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在不同CYP 2C19基因分型患者中比较维卡格雷和氯吡格雷的抗血小板作用

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中华心血管病杂志 2024年第5期52卷 493-499页

作者：曹伊楠祁子钊任玲李晶裘淼涵王可心孙宏斌龚彦春李毅韩雅玲解放军北部战区总医院心内科沈阳110016 重庆中国药科大学创新研究院重庆401135 江苏威凯尔医药科技有限公司研发部南京211800

目的比较维卡格雷和氯吡格雷在不同细胞色素P450(CYP)2C19基因型患者中的抗血小板作用。方法本研究为维卡格雷Ⅱ期临床研究的事后分析。维卡格雷的Ⅱ期临床研究于2018年8月至2019年6月在国内18家中心纳入接受经皮冠状动脉介入治疗的冠... 详细信息

目的比较维卡格雷和氯吡格雷在不同细胞色素P450(CYP)2C19基因型患者中的抗血小板作用。方法本研究为维卡格雷Ⅱ期临床研究的事后分析。维卡格雷的Ⅱ期临床研究于2018年8月至2019年6月在国内18家中心纳入接受经皮冠状动脉介入治疗的冠心病患者。按照是否携带CYP 2C19*2或*3功能缺失(LOF)等位基因将患者分为LOF携带组(111例)和非LOF携带组(90例);以上两组中,按治疗方案又分别分为维卡格雷5 mg组、维卡格雷6 mg组、维卡格雷7.5 mg组及氯吡格雷组。在基线、负荷量服药后6~8 h、随机后7~10 d及随机后第28天分别采用VerifyNow测定P2Y12反应单位(PRU),并计算血小板聚集抑制百分比(%IPA)。主要研究终点为第28天的%IPA。在北部战区总医院入选的患者中,每组选取8~12例作为预设的亚组进行药代动力学检测,测量参数包括最大血浆浓度时间点(T_(max))、最大血浆浓度(C_(max))及血药浓度-时间曲线下面积(AUC)。结果最终入选201例患者,年龄(58.8±8.5)岁,其中男性139例(69.2%)。非LOF携带患者中,维卡格雷5、6、7.5 mg组与氯吡格雷组在各检测点的PRU和%IPA值的差异均无统计学意义(P均>0.05)。LOF携带患者中,负荷量服药后6~8 h维卡格雷5、6、7.5 mg组与氯吡格雷组的%IPA差异有统计学意义[22.9(14.2,31.5)%比19.8(11.0,28.6)%比29.5(20.9,38.0)%比12.9(3.9,21.9)%,P=0.038],随机后7~10 d 4组的%IPA差异亦有统计学意义[22.4(14.2,30.5)%比34.4(26.1,42.6)%比39.8(31.8,47.9)%比24.7(16.3,33.2)%,P=0.001],随机后第28天维卡格雷各治疗组的%IPA有高于氯吡格雷组的趋势[30.4(21.3,39.6)%比36.5(27.2,45.7)%比40.8(31.8,49.8)%比30.7(21.2,40.2)%,P=0.056]。共35例患者接受了药代动力学检测,结果显示,在非LOF携带者中,不同剂量维卡格雷组与氯吡格雷组的代谢产物M15-2的C_(max)值和AUC差异均无统计学意义(P均>0.05);而在LOF携带者中,维卡格雷5、6、7.5 mg组与氯吡格雷组的AUC差异有统计学意义[(5.6±0.6)h·μg^(-1)·L^(-1)比(6.8±2.7)h·μg^(-1)·L^(-1)比(9.2±3.3)h·μg^(-1)·L^(-1)比(4.2±1.9)h·μg^(-1)·L^(-1),P=0.020]。结论在CYP 2C19基因非LOF携带者中,维卡格雷和氯吡格雷具有相同的抗血小板作用,但在LOF携带者中,维卡格雷的抗血小板作用优于氯吡格雷。

关键词：冠心病经皮冠状动脉介入治疗血小板功能药物基因组学氯吡格雷维卡格雷

盐酸溴己新注射液中溴己新与辅料反应杂质研究

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中国现代应用药学 2024年第3期41卷 378-385页

作者：曾智丽吴中礼刘保林贾飞楼金芳余露山浙江大学杭州310058 杭州百诚医药科技股份有限公司杭州311103

目的对盐酸溴己新注射液中特有的未知杂质进行结构鉴定、合成和分析,并作为已知杂质控制。方法通过二维液相色谱串联质谱推导了未知杂质的结构,根据产品的处方工艺推导出了杂质来源,分析杂质产生机制,采用定向合成的方式获得杂质单体,... 详细信息

目的对盐酸溴己新注射液中特有的未知杂质进行结构鉴定、合成和分析,并作为已知杂质控制。方法通过二维液相色谱串联质谱推导了未知杂质的结构,根据产品的处方工艺推导出了杂质来源,分析杂质产生机制,采用定向合成的方式获得杂质单体,并采用二维液相色谱串联质谱、核磁共振等技术确证杂质的结构,最后采用HPLC对杂质进行分析方法验证。结果确证该类杂质为溴己新与辅料葡萄糖反应生成,2个杂质与盐酸溴己新的校正因子分别为2.2和2.4,分析方法专属性和重现性良好。结论将该2个注射液特有杂质分别命名为杂质1和杂质2,并作为已知杂质定入标准,按照自身对照加校正因子法计算杂质含量。本研究对指导盐酸溴己新注射液的杂质控制以及辅料葡萄糖筛选有着重要的意义。

关键词：盐酸溴己新杂质解析未知杂质高效液相色谱-质谱联用

现代中药制剂创新研发模式“证-药-方-剂”的构建

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中药材 2024年 803-809页

作者：李伟泽赵宁韩文霞关丽付丽娜郭伟杨黎彬西安医学院江苏微纳医药科技有限公司

中医药是中国医疗体系的重要组成部分,并为人民的生命健康做出了重要贡献。然而近代以来,随着科学技术的发展、生态环境的演变、人们生活工作方式的变化与人类疾病谱及病因发生了较大的更迭,因此,中医药创新发展面临重大挑战与机遇。目... 详细信息

中医药是中国医疗体系的重要组成部分,并为人民的生命健康做出了重要贡献。然而近代以来,随着科学技术的发展、生态环境的演变、人们生活工作方式的变化与人类疾病谱及病因发生了较大的更迭,因此,中医药创新发展面临重大挑战与机遇。目前,对于中药现代化的本质以及现代科技如何融入中医药尚无统一认识,造成临床疗效低于预期是中医药临床推广与应用面临的困局,也是中医药创新发展的核心“卡脖子”问题。如何传承、创新与发展中医药,进一步提高其临床疗效和工业化水平以满足疾病救治需求,是现代中药制剂创新研发的关键。本论述基于多年中药新产品研发、转化与临床应用实践,构建了“证-药-方-剂”的现代中药制剂创新研发模式,将中医药理论与现代疾病病机、中药药理机制和药效物质以及新型制剂技术等有效融合,通过“证-药-方”解决中药临床疗效的问题,通过“剂”解决中药制剂的工业化水平与患者用药的便捷性问题,从而为以临床治疗为目的现代中药制剂创新研发提供了模式借鉴。

关键词：中药临床疗效中医理论现代化证-药-方-剂

流化床技术制备难溶性药物XNW14010固体分散体的处方开发及工艺放大

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中国医药工业杂志 2024年第7期55卷 956-964页

作者：刘颖慧张霁李宝朱金莲王文贵苏州信诺维医药科技股份有限公司江苏苏州215100

采用流化床技术,以甘露醇颗粒为底物,制备了KRAS G12C蛋白共价结合抑制剂XNW14010(1)的固体分散体,并通过单因素试验优化了载体种类、载体占比及甘露醇颗粒用量。所得优化处方为:载体选择PVP-VA64,且1、PVPVA64、甘露醇颗粒的质量比为1... 详细信息

采用流化床技术,以甘露醇颗粒为底物,制备了KRAS G12C蛋白共价结合抑制剂XNW14010(1)的固体分散体,并通过单因素试验优化了载体种类、载体占比及甘露醇颗粒用量。所得优化处方为:载体选择PVP-VA64,且1、PVPVA64、甘露醇颗粒的质量比为1∶1∶1.2。通过对关键工艺参数进行优化,在GMP车间进行了1固体分散体的工艺放大。PXRD表征结果显示,1在固体分散体中以无定型态存在;SEM结果显示,1固体分散体颗粒呈类球形,均匀层积在甘露醇颗粒上。并且,所得1固体分散体颗粒休止角小于40°,适宜继续制成片剂。基于此,进行了1固体分散体片剂的放大生产。体外溶出试验中,1固体分散体片剂在pH 6.8的PBS中10 min溶出率时接近100%。以Beagle犬为模型的体内试验表明,1固体分散体片剂的药物体内暴露量是1片剂的8倍。

关键词： XNW14010 难溶性药物无定型固体分散体片剂溶出度药物动力学流化床技术工艺放大

高效液相色谱法测定复方异丙托溴铵雾化吸入溶液中杂质的含量

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理化检验（化学分册） 2024年第2期60卷 180-186页

作者：刘沁洁崔艳沈阳药科大学药学院沈阳110016 上海济煜医药科技有限公司上海200000

将复方异丙托溴铵雾化吸入溶液直接进样,采用Agilent■Zorbax SB-Aq C_(18)色谱柱作固定相,以不同体积比6.4 mmol·L^(-1)庚烷磺酸钠溶液(用磷酸调节酸度至pH 3.8)和乙腈的混合溶液梯度洗脱分离其中的已知杂质和未知杂质,在检测波长210... 详细信息

将复方异丙托溴铵雾化吸入溶液直接进样,采用Agilent■Zorbax SB-Aq C_(18)色谱柱作固定相,以不同体积比6.4 mmol·L^(-1)庚烷磺酸钠溶液(用磷酸调节酸度至pH 3.8)和乙腈的混合溶液梯度洗脱分离其中的已知杂质和未知杂质,在检测波长210 nm下进行检测,杂质均先进行归属(异丙托溴铵的4个常见已知杂质按照相对于异丙托溴铵的相对保留时间0.67,0.75,0.83,1.32定性,沙丁胺醇的6个常见已知杂质按照相对沙丁胺醇的相对保留时间2.55,3.19,3.40,3.46,3.71,3.96定性),美国药典未研究的8个已知杂质采用标准曲线法定量,未知杂质采用面积归一化法(相较主成分异丙托溴铵或沙丁胺醇)定量,无法归属的杂质按未知杂质进行定性和定量分析。结果显示:在酸、碱、光照、氧化、高温降解以及不降解条件下两种主成分相关杂质基本一致,方法的适用性良好;复方异丙托溴铵雾化吸入溶液中各已知化合物的分离度均大于1.5。8个已知杂质的质量浓度均在一定范围内和峰面积呈线性关系,检出限(3S/N)为0.002~0.028 mg·L^(-1);按标准加入法进行回收试验,8个已知杂质的回收率为98.4%~102%,测定值的相对标准偏差(n=6)均不大于1.0%;方法成功用于实际样品的分析。

关键词：异丙托溴铵硫酸沙丁胺醇吸入溶液杂质高效液相色谱法

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共药设计研究进展及浅析

中国临床药理学杂志 2024年第8期40卷 1226-1230页

作者：赵晶陈霞王峻梅杭州泰格医药科技股份有限公司浙江杭州310051

共药(codrug)是一类以2个或多个具有药理活性的药物分子以共价结合的方式形成的前药型化合物,在体内经过活化释放出原药发挥治疗作用。这种药物设计具有协同药效、降低药物不良反应发生率、改善稳定性和药代动力学特征、定向释放等特点... 详细信息

共药(codrug)是一类以2个或多个具有药理活性的药物分子以共价结合的方式形成的前药型化合物,在体内经过活化释放出原药发挥治疗作用。这种药物设计具有协同药效、降低药物不良反应发生率、改善稳定性和药代动力学特征、定向释放等特点,但随着制药技术的发展,这些特点逐渐被其他设计所替代。本文将通过对共药的特点及应用进行介绍,浅析此类药物在药物开发策略中的利弊和展望。

关键词：共药协同前药开发策略活性药物分子临床应用协同药效

阿莫西林克拉维酸钾片在健康受试者体内的生物等效性研究

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中国临床药理学杂志 2024年第3期40卷 419-424页

作者：胡义亭许玉芳白万军宋浩静贾彩云陈绍春董占军河北省人民医院Ⅰ期临床研究室河北石家庄050051 南京科利泰医药科技有限公司江苏南京210000

目的研究健康受试者空腹和餐后条件下单次口服阿莫西林克拉维酸钾片受试制剂和参比制剂是否具有生物等效性。方法用单剂量、随机、开放、四周期、自身交叉设计。空腹及餐后试验均按照1∶1比例随机分为2个给药顺序组,分别口服阿莫西林克... 详细信息

目的研究健康受试者空腹和餐后条件下单次口服阿莫西林克拉维酸钾片受试制剂和参比制剂是否具有生物等效性。方法用单剂量、随机、开放、四周期、自身交叉设计。空腹及餐后试验均按照1∶1比例随机分为2个给药顺序组,分别口服阿莫西林克拉维酸钾片受试制剂或参比制剂375 mg,用液相色谱串联质谱法测定给药后血浆中阿莫西林和克拉维酸的药物浓度,用Phoenix WinNonlin 8.2软件进行药代动力学参数计算及生物等效性评价。结果受试者单次空腹口服受试制剂和参比试剂后,阿莫西林的主要药代动力学参数如下:C_(max)分别为(5075.57±1483.37)和(5119.86±1466.73)ng·mL^(-1),AUC_(0-t)分别为(1.32×10^(4)±2163.76)和(1.30×10^(4)±1925.11)ng·mL^(-1),AUC_(0-∞)分别为(1.32×10^(4)±2175.40)和(1.31×10^(4)±1935.86)ng·mL^(-1);克拉维酸的主要药代动力学参数如下:C_(max)分别为(3298.27±1315.23)和(3264.06±1492.82)ng·mL^(-1),AUC_(0-t)分别为(7690.06±3053.40)和(7538.39±3155.89)ng·mL^(-1),AUC_(0-∞)分别为(7834.81±3082.61)和(7671.67±3189.31)ng·mL^(-1)。2种制剂的阿莫西林和克拉维酸的C_(max)、AUC_(0-t)和AUC_(0-∞)经对数转换后的90%可信区间均在80.00%~125.00%内。受试者单次餐后口服受试制剂和参比试剂后,阿莫西林的主要药代动力学参数如下:C_(max)分别为(4514.08±1324.18)和(4602.82±1366.48)ng·mL^(-1),AUC_(0-t)分别为(1.15×10^(4)±1637.95)和(1.15×10^(4)±1665.69)ng·mL^(-1),AUC_(0-∞)分别为(1.16×10^(4)±1646.26)和(1.15×10^(4)±1607.20)ng·mL^(-1);克拉维酸的主要药代动力学参数如下:C_(max)分别为(2654.75±1358.29)和(2850.51±1526.31)ng·mL^(-1),AUC_(0-t)分别为(5882.82±2930.06)和(6161.28±3263.20)ng·mL^(-1),AUC_(0-∞)分别为(6022.70±2965.05)和(6298.31±3287.63)ng·mL^(-1)。2种制剂的阿莫西林和克拉维酸的C_(max)、AUC_(0-t)和AUC_(0-∞)经对数转换后的90%可信区间均在80.00%~125.00%内。结论健康成年受试者在空腹和餐后条件下,单次口服受试制剂和参比制剂具有生物等效性。

关键词：阿莫西林克拉维酸钾生物等效性试验药代动力学

不同酵母发酵面团特性分析及其对馒头品质的影响

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食品科学 2024年第12期45卷 59-67页

作者：乞萌魏冠棉李丽娜许超王向红桑亚新河北农业大学食品科技学院河北保定071000 今麦郎食品有限公司河北邢台054000

为改善老面馒头的品质,以提高发酵馒头的风味和口感,本研究分析了前期从老面中得到的3株酵母(酿酒酵母XTC-y11、XTC-m13、杰丁塞伯林德纳氏酵母HSO-y3)和一株生产用酵母(CICC 31616)的发酵特性、产香特性及其发酵馒头的感官品质和挥发... 详细信息

为改善老面馒头的品质,以提高发酵馒头的风味和口感,本研究分析了前期从老面中得到的3株酵母(酿酒酵母XTC-y11、XTC-m13、杰丁塞伯林德纳氏酵母HSO-y3)和一株生产用酵母(CICC 31616)的发酵特性、产香特性及其发酵馒头的感官品质和挥发性风味物质。结果表明,XTC-y11生长的速度最快;XTC-y11、XTC-m13的糖代谢能力较好;与生产用酵母相比,XTC-y11产气量大,XTC-m13面团发酵膨胀体积大,具有良好的发酵能力。HSO-y3在24 h的发酵液中总酯质量浓度最高,达到1.672 g/100 mL。添加老面酵母XTC-y11和XTC-m13的馒头白度、硬度、咀嚼性和弹性最为适中;感官评定的结果中,添加XTC-y11、XTC-m13评分最高。通过气相色谱-离子迁移谱在4个样品中共鉴定出37种风味化合物,其中醇类和酯类物质相对含量较大,XTC-y11中含有较高含量的4-戊烯酸、2-甲基丁醛、(E)-2-己烯酸、乳酸乙酯、乙酸乙酯、2-戊基呋喃;HSO-y3酯类物质含量较高。由偏最小二乘判别分析,发现4种馒头中挥发性成分存在较大差异,并筛选出18种差异化合物。综上所述,XTC-y11其对馒头的风味和品质有积极作用,为提高馒头品质和风味提供有利的参考价值。

关键词：酵母发酵面团发酵特性挥发性风味化合物馒头

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热处理制度对K417G铸造高温合金组织和性能的影响

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铸造 2024年第2期73卷 150-153页

作者：谢秋峰熊家帅代淑荣王晓慧陈兴福吴剑涛朱小平北京钢研高纳科技股份有限公司北京100081 河北钢研德凯科技有限公司河北保定071000

对K417G合金经过“1080℃/4h,AC+870℃/12h,AC”固溶+时效热处理后的显微组织、性能进行了研究。结果表明,与铸态相比,经“1080℃/4 h,AC”固溶处理后,铸态部分γ′相已经溶解,并且初生γ′相附近聚集着尺寸更小的二次γ′相颗粒;室温... 详细信息

对K417G合金经过“1080℃/4h,AC+870℃/12h,AC”固溶+时效热处理后的显微组织、性能进行了研究。结果表明,与铸态相比,经“1080℃/4 h,AC”固溶处理后,铸态部分γ′相已经溶解,并且初生γ′相附近聚集着尺寸更小的二次γ′相颗粒;室温抗拉强度和塑性提高,而900℃抗拉强度变化不大,塑性指标却明显降低。再经“870℃/12 h,AC”时效处理后,γ′相呈现为规则的立方形,二次γ′相有所长大,尺寸约为20~100 nm;900℃塑性指标有一定提升,其他力学性能与铸态相比变化不明显。

关键词： K417G 热处理显微组织力学性能

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