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阿戈美拉汀缓解APP/PS1转基因小鼠焦虑及抑郁样行为的机制

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中国组织工程研究 2025年第6期29卷 1176-1182页

作者：李甜任俞桦高艳萍苏强山西医科大学基础医学院生理学系细胞生理学教育部重点实验室细胞生理学山西省重点实验室山西省太原市030001 山西医科大学汾阳学院医学检验系山西省汾阳市032200

背景:阿戈美拉汀在临床上用于治疗焦虑、抑郁等相关精神行为异常。前期研究证实,阿戈美拉汀能够有效缓解阿尔茨海默病模型小鼠的认知行为、海马突触可塑性及脑病理特征,然而阿戈美拉汀能否改善阿尔茨海默病模型小鼠的焦虑和抑郁样行为... 详细信息

背景:阿戈美拉汀在临床上用于治疗焦虑、抑郁等相关精神行为异常。前期研究证实,阿戈美拉汀能够有效缓解阿尔茨海默病模型小鼠的认知行为、海马突触可塑性及脑病理特征,然而阿戈美拉汀能否改善阿尔茨海默病模型小鼠的焦虑和抑郁样行为仍不清楚。目的:探究阿戈美拉汀对APP/PS1(阿尔茨海默病)转基因小鼠焦虑和抑郁样行为的改善效应及分子机制。方法:①将18只APP/PS1转基因小鼠随机分为模型对照组(n=9)、模型干预组(n=9),将18只野生型小鼠随机分为对照组(n=9)、干预组(n=9),模型干预组与干预组小鼠腹腔注射阿戈美拉汀10 mg/(kg·d),连续注射31 d后进行高架十字迷宫、强迫游泳行为学实验与海马组织mRNA测序。②取小鼠海马神经元细胞株(HT22)、脑微血管内皮细胞株(bEnd.3),分别分4组培养:空白组不加入任何药物,药物组加入20µmol/L阿戈美拉汀,模型组加入10µmol/Lβ-淀粉样蛋白1-42,实验组加入10µmol/Lβ-淀粉样蛋白1-42+20µmol/L阿戈美拉汀,培养24 h后,免疫印迹检测HT22细胞S416p-tau和S9p-GSK3β的蛋白表达,免疫印迹检测bEnd.3细胞低密度脂蛋白受体相关蛋白1、糖基化终产物受体的蛋白表达。结果与结论:①在高架十字迷宫实验中,模型对照组小鼠的探索开放臂时间与开放臂进入次数均少于对照组(P<0.05),模型干预组小鼠的探索开放臂时间与开放臂进入次数均多于模型对照组(P<0.05);在强迫游泳测试中,模型对照组小鼠的不动时间长于对照组(P<0.05),模型干预组小鼠的不动时间短于模型对照组(P<0.05);海马组织mRNA测序显示,阿戈美拉汀可以增强APP/PS1小鼠海马区低密度脂蛋白受体相关蛋白1的表达。②免疫印迹检测显示,模型组HT22细胞S416p-tau蛋白表达高于空白组(P<0.05),实验组HT22细胞S416p-tau蛋白表达低于模型组(P<0.05),药物组HT22细胞S9p-GSK3β蛋白表达高于空白组(P<0.05),实验组HT22细胞S9p-GSK3β蛋白表达高于模型组(P<0.05),实验组bEnd.3细胞低密度脂蛋白受体相关蛋白1蛋白表达高于模型组(P<0.05)。③结果表明,阿戈美拉汀可通过促进脑内β-淀粉样蛋白和tau的清除来缓解阿尔茨海默病小鼠的焦虑和抑郁样行为。

关键词：阿尔茨海默病阿戈美拉汀 APP/PS1转基因小鼠焦虑抑郁

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单细胞转录组测序技术在帕金森病中的应用

中国组织工程研究 2025年第1期29卷 193-201页

作者：刘子瑜耿丹丹张润姣刘清李一博王宏方谢文梦王文钰郝佳欣王磊河北医科大学人体解剖与组织胚胎学教研室河北省石家庄市050017 河北医科大学神经与血管生物学教育部重点实验室河北省石家庄市050017

背景:帕金森病以中脑特别是黑质致密部为主要病理改变,导致患者运动和非运动功能受损。目前研究受制于细胞异质性,其发病机制仍需要更深入的阐明。近些年,单细胞转录组测序(single-cell RNA sequencing,scRNA-seq)逐渐应用于神经退行性... 详细信息

背景:帕金森病以中脑特别是黑质致密部为主要病理改变,导致患者运动和非运动功能受损。目前研究受制于细胞异质性,其发病机制仍需要更深入的阐明。近些年,单细胞转录组测序(single-cell RNA sequencing,scRNA-seq)逐渐应用于神经退行性疾病中,对于理解细胞间异质性、疾病发展机制和治疗策略有重要意义。目的:综述近些年scRNA-seq技术应用于帕金森病的研究进展,为scRNA-seq在帕金森病诊断和治疗中应用提供理论基础。方法:由第一作者应用计算机系统检索中国知网、万方医学网数据库、PubMed、Web of Science数据库的相关文献,中文检索词为“单细胞RNA测序,帕金森病,细胞异质性,细胞亚型,多巴胺能神经元,胶质细胞”;英文检索词为“single-cell RNA-seq,Parkinson Disease,heterogeneity,subtypes,dopaminergic neurons,glial cells”,最终纳入71篇文献进行综述分析。结果与结论:(1)scRNA-seq是一种在单细胞水平上利用RNA测序对特定细胞群体进行基因表达谱定量的高通量实验技术,从分子水平揭示细胞奥秘。与传统的测序技术相比,scRNA-seq技术通过对细胞转录组进行自动聚类分析,从而揭示各种生理和病理情况下复杂组织中细胞类型多样性和特异性基因表达的变化。(2)通过scRNA-seq阐明多巴胺能神经元发育过程以及各种细胞亚型的独特功能特性,从而更好地了解具有潜在治疗作用的分子靶点。(3)利用scRNA-seq分析,提高了研究者对帕金森病胶质细胞反应的了解,从而全面表征了不同的细胞类型群体,并鉴定出与神经变性相关的胶质细胞亚群,绘制了有价值的单细胞图谱,作为未来研究的参考数据。(4)应用scRNA-seq检测胚胎小鼠以及干细胞,将有助于改善细胞治疗的体外分化方案和质量控制,以及评估干细胞衍生的中脑多巴胺能神经元的整体细胞质量和发育阶段。

关键词：单细胞转录组测序帕金森病神经退行性疾病细胞异质性综述

一氧化氮合酶抑制剂L-NAME对大鼠脑缺血耐受诱导的影响

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生理学报 2003年第2期55卷 219-224页

作者：刘惠卿李文斌冯荣芳李清君陈晓玲周爱民赵红岗艾洁河北医科大学基础医学研究所病理生理学研究室石家庄050017

采用大鼠四血管闭塞全脑缺血耐受模型和脑组织切片形态学方法 ,观察应用一氧化氮合酶 (NOS)抑制剂L NAME对大鼠海马CA1区脑缺血耐受 (BIT)诱导的影响 ,在整体水平探讨一氧化氮 (NO)在BIT诱导中的作用。 5 4只Wistar大鼠凝闭双侧椎动脉... 详细信息

采用大鼠四血管闭塞全脑缺血耐受模型和脑组织切片形态学方法 ,观察应用一氧化氮合酶 (NOS)抑制剂L NAME对大鼠海马CA1区脑缺血耐受 (BIT)诱导的影响 ,在整体水平探讨一氧化氮 (NO)在BIT诱导中的作用。 5 4只Wistar大鼠凝闭双侧椎动脉后分为 6组 :( 1)假手术组 (n =6) :分离双侧颈总动脉 ,但不阻断脑血流 ;( 2 )损伤性缺血组 (n =6) :全脑缺血 10min ;( 3 )预缺血 +损伤性缺血组 (n =6) :脑缺血预处理 (CIP) 3min ,再灌注 72h后行全脑缺血 10min ;( 4)L NAME组 :分别于CIP前 1h和后 1、12及 3 6h腹腔注射L NAME ( 5mg/kg) ,每个时间点 6只动物 ,其余步骤同预缺血 +损伤性缺血组 ;( 5 )L NAME +L 精氨酸组 (n =6) :于CIP前 1h腹腔注射L NAME ( 5mg/kg)和L 精氨酸 ( 3 0 0mg/kg) ,其它步骤同L NAME组 ;( 6)L NAME +损伤性缺血组 (n =6) :于腹腔注射L NAME ( 5mg/kg) 72h后行全脑缺血 10min。实验结果表明 ,( 1)单纯 10min全脑缺血可使海马CA1区组织学分级增加 (表明损伤加重 ) ,神经元密度降低 (P 0 0 5 ) ;( 3 )L NAME组中 ,应用L NAME后海马CA1区组织学分级增加 ,神经元密度降低 ,与预缺血

关键词：神经生物学脑缺血预处理一氧化氮 L-硝基-精氨酸甲酯海马大鼠

MK-801抑制福尔马林实验引起的大鼠脊髓背角环氧合酶-2的表达

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生理学报 2004年第1期56卷 66-72页

作者：李淑琴李文斌孙晓彩李清君陈晓玲艾洁河北医科大学基础医学研究所病理生理学研究室石家庄050017

应用免疫组织化学方法,观察鞘内注射N-methyl-D-aspartate(NMDA)受体拮抗剂MK-801对福尔马林实验引起的大鼠脊髓背角环氧合酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)表达的影响。结果表明:MK-801对福尔马林实验引起的第1相缩足反射仅有一定抑制作用... 详细信息

应用免疫组织化学方法,观察鞘内注射N-methyl-D-aspartate(NMDA)受体拮抗剂MK-801对福尔马林实验引起的大鼠脊髓背角环氧合酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)表达的影响。结果表明:MK-801对福尔马林实验引起的第1相缩足反射仅有一定抑制作用,但对第2相缩足反射有显著的抑制作用,且呈剂量依赖性。与这种行为学的变化相对应,MK-801可显著抑制福尔马林实验引起的脊髓背角COX-2表达的增加,并且这种抑制作用与MK-801的剂量呈正相关。这些结果表明,在福尔马林实验中,NMDA受体的活动是引起脊髓背角COX-2表达增加的原因之一。

关键词：环氧合酶-2(COX-2) NMDA受体 MK-801 甲醛脊髓背角

L-NNA对猫眼球运动神经元突触后诱发电位的影响

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生理学报 1999年第6期51卷 623-629页

作者：李清君李文斌曾静波王弘刚河北医科大学基础医学研究所病理生理学研究室石家庄050017

本研究探讨内源性一氧化氮(NO)对猫中脑·间脑结合部Forel′sfieldH(FFH)区神经元与下斜肌(inferioroblique,IO)眼球运动神经元(oculomotoneurons,OMNs)之间兴奋性突触传递的影响。首先电刺激FFH内侧区,在IOOMNs池内诱发兴奋性单突触电... 详细信息

本研究探讨内源性一氧化氮(NO)对猫中脑·间脑结合部Forel′sfieldH(FFH)区神经元与下斜肌(inferioroblique,IO)眼球运动神经元(oculomotoneurons,OMNs)之间兴奋性突触传递的影响。首先电刺激FFH内侧区,在IOOMNs池内诱发兴奋性单突触电场电位,然后观察颈动脉注入NO合酶抑制剂N硝基L精氨酸(LNNA)后这一电位的变化。结果表明,应用LNNA后2～3min,这一突触后电位的振幅开始逐渐减小,6～10min时减小至最低水平,而后缓慢恢复。预先给予NO前体L精氨酸(LArg)可抵消LNNA的上述效应,但LArg本身并不引起这一电位出现变化。这些结果提示:生理情况下,动眼神经核内存在着NO的基础释放。

关键词：一氧化氮突触传递 FFH OMNs 电位兴奋

猫中·间脑结合部神经元与眼球下斜肌运动神经元的直接突触联系

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生理学报 1998年第1期50卷 49-54页

作者：李清君李文斌陈晓玲河北医科大学基础医学研究所病理生理学研究室石家庄050017

本文应用神经元自发放电触发的迭加平均法，研究了猫中·间脑结合部内侧区神经元与眼球下斜肌运动神经元（inferiorobliquemotoneurons，IOMNs）之间的突触联系。电刺激同侧或对侧中·间脑结合部的Forel'sfieldeH（FFH）的内侧区（A7～A... 详细信息

本文应用神经元自发放电触发的迭加平均法，研究了猫中·间脑结合部内侧区神经元与眼球下斜肌运动神经元（inferiorobliquemotoneurons，IOMNs）之间的突触联系。电刺激同侧或对侧中·间脑结合部的Forel'sfieldeH（FFH）的内侧区（A7～Ag），在IOMN池内记录到兴奋性单突触电场电位。应用FFH神经元的自发放电作为触发信号，将此放电引起的IOMNs的电位变化进行迭加平均，结果亦获得一兴奋性单突触电场电位。这些结果表明，中·间脑结合部内侧区神经元与IOMNs之间存在兴奋性单突触联系，其作用为启动眼球的垂直运动。

关键词：中间脑结合部中斜肌运动神经元突触联系

代谢型谷氨酸受体阻断剂α-methyl-(4-tetrazolyl-phenyl)glycine对大鼠海马脑缺血耐受诱导的影响

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生理学报 2003年第3期55卷 303-310页

作者：冯荣芳李文斌刘惠卿李清君陈晓玲周爱民赵红岗艾洁河北医科大学基础医学研究所病理生理学研究室石家庄050017

实验采用大鼠四血管闭塞全脑缺血模型 ,用硫堇染色法和胶质纤维酸性蛋白 (GFAP)免疫组化法 ,观察右侧脑室内注射Ⅱ型代谢型谷氨酸受体 (metabotropicglutamatereceptor 2 / 3 ,mGluR2 / 3 )阻断剂α methyl ( 4 tetrazolyl phenyl)glyci... 详细信息

实验采用大鼠四血管闭塞全脑缺血模型 ,用硫堇染色法和胶质纤维酸性蛋白 (GFAP)免疫组化法 ,观察右侧脑室内注射Ⅱ型代谢型谷氨酸受体 (metabotropicglutamatereceptor 2 / 3 ,mGluR2 / 3 )阻断剂α methyl ( 4 tetrazolyl phenyl)glycine (MTPG)对海马CA1区神经元缺血耐受 (BIT)诱导的影响 ,以探讨mGluR2 / 3在BIT诱导中的作用。 5 4只大鼠椎动脉凝闭后分为 5组 :( 1)假手术组 (n =8) :游离双侧颈总动脉 ,但不夹闭 ;( 2 )单纯缺血组 (n =8) :夹闭双侧颈总动脉 8min ;( 3 )缺血预处理组 (n =8) :夹闭双侧颈总动脉 3min作为脑缺血预处理 (CIP) ,再灌注 2 4h后再行夹闭 8min ;( 4)MTPG +缺血预处理组 (n =2 2 ) :CIP前 2 0min右侧脑室注射MTPG ,其余步骤同缺血预处理组 ;MTPG的剂量分别为 0 4、0 2、0 0 4和 0 0 0 8mg ,以观察其剂量效应关系 ;( 5 )MTPG +单纯缺血组 (n =8) :右侧脑室注射MTPG0 2mg 2 4h后 ,夹闭双侧颈总动脉 8min。所有动物均在手术后或末次缺血后 7d处死 ,取材观察。结果如下 :( 1)与假手术组相比 ,单纯 8min缺血组海马CA1区组织学分级升高、锥体神经元密度降低 ,GFAP阳性表达增加 (P <0 0 5 ) ;( 2 )缺血预处理组的组织学分级、神经元密度及GFAP表达与假手术组相似 ,未见单纯缺?

关键词：脑预缺血处理代谢型谷氨酸受体 α-甲基-(4-四唑基-苯)甘氨酸脑缺血耐受海马

肢体缺血预处理减少大鼠全脑缺血再灌注诱导的海马CA1区锥体神经元凋亡(英文)

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生理学报 2004年第3期56卷 407-412页

作者：赵红岗李文斌李清君陈晓玲刘慧卿冯荣芳艾杰河北医科大学基础医学研究所病理生理学研究室石家庄050017

探探讨肢体缺血预处理(limb ischemic preconditioning,LIP)对大鼠全脑缺血再灌注后海马CA1区锥体细胞凋亡的影响。46只大鼠椎动脉凝闭后分为假手术组、肢体缺血组、脑缺血组、LIP组。重复夹闭大鼠双侧股动脉3次(每次10min,间隔10min)作... 详细信息

探探讨肢体缺血预处理(limb ischemic preconditioning,LIP)对大鼠全脑缺血再灌注后海马CA1区锥体细胞凋亡的影响。46只大鼠椎动脉凝闭后分为假手术组、肢体缺血组、脑缺血组、LIP组。重复夹闭大鼠双侧股动脉3次(每次10min,间隔10min)作为LIP,之后立即夹闭双侧颈总动脉进行全脑缺血8min后再灌注。DNA凝胶电泳、TUNEL和吖啶橙/溴乙锭(AO/EB)双染技术从生化和形态学方面观察海马神经元凋亡的情况。凝胶电泳显示,脑缺血组出现了凋亡特征性DNA梯状条带,而LIP组无上述条带出现。与脑缺血组比较,LIP可明显减少海马CAI区TUNEL阳性神经元数(17.8±5.8vs 69.8±12,P<0.01)。AO/EB染色也显示LIP可明显减少脑缺血再灌注引起的神经元凋亡。以上结果提示,LIP可抑制脑缺血再灌注后海马神经元的凋亡,进而减轻脑缺血再灌注损伤,提供脑保护作用。

关键词：病理生理学肢体缺血预处理脑缺血凋亡海马大鼠

Spantide抑制甲醛炎性痛大鼠脊髓一氧化氮合酶表达和一氧化氮含量的增加(英文)

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中国药理学与毒理学杂志 2004年第4期18卷 241-247页

作者：李文斌孙晓彩李清君李淑琴陈晓玲河北医科大学基础医学研究所病理生理学研究室河北石家庄050017

目的　观察鞘内注射P物质 (SP)拮抗剂spantide { [D Arg1,D Trp7,9,Leu11] substanceP}对炎性痛大鼠L5节段脊髓后角一氧化氮合酶 (NOS)表达和腰膨大一氧化氮 (NO)含量的影响 ,以探讨痛及痛过敏时脊髓NOS表达和NO生成增多的机制。方法　... 详细信息

目的　观察鞘内注射P物质 (SP)拮抗剂spantide { [D Arg1,D Trp7,9,Leu11] substanceP}对炎性痛大鼠L5节段脊髓后角一氧化氮合酶 (NOS)表达和腰膨大一氧化氮 (NO)含量的影响 ,以探讨痛及痛过敏时脊髓NOS表达和NO生成增多的机制。方法　大鼠右后掌足底皮下注射 5 %甲醛 0 .2mL诱发炎性痛及痛过敏 ,NADPH d组化法观察脊髓后角NOS表达的变化 ,硝酸还原酶法测定NO含量的变化。结果　皮下注射甲醛 2 4h后 ,双侧L5节段脊髓后角NOS表达及腰膨大部位NO生成明显增加 ;注射甲醛前 5min鞘内注射spantide (5 μg ,10 μL) ,则明显抑制甲醛所致的NOS表达及NO生成增加。

关键词： Spantide 抑制作用甲醛炎性痛大鼠脊髓一氧化氮合酶酶表达 P物质痛觉过敏