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基于UPLC-ABTS-Q-TOF-MS的艾草不同部位抗氧化活性成分比较研究

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中国中药杂志 2024年第9期49卷 2468-2477页

作者：王苗苗王宇卿李淑娇庄果杨媛媛河南大学药学院河南开封475004 南阳医学高等专科学校河南省中药效应物质与质量控制研究中医药重点实验室南阳道地药材(艾草)研究院河南南阳473061

为了对中药艾Artemisia argyi不同部位(根、茎、叶、籽)中化学成分进行表征与鉴定,筛选具有抗氧化活性的化合物,该研究采用超高效液相色谱-2,2′-联氨-双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)二胺盐-串联四极杆飞行时间质谱(UPLC-ABTS-Q-TOF-MS)... 详细信息

为了对中药艾Artemisia argyi不同部位(根、茎、叶、籽)中化学成分进行表征与鉴定,筛选具有抗氧化活性的化合物,该研究采用超高效液相色谱-2,2′-联氨-双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)二胺盐-串联四极杆飞行时间质谱(UPLC-ABTS-Q-TOF-MS)在线联用技术,以Poroshell 120 SB-Aq(3.0 mm×150 mm,2.7μm)为色谱柱,乙腈(A)-0.2%的甲酸水(B)为流动相,进行梯度洗脱,在正、负离子模式下分别扫描,运用MassLynx软件,结合对照品及相关文献,对艾草不同部位进行化学成分鉴定并比较不同部位化学成分的差异,采用抗氧化活性成分在线检测体系,对抗氧化活性成分进行检测,并以清除效率为指标对艾草不同部位活性成分的抗氧化活性进行比较评价。结果从艾草不同部位提取物中共鉴定出87个化合物,根、茎、叶、籽分别鉴定出38、72、85、33个成分;共筛选出具有22个抗氧化活性的化合物,根、茎、叶、籽分别鉴定出14、17、20、11个具有抗氧化活性的化合物。研究表明艾草不同部位化学成分和抗氧化成分均存在一定差异,为艾草的资源利用和进一步研究开发提供数据支持。

关键词：艾草在线筛选抗氧化活性 UPLC-ABTS-Q-TOF-MS 2,2′-联氨-双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)二胺盐

基于网络药理学的泻心汤效应成分抗动脉粥样硬化作用机制研究

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中国医院药学杂志 2024年第17期44卷 1994-2000页

作者：王晓瑜杨媛媛李淑娇庄果姜旭王宇卿南阳医学高等专科学校科研中心河南南阳473061 河南省中药效应物质与质量控制研究中医药重点实验室河南南阳473061

目的:基于网络药理学方法结合细胞实验研究泻心汤效应成分抗动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)的作用机制。方法:通过TCMSP等数据库获取泻心汤效应成分的靶点;同时采用GeneCards、TTD、Drugbank数据库检索AS相关的疾病靶点;运用Draw Ven... 详细信息

目的:基于网络药理学方法结合细胞实验研究泻心汤效应成分抗动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)的作用机制。方法:通过TCMSP等数据库获取泻心汤效应成分的靶点;同时采用GeneCards、TTD、Drugbank数据库检索AS相关的疾病靶点;运用Draw Venn Diagram软件构建泻心汤效应成分和AS的共同靶点;运用Cytoscape 3.7.2软件构建“效应成分-靶点”网络;利用STRING 11.0数据库构建共同靶点相互作用PPI网络;利用Metascape数据库进行GO功能及KEGG通路富集分析。最后,通过棕榈酸刺激***926内皮细胞建立体外炎症模型,对网络药理学的相关结果进行验证。结果:筛选得到泻心汤效应成分相关的靶点285个,疾病靶点589个,两者有交集靶点49个;网络拓扑分析得到核心靶点LDLR、RPPARG、VEGFA、IL-1β、I L-6、TNF-α等;KEGG分析得到PPAR、PI3K/AKT等信号通路,这些通路主要涉及炎症、脂质与动脉粥样硬化等相关途径,初步提示泻心汤效应成分可能通过作用于核心靶点调控PPAR、PI3K/AKT等信号通路以拮抗AS。ELISA和qPCR实验结果证明,泻心汤效应成分可通过降低炎症因子IL-1β、IL-6、TNF-α的分泌和mRNA的表达,抑制内皮细胞炎症反应,从而发挥抗AS作用。结论:泻心汤效应成分可通过作用于炎症因子IL-1β、IL-6、TNF-α等关键靶点发挥抗AS作用,这为泻心汤效应成分抗AS的机制研究提供了参考依据。

关键词：泻心汤效应成分动脉粥样硬化网络药理学作用机制

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红枣多糖的结构、生物学活性及产品开发进展

食品工业科技 2024年第12期45卷 1-9页

作者：魏炳琦高小雨刘延鑫王义翠河南中医药大学药学院河南郑州450046 河南中医药大学医学院河南郑州450046

红枣是我国常用的药食同源植物。红枣多糖是红枣的主要活性成分之一,经药理学研究证实具有多种活性。目前红枣多糖的结构研究多集中一级结构的修饰方式、单糖组成成分、分子量及糖苷键连接方式。生物学活性研究表明,红枣多糖具有抗氧化... 详细信息

红枣是我国常用的药食同源植物。红枣多糖是红枣的主要活性成分之一,经药理学研究证实具有多种活性。目前红枣多糖的结构研究多集中一级结构的修饰方式、单糖组成成分、分子量及糖苷键连接方式。生物学活性研究表明,红枣多糖具有抗氧化、保肝护肝、降糖、降脂、调节菌群丰度、免疫调节、抗癌、抗凝等生物活性,可应用于抗氧化膜,抗衰老、降糖、代糖、降脂产品,抑菌剂,免疫调节剂,抗癌营养食品等产品中。本文基于此进行总结和展望,以期对未来进一步深入探究红枣多糖的结构,规范红枣多糖的制备提取流程,明确红枣多糖生物活性作用机制机理,增加红枣多糖产品多样性提供理论基础。

关键词：红枣多糖结构分子量生物活性产品开发

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共载吲哚菁绿与榄香烯纳米乳原位凝胶的制备、表征及其对乳腺癌MCF-7细胞增殖的影响

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中国中药杂志 2024年第10期49卷 2689-2698页

作者：赵云龙赵梦洁王华华王子昂李一菁直炜炜关延彬吴灿祝侠丽河南中医药大学药学院河南郑州450046

制备共载吲哚菁绿(indocyanine green,ICG)与榄香烯(elemene,ELE)的纳米乳(nano-emulsion,NE)原位凝胶(ICG-ELE-NE-gel),并研究其理化性质和体外抗肿瘤活性。通过水相滴定法和冷溶法制备ICG-ELE-NE-gel,对其形态、粒径、溶蚀、光热转换特性等进行研究;以人乳腺癌MCF-7细胞为模型,并结合808 nm激光照射,进行细胞抑制率实验与细胞摄取实验。ICG-ELE-NE为类球形,大小均匀,平均粒径和Zeta电位分别为(85.61±0.35)nm和(-21.4±0.6)mV,包封率和载药量分别为98.51%±0.39%和10.96%±0.24%。ICG-ELE-NE-gel具有良好的光热转换效应,光热稳定性良好,并具有温度和pH双重响应性的溶蚀特性。与游离ELE相比,ICG-ELE-NE-gel结合近红外光照射后对MCF-7细胞的抑制作用显著增强,且能被MCF-7细胞大量摄取。该研究成功制备了ICG-ELE-NE-gel,该制剂结合808 nm激光照射后,抗肿瘤活性增强。

关键词：榄香烯吲哚菁绿纳米乳原位凝胶乳腺癌光热治疗

基于PPARα/TFEB的川续断干预阿尔兹海默病秀丽隐杆线虫模型作用机制

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中国实验方剂学杂志 2024年

作者：王萌萌赵建平吴丽敏初双黄艳丽崔正浩孙意冉王潘王辉张振强谢治深河南中医药大学药学院河南中医药大学中医药科学院

目的：利用转基因秀丽线虫模式生物探讨川续断(Dipsacus asper extract ， DA)抗阿尔兹海默病(AD)作用，并基于过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)/转录因子EB(TFEB)通路探讨其可能作用机制。方法：将转基因AD秀丽隐杆线虫分为空白... 详细信息

目的：利用转基因秀丽线虫模式生物探讨川续断(Dipsacus asper extract ， DA)抗阿尔兹海默病(AD)作用，并基于过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)/转录因子EB(TFEB)通路探讨其可能作用机制。方法：将转基因AD秀丽隐杆线虫分为空白对照组、模型对照组、阳性药(WY14643)组、以及DA低、中、高剂量(100、200、400 mg·L-1)组，检测肌肉细胞内形成寡聚态β淀粉样蛋白(Aβ42)并产生瘫痪现情况、线虫头部Aβ沉积的影响。使用BV2细胞模型，利用Rluc-LC3wt/G120A检测对溶酶体自噬的影响；蛋白免疫印迹法(Western blot)检测溶酶体自噬相关蛋白(LC3)I、LC3Ⅱ、LAMP2、TFEB蛋白表达量；实时荧光定量聚合酶链式反应(Real-time PCR)检测对PPARα/TFEB下游自噬相关基因Beclin1、Atg5及溶酶体相关基因LAMP2、Cln2的影响。报告基因评估PPARα、TFEB转录活性，免疫荧光检测PPARα的荧光强度，使用超高液相色谱-串联四级杆质谱(UPLC-MS)检测川续断醇提物的活性成分，利用RCSB PDB和中药系统药理数据库和分析平台(TCMSP)数据库及Autodock软件进行分子对接，Docking分析川续断成分和PPARα配体调节结构域的结合。结果：与CL4176模型组比较，阳性药组和200、400 mg·L-1DA组可以明显延长秀丽线虫的瘫痪时间(P<0.05)；各给药组均可以显著减少秀丽线虫头部Aβ沉积(P<0.01)。MTT结果显示，50～500 mg·L-1浓度范围内DA不影响BV2细胞活力；同时DA还可以增强自噬活性(P<0.05)，明显提高Beclin1(P<0.05)、Atg5(P<0.01)、LAMP2(P<0.05)、Cln2(P<0.01)mRNA的表达，促进TFEB核易位(P<0.05)，提高LAMP2蛋白表达量(P<0.01)和自噬通量(P<0.05)，并增强PPARα和TFEB转录活性(P<0.01)，免疫荧光结果显示阳性药组和200、400 mg·L-1DA组可以显著增强PPARα在BV2细胞核的的荧光强度(P<0.01)。UPLC-MS检测出DA的9个已知化合物，根据口服生物利用度(OB)≥30%和类药性≥0.18筛选出8个DA活性成分，Docking结果提示川续断中多种成分能够和PPARα-LBD结合并形成稳定氢键，其中最多结合氢键个数有5个，结合能最低为-9.4 kcal·mol-1。结论：DA能改善秀丽隐杆线虫AD样病理表现，其作用机制可能与调节PPARα/TFEB通路有关。

关键词：川续断阿尔兹海默病秀丽隐杆线虫过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα) 转录因子EB(TFEB)

HPLC多成分定量及化学计量学、熵权TOPSIS模型在大株红景天质量综合评价中的应用

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南开大学学报（自然科学版） 2024年第3期57卷 51-57页

作者：亓国锋侯迎迎李刚刚焦响乐王晓波安阳职业技术学院中医药学院河南安阳455000 郑州大学第五附属医院药学部河南郑州450000 河南中医药大学药学院河南郑州450046

大株红景天为景天科植物大株红景天的干燥根和根茎,主产于西藏、四川、青海及云南等地,为大株红景天注射液、大株红景天片和大株红景天胶囊等中成药制剂的主要原料,应用较为广泛.本研究以乙腈-0.1%甲酸为流动相进行梯度洗脱,检测波长分... 详细信息

大株红景天为景天科植物大株红景天的干燥根和根茎,主产于西藏、四川、青海及云南等地,为大株红景天注射液、大株红景天片和大株红景天胶囊等中成药制剂的主要原料,应用较为广泛.本研究以乙腈-0.1%甲酸为流动相进行梯度洗脱,检测波长分别为275和360 nm,采用高效液相色谱(high performance liquid chromatography,HPLC)法同时测定大株红景天中没食子酸、酪醇、熊果苷、红景天苷、表儿茶素、儿茶素、咖啡酸、对香豆酸、草质素、红景天素、山萘酚和槲皮素含量;同时对多指标成分含量检测结果进行主成分分析(principal component analysis,PCA)、正交偏最小二乘法-判别分析(orthogonal partial least squares-discriminant analysis,OPLS-DA),并建立熵权优劣解距离法(Technique for order preference by similarity to an ideal solution,TOPSIS)模型,探索HPLC多成分定量及化学计量学、熵权TOPSIS模型在大株红景天质量评价中的应用.结果显示HPLC多成分定量检测方法方法学符合《中国药典》规定;化学计量学分析结果显示16批大株红景天聚为3类,提示酪醇、红景天苷、红景天素、没食子酸和熊果苷是影响大株红景天产品质量的主要潜在标志物;熵权TOPSIS法最优解的欧氏贴近度(C_(i))为0.2251-0.7479,16批大株红景天呈现一定产地差异.建立的HPLC多成分定量及化学计量学、熵权TOPSIS模型操作便捷,结果准确,可用于大株红景天整体质量的综合评价.

关键词：大株红景天高效液相色谱法化学计量学熵权TOPSIS模型综合评价

基于HIF-1α/VEGF信号通路观察健脾补肾活血方对大鼠脑微血管内皮细胞的影响

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中国实验方剂学杂志 2024年第15期30卷 81-89页

作者：刘雪楠刘向哲兰瑞周红霞路永坤河南中医药大学第一附属医院郑州450000 南阳南石医院河南南阳473000

目的:基于低氧诱导因子-1α(HIF-1α)/血管内皮生长因子(VEGF)信号通路观察健脾补肾活血方对大鼠脑微血管内皮细胞(RBMEC)的影响,以期为缺血性中风的治疗提供理论依据。方法:选用SPF级8周龄雄性SD大鼠12只,随机选取其中8只给予3.25 g·m... 详细信息

目的:基于低氧诱导因子-1α(HIF-1α)/血管内皮生长因子(VEGF)信号通路观察健脾补肾活血方对大鼠脑微血管内皮细胞(RBMEC)的影响,以期为缺血性中风的治疗提供理论依据。方法:选用SPF级8周龄雄性SD大鼠12只,随机选取其中8只给予3.25 g·m L^(-1)的健脾补肾活血方药液灌胃10 m L·kg^(-1),连续灌胃5 d,提取含药血清,保存备用,余下4只给予同体积生理盐水灌胃,后续操作与上述8只大鼠相同,最终获得正常大鼠血清,保存备用。对RBMEC细胞进行复苏、培养、传代后随机分为正常组(20%正常大鼠血清+80%高糖DMEM培养基)、模型组(缺氧复氧损伤,20%正常大鼠血清+80%无糖DMEM培养基)、含药血清组(20%健脾补肾活血方含药血清+80%无糖DMEM培养基),含药血清+HIF-1α抑制剂组(20%健脾补肾活血方含药血清+HIF-1α抑制剂1 mg+80%无糖DMEM培养基)、含药血清+VEGF抑制剂组(20%健脾补肾活血方含药血清+VEGF1 mg抑制剂+80%无糖DMEM培养基)。观察各组RBMEC中Claudin-l和Claudin-5蛋白相对表达水平、RBMEC培养上清液中HIF-1α、VEGF表达水平、RBMEC的损伤修复能力和RBMEC培养72 h时的节点数目、微血管形成数量和长度。结果:RBMEC细胞在复氧24 h后划痕愈合率比较,与正常组比较,模型组划痕愈合率显著下降(P<0.01);与模型组比较,含药血清组、含药血清+HIF-1α抑制剂组、含药血清+VEGF抑制剂组细胞划痕愈合率明显提高(P<0.05);与含药血清组比较,含药血清+HIF-1α抑制剂组、含药血清+VEGF抑制剂组细胞划痕愈合率明显下降(P<0.05)。RBMEC体外微管形成的节点数目、管腔数目及管腔总长度比较,与正常组比较,模型组体外微管形成能力显著下降(P<0.01);与模型组比较,含药血清组、含药血清+HIF-1α抑制剂组、含药血清+VEGF抑制剂组体外微管形成能力明显提高(P<0.05);与含药血清组比较,含药血清+HIF-1α抑制剂组、含药血清+VEGF抑制剂组体外微管形成能力明显下降(P<0.05)。RBMEC中Claudin-l和Claudin-5蛋白相对表达量比较,与正常组比较,模型组Claudin-l和Claudin-5蛋白表达显著下降(P<0.01);与模型组比较,含药血清组、含药血清+HIF-1α抑制剂组、含药血清+VEGF抑制剂组Claudin-l和Claudin-5蛋白表达明显提高(P<0.05);与含药血清组比较,含药血清+HIF-1α抑制剂组、含药血清+VEGF抑制剂组Claudin-l和Claudin-5蛋白表达明显下降(P<0.05)。RBMEC培养上清液中HIF-1α、VEGF表达水平比较,与正常组比较,模型组HIF-1α、VEGF表达显著下降(P<0.01);与模型组比较,含药血清组、含药血清+HIF-1α抑制剂组、含药血清+VEGF抑制剂组HIF-1α、VEGF表达明显提高(P<0.05);与含药血清组比较,含药血清+HIF-1α抑制剂组、含药血清+VEGF抑制剂组HIF-1α、VEGF表达明显下降(P<0.05)。结论:健脾补肾活血方可促进缺氧复氧损伤大鼠脑微血管内皮细胞增殖、迁移和细胞成小管等血管新生活动;其机制可能是通过调控HIF-1α/VEGF信号通路来实现。

关键词：大鼠脑微血管内皮细胞健脾补肾活血方低氧诱导因子-1α 血管内皮生长因子含药血清微血管形成

六君子汤干预4NQO诱导食管癌模型小鼠的血清代谢组学研究

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中国中药杂志 2024年第2期49卷 461-470页

作者：尚艺婉陈星武颖烁周哲旭刘洋刘娅茹胡啸博陈玉龙河南中医药大学中医学院(仲景学院) 河南郑州450046 南阳医学高等专科学校河南南阳473000 河南中医药大学河南省方证信号传导重点实验室河南郑州450046

基于血清代谢组学探讨六君子汤治疗4-硝基喹啉-N-氧化物(4-nitroquinoline-N-oxide,4NQO)诱导食管癌模型小鼠的作用机制。选取35~45日龄小鼠100只,随机分为空白组、模型组、六君子汤低浓度组、六君子汤中浓度组、六君子汤高浓度组。除... 详细信息

基于血清代谢组学探讨六君子汤治疗4-硝基喹啉-N-氧化物(4-nitroquinoline-N-oxide,4NQO)诱导食管癌模型小鼠的作用机制。选取35~45日龄小鼠100只,随机分为空白组、模型组、六君子汤低浓度组、六君子汤中浓度组、六君子汤高浓度组。除空白组外,其余小鼠自由饮用100μg·mL^(-1)的4NQO溶液16周,构建食管癌小鼠模型。六君子汤低、中、高浓度组分别用药物质量分数为18.2、36.4、54.6 g·kg^(-1)的定制饲料喂养,称量各组小鼠体质量和脏器质量计算脏器指数;采用苏木素-伊红(hematoxylin-eosin,HE)染色观察各组小鼠食管组织病理改变;超高效液相色谱-串联质谱(ultra performance liquid chromatography-mass spectrometry,UPLC-MS/MS)进行小鼠血清样本的代谢物采集,筛选潜在生物标志物及分析相关代谢通路。结果显示,模型组小鼠脾脏、胃脏器指数明显降低,肺、食管、肾的脏器指数明显升高,与模型组相比,六君子汤各浓度脏器指数无明显变化;HE结果显示,六君子汤能改善小鼠食管癌细胞浸润性生长及癌变情况;血清代谢组学分析筛选出9种六君子汤干预食管癌小鼠的潜在生物标志物,分别为尿刊酸(urocanic acid,UCA)、1-油酰甘油磷酸丝氨酸(1-oleoylglycerophosphoserine)、11-脱氧前列腺素E1(11-deoxy prostaglandin E1)、多肽链Leu-Glu-Lys-Glu、(±)4-羟基-5E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-二十二碳六烯酸[(±)4-HDHA]、脲基琥珀酸(ureidosuccinic acid)、泛酸[(2R)-2,4-dihydroxy-3,3-dimethylbutanoic acid]、犬尿酸(kynurenic acid)和双环前列腺素E2(bicyclo prostaglandin E2),涉及的通路包括组氨酸、嘧啶、丙氨酸、天门冬氨酸、谷氨酸、泛酸和色氨酸代谢及辅酶a生物合成等。六君子汤对4NQO诱导的食管癌模型小鼠发挥治疗作用,其作用机制可能与调节小鼠体内氨基酸代谢、炎症反应和免疫功能有关。

关键词：六君子汤食管癌血清代谢组学 4-硝基喹啉-N-氧化物

基于TLR4/MyD88/NF-κB与p38 MAPK信号通路研究麻杏石甘汤减轻咳嗽变异性哮喘大鼠炎症反应的作用及机制

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中国中药杂志 2024年第4期49卷 1000-1006页

作者：付智慧周霖聂安政郑州大学第一附属医院中医药学部河南郑州450052 郑州大学第一附属医院药学部河南郑州450052 河南省精准医学临床质谱工程研究中心河南郑州450052

探讨麻杏石甘汤对咳嗽变异性哮喘(CVA)大鼠炎症反应的作用及机制。6~8周龄SPF级SD大鼠随机分为正常组、模型组、孟鲁司特钠组以及麻杏石甘汤低、中、高剂量组,每组8只;采用卵蛋白(OVA)和氢氧化铝[Al(OH)_(3)]致敏并用OVA激发的方法复制... 详细信息

探讨麻杏石甘汤对咳嗽变异性哮喘(CVA)大鼠炎症反应的作用及机制。6~8周龄SPF级SD大鼠随机分为正常组、模型组、孟鲁司特钠组以及麻杏石甘汤低、中、高剂量组,每组8只;采用卵蛋白(OVA)和氢氧化铝[Al(OH)_(3)]致敏并用OVA激发的方法复制大鼠CVA模型,正常组、模型组给予等体积生理盐水灌胃,各受试药组给予相应药物灌胃。实验结束后,检测各组大鼠血液白细胞计数,血清白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-10(IL-10)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)含量;苏木素-伊红(HE)染色观察肺组织病理变化;蛋白免疫印迹法检测肺组织中Toll样受体4(TLR4)、髓样分化因子88(MyD88)、核转录因子-κB p65(NF-κB p65)和磷酸化核转录因子-κB p65(p-p65)、p38丝裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)和磷酸化p38丝裂原活化蛋白激酶(p-p38 MAPK)水平,实时荧光定量分析法检测肺组织中TLR4、MyD88 mRNA表达水平。结果显示,与正常组比较,模型组大鼠具有明显哮喘表型,血液白细胞计数和IL-6、TNF-α水平显著升高(P<0.01),IL-10水平显著降低(P<0.01),气道周围炎症细胞浸润明显,细胞排列紊乱,肺组织中TLR4、MyD88、p-p65/NF-κB p65、p-p38 MAPK/p38 MAPK水平以及TLR4、MyD88 mRNA水平显著升高(P<0.01)。与模型组比较,孟鲁司特钠组、麻杏石甘汤高剂量组白细胞计数和IL-6、TNF-α水平显著降低(P<0.01),IL-10水平显著升高(P<0.01),气道炎症细胞浸润、细胞排列紊乱程度明显减轻,肺组织中TLR4、MyD88、p-p65/NF-κB p65、p-p38 MAPK/p38 MAPK水平以及TLR4、MyD88 mRNA水平显著降低(P<0.01)。与孟鲁司特钠组比较,麻杏石甘汤高剂量组大鼠血液白细胞数,血清中IL-10和TNF-α含量,肺组织中TLR4、MyD88、p-p65/NF-κB p65、p-p38 MAPK/p38 MAPK水平及TLR4、MyD88 mRNA水平,均无显著差异。麻杏石甘汤具有抑制CVA大鼠气道炎症反应的作用,其作用机制可能与抑制TLR4/MyD88/NF-κB以及p38 MAPK信号通路的激活相关。

关键词：麻杏石甘汤咳嗽变异性哮喘炎症反应 TLR4/MyD88/NF-κB信号通路 p38 MAPK信号通路