaction,RT-PCR)法检测PCSK9 mRNA表达。免疫组织化学(immunohistochemistry,IHC)观察脑组织Tau蛋白和磷酸化。Western blotting检测Tau蛋白和P-Tau蛋白。ELISA法测定血清淀粉样蛋白Aβ1-42Ab水平。试剂盒分步提取血浆外泌体,负染电镜技术对外泌体形态进行鉴定,纳米颗粒跟踪分析技术测定外泌体粒径。RT-PCR技术检测血浆外泌体中携带的miRNA-222表达水平。结果HFD喂饲13周制备模型组小鼠,血清总胆固醇(total cholesterol,TC)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL-C)含量显著升高,同时,模型组小鼠脑组织内PCSK9 mRNA表达明显升高。经shRNA-PCSK9慢病毒干扰后,PCSK9 mRNA表达抑制,同时IHC观察到shRNA-PCSK9诱发了脑组织Tau蛋白的异常表达和过度磷酸化,表明已发生神经纤维缠结的病理改变。然而,此时血清Aβ1-42Ab尚未明显升高,尚未具备诊断认知障碍的意义。将血浆外泌体中的miRNA提取,RT-PCR结果显示,HFD-shRNA-PCSK9组外泌体中携带的miRNA-222表达量与HFD-shRNA空白对照组相比显著降低。结论血浆外泌体携带的miRNA-222可以作为shRNA-PCSK9诱发认知障碍提供早期预警的标志物。

关键词：高胆固醇血症 PCSK9 认知障碍 miRNA-222

大黄-丹参药对对慢性肾衰竭大鼠结肠黏液屏障功能的影响

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药物评价研究 2024年第4期47卷 746-753页

作者：王宏江茜康利袁玲崔晓雪陈冠王璐瑶王蕾天津市医药科学研究所心脑血管药物研究室天津300020

目的研究大黄-丹参药对对慢性肾衰竭(CRF)模型大鼠结肠黏液屏障功能的影响。方法70只雄性Wistar大鼠随机分为假手术组、模型组、尿毒清颗粒组(2.5 g·kg^(-1))和大黄-丹参药对高、低剂量组(生药6.0、3.0 g·kg^(-1)),每组14只。除假手... 详细信息

目的研究大黄-丹参药对对慢性肾衰竭(CRF)模型大鼠结肠黏液屏障功能的影响。方法70只雄性Wistar大鼠随机分为假手术组、模型组、尿毒清颗粒组(2.5 g·kg^(-1))和大黄-丹参药对高、低剂量组(生药6.0、3.0 g·kg^(-1)),每组14只。除假手术组外,其余各组大鼠采用5/6肾切除法制备CRF模型。连续ig给药12周后,腹主动脉取血测定血清肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、白细胞介素(IL)-1β、IL-6和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平;剖取残存肾脏和结肠组织,HE和Masson染色观察大鼠肾组织形态学和纤维化改变;阿利新蓝-过碘酸-雪夫(AB-PAS)染色观察结肠黏液层厚度和杯状细胞数量变化;免疫组化观察大鼠结肠组织黏蛋白2(Muc2)阳性表达;采用实时荧光定量(qRT-PCR)法和蛋白免疫印记(Western blotting)法检测大鼠结肠组织Muc2的mRNA和蛋白表达情况。结果与假手术组相比,模型组大鼠血清Scr、BUN、IL-1β、IL-6和TNF-α水平明显升高(P<0.01);肾组织中肾小球硬化、肾小管扩张,肾间质可见炎性细胞浸润和纤维化,纤维化评分显著增加(P<0.01);结肠黏液层变薄,杯状细胞减少;结肠组织Muc2阳性表达降低,结肠组织Muc2的mRNA和蛋白表达水平均降低(P<0.01)。与模型组比较,大黄-丹参药对高、低剂量组能显著降低模型大鼠血清Scr、BUN、IL-1β、IL-6和TNF-α水平(P<0.01);肾组织形态明显改善,肾纤维化评分显著降低(P<0.01);结肠黏液层厚度增加,杯状细胞增多;结肠组织Muc2阳性表达升高,结肠组织Muc2的mRNA和蛋白表达水平明显升高(P<0.01)。结论大黄-丹参药对能够有效保护CRF大鼠的残存肾功能,延缓CRF进展;其机制可能与恢复CRF大鼠结肠黏液屏障功能,改善机体炎症状态有关。

关键词：大黄-丹参药对慢性肾衰竭肠黏液屏障黏蛋白2

“适应原-补益”样作用:应变稳态超负荷调节中的新概念

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中草药 2024年第16期55卷 5371-5385页

作者：王格瑩宫贺傅必如郭碧钰刘昌孝何新广东药科大学天津药物研究院

正常人体保持在一个相对稳定的状态，当机体受到内外界因素干扰时，稳态失衡，阴阳失调，人体系统紊乱，则可能导致一系列疾病的产生。在应变稳态的过程中，适应原类植物可帮助机体在应激状态下保持在最佳的平衡状态。现代研究阐明其能... 详细信息

正常人体保持在一个相对稳定的状态，当机体受到内外界因素干扰时，稳态失衡，阴阳失调，人体系统紊乱，则可能导致一系列疾病的产生。在应变稳态的过程中，适应原类植物可帮助机体在应激状态下保持在最佳的平衡状态。现代研究阐明其能够多途径、多靶点作用于机体的神经-免疫-内分泌轴等，并与神经、内分泌、消化、代谢、心血管等系统关联密切。补益药中药多具有适应原样作用，有调节神经-内分泌、增强免疫、促进能量代谢、增强适应性等功能，在此基础上笔者首次提出“适应原-补益”样作用，深入归纳研究此类药物的有效成分及其作用机制，并根据中医药原理分析不同适应原样中药的适用范围，同时用适应原样调节作用分析研究中医药，为进一步研究、开发和利用适应原样中药提供参考，有利于取得理论突破与提高疗效，促进中医药的现代化和国际化。

关键词：适应原补益药 “适应原-补益”样作用应变稳态应激源应变稳态超负荷系统医学

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中药注射剂的非临床安全性再评价研究进展

药物评价研究 2024年第6期47卷 1400-1412页

作者：孙悦范巾杰闫佩娟朱迎男董雨泽张芳梅杜娟郑州大学药学院药物安全性评价研究中心河南郑州450001 河南省医药科学研究院河南郑州450052

中药注射剂作为我国传统医药的创新剂型,具有起效快、生物利用度高等优势,但在临床应用中时有不良反应的发生,严重的危害患者的生命安全。目前有关中药注射剂的非临床安全性评价研究相对较少,在一定程度上阻碍了中药注射剂的发展。因此... 详细信息

中药注射剂作为我国传统医药的创新剂型,具有起效快、生物利用度高等优势,但在临床应用中时有不良反应的发生,严重的危害患者的生命安全。目前有关中药注射剂的非临床安全性评价研究相对较少,在一定程度上阻碍了中药注射剂的发展。因此,针对中药注射剂建立规范、完整的非临床安全性再评价体系,是保障其临床用药安全,推动中药注射剂发展的关键。概述了中药注射剂临床不良反应/事件(ADR/ADE)情况、表现及潜在原因,从一般毒性研究、过敏反应研究、刺激性和溶血性试验研究及安全药理学研究等方面就当前非临床安全性再评价的研究方法和进展进行了归纳总结,并提出了中药注射剂非临床安全性再评价的建议,为今后继续开展相关研究提供参考。

关键词：中药注射剂安全性再评价不良反应过敏反应非临床安全性再评价

基于TGR5/NLRP3信号通路探讨活血清解灵对非酒精性脂肪性肝炎大鼠炎症反应的影响

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中国现代应用药学 2024年第10期41卷 1324-1331页

作者：李锡晶沈洪昇王璐瑶张桂贤崔晓雪刘伟伟赵秀梅天津市医药科学研究所天津300020

目的基于G蛋白偶联胆汁酸受体(G protein-coupled bile acid receptor,TGR5)/核苷酸结合寡聚化结构域样受体3(nucleotide binding oligomerization domain-like receptor 3,NLRP3)信号通路,探讨活血清解灵干预非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH)大鼠炎症反应的作用机制。方法将70只SD雄性大鼠随机分为5组,分别为对照组20只,模型组20只,阿托伐他汀阳性药组和活血清解灵高、低剂量组各10只。对照组给予维持饲料,其余各组均给予高脂饲料,通过模型评价确定于第20周末NASH大鼠模型造模成功。造模成功后,对照组和模型组灌胃生理盐水,阿托伐他汀阳性药组,活血清解灵高、低剂量组灌胃给予相应药物,每日1次,连续4周。第24周末处死大鼠,计算肝指数,全自动生化仪检测血清中甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)水平,HE、油红O染色观察肝脏组织病理变化,Western blotting、免疫荧光法检测肝脏组织TGR5及NLRP3蛋白表达,ELISA试剂盒检测肝脏组织白细胞介素18(IL-18)及白细胞介素1β(IL-1β)含量。结果活血清解灵能显著改善NASH大鼠一般状态,各剂量组均能显著降低大鼠体质量、肝指数(P<0.01),血清TG、TC含量和ALT、AST活性水平显著下降(P<0.01),病理结果提示活血清解灵能明显改善肝脏脂肪变、炎症及气球样变,TGR5蛋白表达显著上升(P<0.01),NLRP3蛋白表达及IL-18、IL-1β含量均显著下降(P<0.01,P<0.05)。结论活血清解灵能够明显改善NASH大鼠状态,抑制其肝脏脂肪变和炎症反应,其作用机制可能与抑制TGR5/NLRP3信号通路传导密切相关。

关键词：非酒精性脂肪性肝炎活血清解灵 G蛋白偶联胆汁酸受体核苷酸结合寡聚化结构域样受体3

氧化石墨烯生物材料在经皮给药系统中的研究进展

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中国现代应用药学 2024年第13期41卷 1844-1852页

作者：张鑫刘笑男高鹏山东中医药大学药物研究院济南250355

氧化石墨烯有丰富的含氧活性基团、巨大的比表面积和独特的离域π电子结构,是负载生物活性分子的理想材料。利用氧化石墨烯的电热效应为提高活性分子的生物利用度提供安全有效的促透皮吸收途径;同时,它还具有生物相容性、抗菌抗炎活性... 详细信息

氧化石墨烯有丰富的含氧活性基团、巨大的比表面积和独特的离域π电子结构,是负载生物活性分子的理想材料。利用氧化石墨烯的电热效应为提高活性分子的生物利用度提供安全有效的促透皮吸收途径;同时,它还具有生物相容性、抗菌抗炎活性、促伤口愈合活性及远红外共振效应等生物活性,因此氧化石墨烯生物材料在经皮给药系统中发挥重要作用。文章介绍了氧化石墨烯的结构、理化性质和生物活性,概述了其在药物载体、抗菌材料和伤口敷料等经皮给药系统中的应用研究,并展望其在临床医学的应用前景,希望为氧化石墨烯的生物医用研究提供新的思路。

关键词：氧化石墨烯经皮给药药物载体促透皮吸收抗菌材料伤口敷料

鼠李科植物枣多糖的活性机制及其结构特征研究进展

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中国药科大学学报 2024年第4期55卷 443-453页

作者：董小强文畅许金丹史乐雪胡玉龙李杰明董春红丁侃河南中医药大学中医药科学院郑州450046 河南省中药多糖工程研究中心郑州450046 河南省中药多糖及其创新药物研究中医药重点实验室郑州450046 中国科学院上海药物研究所中科中山药物创新研究院中山528400

鼠李科枣属植物包含原变种枣(Ziziphus jujuba ***)、无刺枣(Ziziphus jujuba ***)、酸枣(Ziziphus jujuba ***)等许多品种,而其中大枣在全国各地有最丰富的栽培变种,如哈密大枣、黄河滩枣等。枣属植物品种丰富且药食两用,多糖作为枣的... 详细信息

鼠李科枣属植物包含原变种枣(Ziziphus jujuba ***)、无刺枣(Ziziphus jujuba ***)、酸枣(Ziziphus jujuba ***)等许多品种,而其中大枣在全国各地有最丰富的栽培变种,如哈密大枣、黄河滩枣等。枣属植物品种丰富且药食两用,多糖作为枣的主要活性成分之一,是其发挥功效的重要药效物质基础。枣多糖已被发现具有促造血、抗氧化、抗肿瘤、修复肝损伤、免疫调节、抗炎等多种药理活性。本文通过对不同品种和不同产地来源的枣类多糖文献进行全面归纳分析,综述了枣多糖发挥生物活性的潜在作用机制,汇总了枣多糖相对分子质量、单糖组成、糖残基连接方式等一级结构特征,并对枣多糖硫酸化、磷酸化、羧甲基化、硒化、乙酰化的取代基修饰进行总结,以期为枣类在多糖创新药物、功能食品等领域的研究与开发利用提供参考。

关键词：枣多糖生物活性机制结构分析结构改造

TREK-1钾通道的结构与功能及其相关疾病的研究进展

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生理学报 2024年

作者：李晓玲李扬张弘沈阳药科大学无涯创新学院长三角药物高等研究院奥泽康(南通)医药科技有限公司中国科学院上海药物研究所

双孔结构域钾通道(two-pore-domain potassium channels, K2P)家族在多种器官和细胞类型中广泛表达，并发挥重要的生理调节作用。K2P钾通道家族对多种化学和物理刺激非常敏感，与神经信号传递、离子稳态、细胞发育和死亡、突触可塑性等... 详细信息

双孔结构域钾通道(two-pore-domain potassium channels, K2P)家族在多种器官和细胞类型中广泛表达，并发挥重要的生理调节作用。K2P钾通道家族对多种化学和物理刺激非常敏感，与神经信号传递、离子稳态、细胞发育和死亡、突触可塑性等密切相关，其异常表达和功能障碍与一系列疾病相关，包括自身免疫性疾病、中枢神经系统疾病、心血管疾病等。本文就K2P家族中的TREK-1钾通道的结构、功能、调节剂，以及TREK-1与相关疾病作一综述。

关键词：双孔钾离子通道 TREK-1 功能调控 TREK-1相关疾病

含1，2-苯并噻嗪结构的杂原子取代薁类衍生物的合成及其抗肿瘤活性

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中国药科大学学报 2024年

作者：赵小美王新汲霞张璟张华胡国强齐鲁医药学院药学院河南大学药物研究所

以吡罗昔康甲基物为原料，利用生物电子等排和活性拼接等药物设计原理，设计并合成10个结构新颖的目标化合物，其结构经1H NMR、MS等表征。通过测定对胰腺癌细胞Capan-1、白血病细胞L1210和人肝癌细胞SMMC-7721的抑制活性，评价目标化... 详细信息

以吡罗昔康甲基物为原料，利用生物电子等排和活性拼接等药物设计原理，设计并合成10个结构新颖的目标化合物，其结构经1H NMR、MS等表征。通过测定对胰腺癌细胞Capan-1、白血病细胞L1210和人肝癌细胞SMMC-7721的抑制活性，评价目标化合物的体外抗肿瘤活性。结果表明，化合物6f(IC50=4.8±0.5 μmol/L)对胰腺癌细胞Capan-1表现出较好的抑制活性；化合物6b(IC50=2.6±0.3 μmol/L)对白血病细胞L1210表现出较好的抑制活性；化合物6c(IC50=2.1±0.2 μmol/L)对人肝癌细胞SMMC-7721表现出较好的抑制活性。初步的抗肿瘤活性实验结果表明，薁类衍生物的引入，对提高该类化合物的抗肿瘤活性有一定的作用。

关键词：薁类衍生物 1,2-苯并噻嗪合成抗肿瘤活性