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间充质干细胞及其衍生细胞外囊泡靶向巨噬细胞干预自身免疫性疾病

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中国组织工程研究 2025年第31期29卷 6772-6781页

作者：姚兰宣王雪菲刘洋杨雨佳赵怡齐芳芳李颖辉河北医科大学口腔医学院河北省石家庄市050000 河北省口腔医学重点实验室河北省石家庄市050000 河北医科大学口腔医院牙体牙髓科河北省石家庄市050000 河北医科大学口腔医院正畸科河北省石家庄市050000

背景:巨噬细胞是机体固有免疫的重要组成部分,当机体内环境发生改变时巨噬细胞可以产生不同的极化表型,并发挥相应的炎性免疫作用。间充质干细胞能够分泌较多数量的细胞外囊泡到机体内环境中,具有细胞间信号传导及免疫调节功能。研究表... 详细信息

背景:巨噬细胞是机体固有免疫的重要组成部分,当机体内环境发生改变时巨噬细胞可以产生不同的极化表型,并发挥相应的炎性免疫作用。间充质干细胞能够分泌较多数量的细胞外囊泡到机体内环境中,具有细胞间信号传导及免疫调节功能。研究表明,间充质干细胞及间充质干细胞来源细胞外囊泡可以影响巨噬细胞M1/M2极化平衡,从而治疗机体免疫炎症性疾病。目的:探讨间充质干细胞及其来源细胞外囊泡通过调节巨噬细胞极化来干预自身免疫性疾病的信号机制,以及工程化细胞外囊泡在此领域的相关研究进展。方法:第一作者检索PubMed、中国知网等数据库自建库到2024年6月发表的相关文献,以“间充质干细胞,细胞外囊泡,外泌体,凋亡小体,凋亡囊泡,巨噬细胞极化,M1极化,M2极化,自身免疫性疾病,多发性硬化,类风湿性关节炎,系统性红斑狼疮,1型糖尿病,炎症性肠病,自身免疫性泪腺炎,工程化细胞外囊泡,工程化外泌体,药物递送”为中文检索词;以“macrophage polarization,M1 macrophage,M2 macrophage,autoimmune disease,type 1 diabetes,multiple sclerosis,rheumatoid arthritis,systemic lupus erythematosus,autoimmune dacryadenitis,inflammatory bowel disease,mesenchymal stem cells,extracellular vesicles,engineered extracellular vesicles,engineering exosomes,drug delivery”为英文检索词,阅读每篇文献的文题、摘要进行初筛,最终筛选出70篇文献进行归纳分析。结果与结论:①间充质干细胞可以通过释放或间接作用于功能性蛋白来调节M1/M2极化;②间充质干细胞可以通过作用于炎症小体调控巨噬细胞M2极化;③间充质干细胞可以与常用药物组合以增强药物疗效;④间充质干细胞受到炎性刺激后可以调控细胞外囊泡的释放影响巨噬细胞极化;⑤间充质干细胞来源细胞外囊泡可以通过PTEN、NOTCH、核因子κB、Toll样受体、PI3K/AKT等通路靶向巨噬细胞极化调节自身免疫性疾病;⑥工程化细胞外囊泡可以实现非侵入式靶向给药,延长药物半衰期,推动外泌体口服给药,减轻移植物异体反应,提高中草药生物利用度并攻克血脑屏障,开辟了一条药物递送新路径。

关键词：间充质干细胞细胞外囊泡外泌体巨噬细胞极化 M1/M2极化自身免疫性疾病工程化细胞外囊泡

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系统性硬化症合并干燥综合征的临床特征分析及危险因素研究

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中国全科医学 2025年第6期28卷 737-741,750页

作者：邹松炎张日伊李孝东穆银玉浙江省宁波市医疗中心李惠利医院检验科 315040

背景系统性硬化症(SSc)是异质性疾病,常同时合并干燥综合征(SS),SSc患者部分症状与SS相似,临床诊治过程中容易漏诊SS。目的探讨SSc合并SS患者的临床和实验室特点及重叠发病的危险因素。方法回顾性纳入2019—2023年在宁波市医疗中心李惠... 详细信息

背景系统性硬化症(SSc)是异质性疾病,常同时合并干燥综合征(SS),SSc患者部分症状与SS相似,临床诊治过程中容易漏诊SS。目的探讨SSc合并SS患者的临床和实验室特点及重叠发病的危险因素。方法回顾性纳入2019—2023年在宁波市医疗中心李惠利医院住院治疗的SSc患者为研究对象,收集患者基线资料和实验室检查结果。依据是否合并SS将患者分为SSc组(n=91)和SSc合并SS组(n=36)。采用多因素Logistic回归分析探究SSc合并SS的危险因素。结果SSc合并SS组患者女性比例、病程、血液受累、局限性皮肤型SSc(lcSSc)、自身免疫性肝病比例高于SSc组,肺部受累比例、环磷酰胺使用比例低于SSc组(P<0.05)。SSc合并SS组患者血小板分布宽度、补体C4、抗硬皮病70抗体检出率低于SSc组,碱性磷酸酶、谷氨酰转肽酶、免疫球蛋白M(IgM)、抗着丝点蛋白B抗体(抗CENP-B抗体)、抗干燥综合征A/Ro52抗体(抗SSA/Ro52抗体)、抗干燥综合征A/Ro60抗体(抗SSA/Ro60抗体)、抗干燥综合征B抗体(抗SSB抗体)、抗线粒体M2抗体(AMA-M2)检出率高于SSc组(P<0.05)。多因素Logistic回归分析结果显示,IgM升高(OR=3.796,95%CI=1.021~14.115)、抗SSA/Ro52抗体阳性(OR=15.099,95%CI=1.750~130.264)、抗CENP-B抗体阳性(OR=11.681,95%CI=1.662~82.097)是SSc合并SS的独立危险因素(P<0.05)。结论SSc合并SS患者同时具备两者的特点,当SSc患者IgM偏高,抗SSA/Ro52抗体、抗CENP-B抗体阳性并出现相应临床症状时,应进行唇腺活检等系统全面的检查,以防漏诊。

关键词：硬皮病,系统性系统性硬化症干燥综合征临床特点实验室特点危险因素

lncRNA-TNFRSF13C调控miR-1246对牙周细胞低氧诱导因子1α的作用

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中国组织工程研究 2025年第5期29卷 928-935页

作者：白静张雪任燕李月辉田晓宇唐山中心医院口腔科河北省唐山市063000 唐山市丰润区人民医院河北省唐山市063000 开滦(集团)有限责任公司唐家庄医院河北省唐山市063000 遵化市人民医院河北省遵化市064200

背景:LncRNA-TNFRSF13C是B细胞发育和功能中的一个重要因子,在牙周炎患者牙周组织中高表达,但具体机制还不清楚。目的:探讨lncRNA-TNFRSF13C调控miR-1246对牙周细胞低氧诱导因子1α的作用机制。方法:人牙周膜细胞经过脂多糖处理后分为7... 详细信息

背景:LncRNA-TNFRSF13C是B细胞发育和功能中的一个重要因子,在牙周炎患者牙周组织中高表达,但具体机制还不清楚。目的:探讨lncRNA-TNFRSF13C调控miR-1246对牙周细胞低氧诱导因子1α的作用机制。方法:人牙周膜细胞经过脂多糖处理后分为7组:A组(无转染的人牙周膜细胞株)、B组(人牙周膜细胞株转染TNFRSF13C NC-siRNA)、C组(人牙周膜细胞株转染TNFRSF13C-siRNA)、D组(人牙周膜细胞株转染miR-1246 mimics)、E组(人牙周膜细胞株转染miR-1246 siRNA)、F组(人牙周膜细胞株转染TNFRSF13C-siRNA+miR-1246 mimics)及G组(人牙周膜细胞株转染TNFRSF13C-siRNA+miR-1246 siRNA)。采用qRT-PCR检测各组细胞lncRNA-TNFRSF13C、miR-1246相对表达;CCK-8检测细胞活性;流式细胞仪检测细胞凋亡率;免疫印迹检测细胞中低氧诱导因子1α、血管内皮生长因子蛋白的表达;Pearson分析lncRNA-TNFRSF13C与miR-1246相关性,双荧光素酶分析靶向关系。结果与结论:①A、B两组人牙周膜细胞活性、凋亡率及蛋白指标比较差异均无显著性意义(P>0.05),与B组相比,C组细胞活性升高、凋亡率及低氧诱导因子1α、血管内皮生长因子蛋白降低(P<0.05),与C组相比,D组细胞活性降低,凋亡率及低氧诱导因子1α、血管内皮生长因子蛋白均升高(P<0.05),D组相比,E组细胞活性升高(P<0.05),F组细胞活性低于E组,E、F组细胞凋亡率降低(P<0.05),与F组相比,G组细胞活性升高、凋亡率及低氧诱导因子1α、血管内皮生长因子蛋白降低(P<0.05)。②lncRNA-TNFRSF13C与miR-1246呈现正相关(P<0.05)。③TNFRSF13C-siRNA组与TNFRSF13C-NC组在miR-1246-wt荧光活性降低(P<0.05);与miR-1246-NC组相比,miR-1246 mimics组低氧诱导因子1α-wt、血管内皮生长因子-wt荧光活性升高(P<0.05)。④结果说明,下调lncRNA-TNFRSF13C对脂多糖处理的牙周细胞具有促进活性、降低凋亡的作用,同时也可抑制低氧诱导因子1α、血管内皮生长因子的表达,其机制与调控miR-1246活性相关。

关键词：牙周炎牙周膜细胞脂多糖炎症 miR-1246 lncRNA-TNFRSF13C

自体骨与富血小板纤维蛋白修复牙槽骨重度缺损

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中国组织工程研究 2025年第10期29卷 2044-2051页

作者：刘子略王智宋文尚李苏娜蔡世新衡水市人民医院口腔正畸修复科河北省衡水市053000 衡水市人民医院神经内科河北省衡水市053000

背景:有研究将富血小板纤维蛋白与自体骨联合应用于牙周骨缺损治疗取得了良好效果,但二者联合治疗牙槽骨重度缺损的研究目前较为匮乏。目的:观察自体骨移植与富血小板纤维蛋白联合修复牙槽骨重度缺损的效果。方法:选择2022年4月至2023年... 详细信息

背景:有研究将富血小板纤维蛋白与自体骨联合应用于牙周骨缺损治疗取得了良好效果,但二者联合治疗牙槽骨重度缺损的研究目前较为匮乏。目的:观察自体骨移植与富血小板纤维蛋白联合修复牙槽骨重度缺损的效果。方法:选择2022年4月至2023年2月衡水市人民医院收治的102例牙槽骨重度缺损患者,采取随机数字表法分为对照组(n=51)与观察组(n=51),两组患者均进行引导性组织再生手术,对照组术中采用自体骨填充骨缺损,观察组术中采用自体富血小板纤维蛋白与自体骨填充骨缺损。观察两组临床疗效、手术前后牙齿松动度、牙周微生态环境(探诊深度、临床附着丧失、出血指数)、牙槽骨高度及密度、龈沟液指标(转化生长因子β、丝氨酸蛋白酶抑制剂、基质金属蛋白酶3)变化及不良反应情况。结果与结论:术后6个月,两组治疗有效率比较差异无显著性意义(P> 0.05);观察组患者术后3,6个月的牙齿松动度及牙周探诊深度、临床附着丧失、出血指数均低于对照组(P <0.05),术后6个月的牙槽骨高度高于对照组(P <0.05),术后3,6个月的龈沟液转化生长因子β水平高于对照组(P <0.05),术后3,6个月的龈沟液丝氨酸蛋白酶抑制剂、基质金属蛋白酶3水平均低于对照组(P <0.05)。结果提示:在引导性组织再生手术中,采用自体富血小板纤维蛋白与自体骨联合填充可改善牙槽骨重度缺损患者的牙周微生态环境、减轻牙龈组织炎症、促进牙槽骨组织再生与修复、降低牙齿松动度。

关键词：牙槽骨缺损自体骨富血小板纤维蛋白引导骨组织再生骨移植材料

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皮瓣缺血再灌注损伤的发病机制及治疗进展

中国组织工程研究 2025年第6期29卷 1230-1238页

作者：何波陈文马岁录何志军宋渊李金鹏刘涛魏晓涛王威威谢婧南阳市中医院河南省南阳市473007 甘肃省中医院甘肃省兰州市730050 西安市中医院陕西省西安市710000 甘肃中医药大学甘肃省兰州市730030

背景:皮瓣移植技术是治疗严重组织缺损的常用外科手术方式,但术后因缺血再灌注损伤容易引发皮瓣坏死,因此提高移植皮瓣的存活率仍是目前重要的研究课题。目的:综述皮瓣缺血再灌注损伤的发病机制及最新治疗进展。方法:检索CNKI、万方和Pu... 详细信息

背景:皮瓣移植技术是治疗严重组织缺损的常用外科手术方式,但术后因缺血再灌注损伤容易引发皮瓣坏死,因此提高移植皮瓣的存活率仍是目前重要的研究课题。目的:综述皮瓣缺血再灌注损伤的发病机制及最新治疗进展。方法:检索CNKI、万方和PubMed数据库中2014-2024年发表的相关文献,中文检索词为“皮瓣,缺血再灌注损伤,炎症反应,氧化应激反应,Ca^(2+)超载,细胞凋亡,间充质干细胞,富血小板血浆,信号通路,冲击波,预处理”,英文检索词为“flap,ischemia-reperfusion injury,inflammatory response,oxidative stress,Ca^(2+)overload,apoptosis,mesenchymal stem cells,platelet-rich plasma,signaling pathways,Shock wave,Pretreatment”。通过阅读文章剔除研究内容与文章主题关系不大、质量较差及内容陈旧文献,最终纳入77篇文献进行归纳总结。结果与结论:皮瓣缺血再灌注损伤损伤可能与炎症反应、氧化应激反应、Ca^(2+)超载、细胞凋亡等病理因素有关,引起皮瓣血管内皮细胞凋亡、血管损伤和微循环障碍,最终导致皮瓣坏死。研究发现,间充质干细胞移植、富血小板血浆、信号通路调节剂、冲击波及预处理等治疗方法均可以从不同方向在不同程度上缓解皮瓣缺血再灌注损伤,降低移植皮瓣的坏死率和坏死面积。关于皮瓣缺血再灌注损伤的治疗方法虽然很多,然而临床还未形成统一有效的治疗方法,各种治疗方法的优缺点也未进行对比研究,并且大部分研究都停留在动物实验阶段,临床观察研究甚少,因此未来还需要进行大量研究,逐步由动物实验向临床迈进,以便更好地为临床服务。

关键词：皮瓣缺血再灌注损伤炎症反应氧化应激反应 Ca^(2+)超载细胞凋亡间充质干细胞富血小板血浆信号通路冲击波预处理

中药治疗腰椎椎体间融合术后发热的炎症信号通路

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中国组织工程研究 2025年第21期29卷 4568-4575页

作者：方雨婷彭宏庞玉洁南阳市中医院河南省南阳市473000

背景:术后发热是后路腰椎椎体间融合后常见临床症状之一,目前没有明确的病因病机,患者术后体温易反复,病程较久,西药治疗效果欠佳,影响患者术后恢复。目的:综述总结炎症信号通路和术后发热的关联及中药防治后路腰椎椎体间融合后发热的机... 详细信息

背景:术后发热是后路腰椎椎体间融合后常见临床症状之一,目前没有明确的病因病机,患者术后体温易反复,病程较久,西药治疗效果欠佳,影响患者术后恢复。目的:综述总结炎症信号通路和术后发热的关联及中药防治后路腰椎椎体间融合后发热的机制,为研究术后发热继续探索新的治疗药物。方法:检索CNKI中国期刊全文数据库、万方数据库和PubMed数据库2006年6月至2023年12月收录的文献,中文检索词为“中药,术后发热,炎症,白细胞介素1,白细胞介素6,白细胞介素8,干扰素γ,肿瘤坏死因子,前列腺素E2,p38丝裂原活化蛋白激酶,核因子κB,Toll样受体,Janus激酶/信号转导和转录激活因子,Notch信号通路”;英文检索词为“medicinal herb,postoperative fever,inflammation,interleukin-1,interleukin-6,interleukin-8,γ-interferon,tumor necrosis factor,Prostaglandin E2,p38 mitogen-activated protein kinase,nuclear factor-κB,toll-like receptor,janus kinases/signal transducer and activator of transcription,notch signaling pathway”。阅读文章剔除研究内容不相关、质量差的文献,纳入100篇文献进行归纳总结。结果与结论:(1)手术造成软组织创伤促使机体释放炎症因子,促炎因子作用于下丘脑前部的体温调节中心,促使发热;(2)术后切口内出血及渗液等的吸收,吞噬细胞吞噬坏死细胞的蛋白分解产物后,产生内生致热原(白细胞介素、肿瘤坏死因子、干扰素等)导致发热;(3)细胞因子通过炎症信号通路发挥致炎作用,促使发热;(4)中药或中药复方可以调控炎症信号通路发挥抗炎解热作用防治术后发热;目前中药作用机制尚无定论,应深入研究阐明中医药防治术后发热的相关信号通路,运用现代技术把细胞分子技术与中医药药理作用机制联系起来,以便指导临床医生用药,促进患者术后恢复;(5)中药联合西药治疗术后发热是未来的研究热点,应充分发挥中医药优势,明确不同证型应用中药单体或有效成分提取物和中药汤剂的靶点作用机制。

关键词：中药腰椎椎体间融合术后发热炎症白细胞介素干扰素γ 肿瘤坏死因子信号通路

蠲痹汤含药血清调控线粒体自噬抑制白细胞介素1β诱导的关节软骨细胞损伤

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中国组织工程研究 2025年第14期29卷 2882-2891页

作者：郑永智陈飞飞康乾晋春阳王若秦河南省中医院关节病科河南省郑州市450000 河南省胸科医院结核内科河南省郑州市450000

背景:软骨细胞线粒体自噬的缺陷会引起细胞凋亡和基质消失等软骨细胞退行性病变的变化。目的:探讨蠲痹汤含药血清对白细胞介素1β诱导的大鼠膝关节软骨细胞炎症反应和凋亡的影响及可能作用机制。方法:50只雄性SD大鼠随机给予生理盐水、... 详细信息

背景:软骨细胞线粒体自噬的缺陷会引起细胞凋亡和基质消失等软骨细胞退行性病变的变化。目的:探讨蠲痹汤含药血清对白细胞介素1β诱导的大鼠膝关节软骨细胞炎症反应和凋亡的影响及可能作用机制。方法:50只雄性SD大鼠随机给予生理盐水、蠲痹汤低、中、高剂量(1.24,2.48,4.96 g/kg)、塞来昔布(阳性药物),连续灌胃2周后获得含药血清。①分离软骨细胞,将其随机分为对照组、白细胞介素1β组、蠲痹汤低、中、高剂量含药血清组及阳性药物血清组。CCK-8法检测细胞存活率、免疫荧光双染检测线粒体自噬水平、免疫荧光检测磷酸化腺苷酸激活蛋白激酶水平、Western blot检测PTEN诱导激酶1/Parkin通路相关蛋白和裂解的半胱氨酸蛋白酶蛋白3表达、ELISA检测炎症因子水平;②分别采用PTEN诱导激酶1 siRNA和Compound C进行干预,探究AMPK/PTEN诱导激酶1/Parkin通路在蠲痹汤含药血清调控线粒体自噬中的作用。结果与结论:①与对照组比较,白细胞介素1β组软骨细胞存活率、Ⅱ型胶原蛋白表达、磷酸化腺苷酸激活蛋白激酶、PTEN诱导激酶1、Parkin和微管相关蛋白1轻链3蛋白水平以及线粒体自噬水平明显降低(P<0.05),而裂解的半胱氨酸蛋白酶蛋白3蛋白水平、白细胞介素6、白细胞介素8和肿瘤坏死因子α水平显著升高(P<0.05);与白细胞介素1β组比较,蠲痹汤各剂量含药血清组和阳性药物血清组上述各项指标呈现相反的变化(P<0.05);②PTEN诱导激酶1 siRNA可显著抑制蠲痹汤含药血清对白细胞介素1β处理软骨细胞线粒体自噬的影响,降低蠲痹汤含药血清对白细胞介素1β诱导的软骨细胞炎症与凋亡的保护作用;Compound C逆转了蠲痹汤含药血清对白细胞介素1β处理软骨细胞中PTEN诱导激酶1/Parkin信号通路的影响。结论:蠲痹汤含药血清通过影响线粒体自噬水平来抑制软骨细胞炎症和凋亡,从而减轻白细胞介素1β诱导的软骨细胞退化,其机制可能与调控AMPK/PTEN诱导激酶1/Parkin通路有关。

关键词：蠲痹汤软骨细胞线粒体自噬腺苷酸激活蛋白激酶 AMPK PTEN诱导激酶1/Parkin

促红细胞生成素干预牙髓损伤后修复性牙本质形成及骨形态发生蛋白2的表达

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中国组织工程研究 2025年第11期29卷 2231-2242页

作者：程瑞卿孙红蕾耿双双王超李军科陈燕芳河北省眼科医院河北省眼科学重点实验室河北省眼部疾病临床医学研究中心河北省邢台市054001

背景:促红细胞生成素具有抗炎、抗凋亡、促进骨缺损修复等作用,目前关于促红细胞生成素对牙髓损伤后修复性牙本质形成及其相关分子机制的研究较少。目的:探究促红细胞生成素对牙髓损伤后修复性牙本质形成的影响。方法:(1)动物实验:采用... 详细信息

背景:促红细胞生成素具有抗炎、抗凋亡、促进骨缺损修复等作用,目前关于促红细胞生成素对牙髓损伤后修复性牙本质形成及其相关分子机制的研究较少。目的:探究促红细胞生成素对牙髓损伤后修复性牙本质形成的影响。方法:(1)动物实验:采用随机数字表法将32只大鼠随机分为对照组(n=16)与实验组(n=16),实验组牙髓损伤处使用含促红细胞生成素的胶原蛋白海绵直接盖髓,对照组露牙髓损伤处使用含PBS的胶原蛋白海绵直接盖髓,用玻璃离子粘固剂封闭窝洞;治疗2,4周后取上颌骨,采用免疫组化染色检测巢蛋白在牙本质中的表达,苏木精-伊红染色观察修复性牙本质生成。取4只SD大鼠上颌骨,免疫组化染色检测磨牙与切牙中促红细胞生成素表达。(2)细胞实验:从人牙髓组织、牙周韧带组织及牙龈组织中分别分离获取人牙髓细胞、人牙周韧带细胞和人牙龈成纤维细胞,采用RT-PCR检测促红细胞生成素mRNA表达。在成牙本质细胞诱导或未诱导分化条件下,采用RT-PCR检测人牙髓细胞中促红细胞生成素、牙本质涎磷蛋白、牙本质基质蛋白1、巢蛋白m RNA表达。在成牙本质细胞诱导或未诱导分化条件下,下调促红细胞生成素表达或外源性给予促红细胞生成素干预后,采用RT-PCR检测人牙髓细胞牙本质涎磷蛋白、牙本质基质蛋白1 mRNA相对表达,茜素红S染色检测矿化结节形成,RT-PCR与Western blotting检测骨形态发生蛋白2 mRNA与蛋白表达。结果与结论:(1)动物实验:与对照组相比,实验组治疗2,4周后的修复性牙本质生成量更大,牙本质中巢蛋白表达更高。促红细胞生成素在大鼠上颌第一磨牙牙髓、成牙本质细胞层和牙周膜中呈弱阳性表达,在成牙本质细胞中呈强阳性表达。(2)细胞实验:与其他两种细胞相比,人牙髓细胞中的促红细胞生成素m RNA表达更高。与未诱导分化相比,成牙本质细胞诱导分化下人牙髓细胞中牙本质涎磷蛋白、牙本质基质蛋白1、巢蛋白、促红细胞生成素与骨形态发生蛋白2 mRNA表达升高,矿化结节生成增加。在成牙本质细胞诱导分化下,下调促红细胞生成素表达后人牙髓细胞中牙本质涎磷蛋白、牙本质基质蛋白1、巢蛋白、骨形态发生蛋白2 mRNA表达与矿化结节生成均降低,骨形态发生蛋白2蛋白表达降低;外源性给予促红细胞生成素干预后,人牙髓细胞中上述指标表达均升高。(3)结果表明:促红细胞生成素对牙本质形成具有一定的促进作用。

关键词：促红细胞生成素牙髓损伤修复性牙本质直接盖髓成牙本质细胞人牙髓细胞

神经营养因子3经受体切换促进大鼠脊髓损伤后神经功能的恢复

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中国组织工程研究 2025年第11期29卷 2268-2276页

作者：丛岩于健孙志德康大伟承德医学院附属医院急诊科河北省承德市067000

背景:神经营养因子是治疗脊髓损伤的新方法,调控自噬是其发挥作用的机制之一,但具体的信号通路尚不明确。目的:探讨神经营养因子3如何通过P75NTR/Trk C受体切换来调节少突胶质细胞的自噬以及促进脊髓损伤后神经功能恢复的作用,进一步明... 详细信息

背景:神经营养因子是治疗脊髓损伤的新方法,调控自噬是其发挥作用的机制之一,但具体的信号通路尚不明确。目的:探讨神经营养因子3如何通过P75NTR/Trk C受体切换来调节少突胶质细胞的自噬以及促进脊髓损伤后神经功能恢复的作用,进一步明确具体的分子机制。方法:将24只SD大鼠随机分为3组:假手术组、脊髓损伤组和神经营养因子3组,通过大鼠后肢神经功能评分来评估神经营养因子3对脊髓损伤大鼠的治疗效果,采用Western blot检测各组大鼠脊髓组织中神经营养因子3、Olig1、MBP蛋白以及自噬标记蛋白LC3B的表达水平。在细胞实验中,将少突胶质细胞接种在培养皿中,分为糖氧剥夺组、糖氧剥夺+神经营养因子3组、糖氧剥夺+神经营养因子3+P75NTR质粒组、糖氧剥夺+神经营养因子3+Trk C质粒组、糖氧剥夺+3-甲基腺嘌呤(自噬抑制剂)组及糖氧剥夺+雷帕霉素(自噬激活剂)组。光学显微镜观察少突胶质细胞形态变化,TUNEL染色观察细胞凋亡现象,Western blot检测Trk C受体、P75NTR、LC3B表达及PI3K/AKT/m TOR和AMPK/m TOR信号途径的磷酸化状态。结果与结论:(1)动物实验显示,与假手术组相比,脊髓损伤后神经营养因子3的表达显著增加(P<0.05);与脊髓损伤组相比,外源性神经营养因子3治疗能够加快大鼠神经功能的恢复(P<0.05),并增加Olig1和MBP蛋白的表达(P<0.05);(2)细胞实验发现,3 h是损伤早期与中后期的分界点,与糖氧剥夺组相比,糖氧剥夺+神经营养因子3组少突胶质细胞能够更长时间地维持其形态,Trk C受体在早期表达水平较低而中后期显著上调(P<0.05),P75NTR则在早期上调而中后期下调(P<0.05),自噬水平呈现出先升高后降低的趋势(P<0.05);(3)通过对比糖氧剥夺+神经营养因子3组、糖氧剥夺+雷帕霉素组和糖氧剥夺+3-甲基腺嘌呤组的细胞形态和TUNEL染色结果,发现单独促进或抑制自噬对少突胶质细胞的存活均有不利影响,而类似神经营养因子3这样调节自噬的方法则能最大限度地维持细胞存活;(4)神经营养因子3在早期通过P75NTR/AMPK/m TOR信号通路促进自噬,而在后期通过Trk C/PI3K/AKT/m TOR信号通路抑制自噬。根据上述结果,得到如下结论,即神经营养因子3可以通过P75NTR/Trk C受体的切换能够双向调控少突胶质细胞的自噬,从而维持细胞存活,有助于脊髓损伤后大鼠的神经功能恢复。

关键词：神经营养因子3 自噬少突胶质细胞受体切换凋亡脊髓损伤